La poliposis gastrointestinal (GI) es un factor de riesgo importante para el cáncer colorrectal (CRC) y una característica definitoria de los síndromes hereditarios de poliposis como la poliposis adenomatosa familiar (FAP). La poliposis asociada con el tratamiento (TAP), sin embargo, es una condición rara e incompletamente caracterizada que se desarrolla décadas después del tratamiento para cánceres en la infancia o en adultos jóvenes (CYAC), generalmente después de radiación abdominopélvica o exposición a agentes alquilantes. A medida que mejora la supervivencia a largo plazo de los CYAC, el peso de las toxicidades tardías del GI, incluyendo riesgos significativamente elevados de poliposis, CRC y cánceres secundarios, continúa aumentando, sin embargo, las características moleculares de TAP permanecen poco comprendidas. Aquí presentamos el estudio clínico-patológico y genómico más grande hasta la fecha sobre TAP, que incluye a 29 pacientes diagnosticados con una mediana de edad de 49 años y un retraso medio de 29 años después del tratamiento primario del cáncer.
La mayoría de los pacientes (78%) habían recibido agentes alquilantes y mostraron tasas altas de malignidades secundarias. La histopatología reveló subtipos mixtos de poliposis con predominio de adenomas. Dadas estas características y la presencia de historia familiar en un subconjunto de pacientes, investigamos la posibilidad del Síndrome Hereditario de Poliposis Mixta (HMPS). La secuenciación genómica integral excluyó HMPS al demostrar la ausencia de la duplicación canónica de 40 kb del GREM1 y la falta de sobreexpresión consistente del GREM1.
El análisis comparativo genómico reveló que los adenomas de TAP presentan una mayor fragmentación del genoma y un mayor peso de variantes estructurales grandes en comparación con los adenomas de FAP. La perfilación de firmas mutacionales identificó contribuciones fuertes de las firmas asociadas a la edad (SBS1, SBS5) y una contribución fuerte y generalizada de la firma del agente alquilante SBS25, incluso en muestras que carecen de tejido normal emparejado, mientras que la firma asociada con platino SBS31 fue mínima. Los organoides derivados de pacientes a partir de adenomas de TAP mostraron una diferenciación comprometida, sugiriendo una disfunción persistente del células madre inducida por el tratamiento. Juntos, estos hallazgos definen a la TAP como un síndrome de poliposis distinto marcado por una histología heterogénea, retraso prolongado, lesiones estructurales genómicas profundas y marcas mutacionales específicas del quimioterapia.
Este trabajo respalda la vigilancia gastrointestinal temprana y personalizada para supervivientes de CYAC e proporciona un conocimiento mecanístico sobre las consecuencias a largo plazo del tratamiento citotóxico en el equilibrio homeostático epitelial intestinal.
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