Interacción microbioma-hospedador en cáncer colorrectal: tecnología computacional emergente, integración de múltiples omicas y mecanismos.

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo un importante problema de salud a nivel mundial, y el microbioma intestinal emerge como un contribuyente fundamental en la iniciación y progresión del tumor. Los avances en la secuenciación de alto rendimiento han profundizado nuestra comprensión de las interacciones huésped-microbio a través de niveles genómicos, transcriptómicos, epigenómicos y metabolómicos. Esta revisión sintetiza el conocimiento actual sobre cómo las comunidades microbianas moldean la carcinogénesis colorrectal, incluyendo la inducción de inestabilidad genómica, la remodelación de los paisajes transcripcionales y epigenéticos del huésped, y la reprogramación de las vías metabólicas dentro del microambiente tumoral. Las estrategias multi-ómicas integrativas y las herramientas computacionales avanzadas son medios potentes para analizar estos complejos sistemas biológicos. Sin embargo, los desafíos analíticos, como la composición de los datos, la escasez y la alta dimensionalidad, aún dificultan una interpretación significativa. Las tecnologías emergentes, como la secuenciación de lectura larga y la transcriptómica espacial unicelular bacteriana, están mejorando la resolución y la precisión del perfilado del microbioma. Finalmente, se destaca la convergencia de modelos experimentales avanzados, la integración computacional impulsada por la inteligencia artificial y la medicina del microbioma de precisión como vías clave para traducir los conocimientos del microbioma en innovaciones preventivas, diagnósticas y terapéuticas en el CCR.

Palabras clave: cáncer colorrectal, microbioma, secuenciación de alto rendimiento, integración multi-ómica, bioinformática.

Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) ocupa el tercer lugar como el cáncer más comúnmente diagnosticado y el segundo como la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo1. El desarrollo del CCR implica una compleja interacción entre factores genéticos, ambientales y de estilo de vida, siendo la inflamación crónica un contribuyente clave. En este contexto, el microbioma intestinal, que constituye una vasta comunidad de bacterias, hongos, arqueas y virus, ha surgido como un componente dinámico del microambiente tumoral (MET) e influye activamente en la iniciación y progresión del cáncer2,3. Este complejo ecosistema desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la salud humana a través del metabolismo de nutrientes, la modulación inmune y la integridad de la barrera epitelial4. Sin embargo, las alteraciones de este ecosistema, denominadas disbiosis, pueden convertir a las poblaciones comensales en factores impulsores de la tumorigénesis. La evidencia convincente de los estudios de trasplante de microbiota fecal (TMF) demuestra que los ratones libres de gérmenes que reciben microbiota de pacientes con CCR exhiben una mayor proliferación celular, un mayor número de pólipos, una mayor displasia y niveles elevados de marcadores inflamatorios en comparación con los ratones que reciben microbiota de individuos sanos5. Los análisis metagenómicos a gran escala de múltiples reinos identificaron además firmas microbianas específicas asociadas con la secuencia adenoma-carcinoma, lo que subraya el papel fundamental del microbioma en la evolución del CCR6–8.

Los mecanismos por los cuales el microbioma influye en la iniciación y progresión del CCR son multifacéticos y se median principalmente a través del contacto microbiano directo con las células del huésped y la producción de metabolitos bioactivos9. Por ejemplo, algunos patógenos, incluido *Fusobacterium nucleatum*, pueden unirse directamente a la E-caderina epitelial del huésped a través de factores de virulencia superficiales [por ejemplo, adhesina fusobacteriana A (FadA)], activando la señalización de Wnt/β-catenina para promover la proliferación celular10,11. Concurrentemente, los componentes microbianos [por ejemplo, lipopolisacárido (LPS)], interactúan con los receptores de reconocimiento de patrones del huésped, como el receptor 4 tipo Toll (TLR4), desencadenando la inflamación mediada por NF-κB y fomentando un microambiente pro-tumoral12. Además del contacto directo, los metabolitos derivados del microbioma ejercen influencias profundas y dependientes del contexto. Los ácidos biliares secundarios, como el ácido desoxicólico (DCA), que se generan a través de la biotransformación microbiana de los ácidos biliares primarios, han demostrado que perjudican la funcionalidad de las células T citotóxicas CD8+ y, por lo tanto, promueven la evasión inmune en el CCR13. De manera similar, la N-óxido de trimetilamina (TMAO), un producto microbiano del metabolismo dietético de la colina, se asocia con un mayor riesgo de CCR a través de efectos proinflamatorios y proangiogénicos14. En conjunto, estos hallazgos indican que el microbioma intestinal no funciona como un pasajero pasivo dentro del MET, sino como un disparador activo y un modulador sostenido de la patogénesis del CCR.

En las últimas dos décadas, la aplicación de tecnologías de secuenciación genética de alto rendimiento independientes de la cultura ha impulsado la expansión de la base de datos del microbioma humano y el crecimiento exponencial de los datos "ómicos"15. Estos avances han desplazado el campo más allá del simple perfilado composicional hacia análisis integrativos que interrogan la función microbiana, la ecología y las interacciones moleculares con el huésped. Por lo tanto, la disbiosis en el CCR abarca no solo las alteraciones en la abundancia microbiana, sino también una remodelación funcional profunda, que incluye interrupciones en la biosíntesis de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), el metabolismo de los ácidos biliares y la producción de metabolitos genotóxicos o proinflamatorios16. Los marcos estadísticos, computacionales y matemáticos ahora permiten a los investigadores identificar las vías microbianas centrales que pueden interrumpir el delicado equilibrio homeostático con el huésped, proporcionando información mecanicista sobre cómo el microbioma compromete la integridad de la barrera epitelial, modula la inmunidad antitumoral y contribuye a la señalización oncogénica17,18. Comprender estas interacciones complejas y de múltiples capas es esencial para desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas en la era de la oncología de precisión consciente del microbioma.

En esta revisión, se sintetizan los avances contemporáneos en las interacciones microbioma-huésped en el CCR a través de múltiples capas ómicas, destacando la información mecanicista sobre cómo los microbios y los productos microbianos modulan la tumorigénesis. Se analizan los marcos computacionales prevalentes y los persistentes desafíos metodológicos que dan forma a la investigación actual del microbioma. Finalmente, se exploran las tecnologías innovadoras y las direcciones futuras que pueden permitir la traducción clínica del diagnóstico, el pronóstico y la terapéutica del microbioma en el CCR.

Interacción microbioma-huésped en múltiples capas ómicas

La intrincada interacción entre el microbioma y el huésped durante el desarrollo del CCR se puede caracterizar sistemáticamente en múltiples capas moleculares, incluyendo el genoma, el transcriptoma, el epigenoma y el metaboloma (Figura 1). Con este fin, los investigadores utilizan una variedad de técnicas de perfilado para generar conjuntos de datos multidimensionales y analizar conjuntamente estos datos con características del microbioma para descubrir información clave sobre las interacciones huésped-microbiota en el CCR (Tabla 1).

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Figura 1. Interacción microbioma-huésped en el CCR. *Escherichia coli* pks+: Produce la genotoxina colibactina, que induce roturas de doble cadena de ADN e inestabilidad genómica. *Enterotoxigenic Bacteroides fragilis* (ETBF): Secreta BFT, que contribuye a la generación de ROS e induce daño al ADN; BFT también interrumpe la adhesión celular mediada por E-caderina, activando la señalización de β-catenina. ETBF reduce la expresión del microARN supresor de tumores, miR-149-3p. *Fusobacterium nucleatum*: Utiliza factores de virulencia (FadA y Fap2) para unirse a la E-caderina del huésped y a la Gal-GalNAc, respectivamente. *F. nucleatum* promueve la expresión del gen TNFSF9, aumenta la expresión del ARN largo no codificante ENO1-IT1 y suprime la enzima "escritora" de m6A (METTL3) a través de la vía de señalización de YAP. Otras bacterias promueven la biosíntesis de colesterol. Los metabolitos derivados de los comensales, como el butirato, funcionan como inhibidores de la HDAC, mientras que el LPS microbiano activa la señalización de TLR4 y NF-κB, fomentando colectivamente un microambiente inflamatorio y pro-tumoral. BTF, toxina de *Bacteroides fragilis*; CCR, cáncer colorrectal; Gal-GalNAc, galactosa-N-acetil-d-galactosamina; HDAC, histona desacetilasa; LPS, lipopolisacárido; ROS, especies reactivas del oxígeno; TLR4, receptor 4 tipo Toll.

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Tabla 1. Resumen de la aplicación de las tecnologías multi-ómicas y los principales hallazgos en la investigación del microbioma relacionada con el CCR.

Mutación genética del microbioma y del huésped

El microbioma intestinal contribuye a la iniciación y evolución clonal del CCR al inducir directamente la inestabilidad genómica y modular las vías oncogénicas del huésped. El secuenciamiento del genoma completo (WGS) y el secuenciamiento del exoma completo (WES) de los tumores de CCR han identificado distintas firmas de mutación que se atribuyen mecánicamente a las genotoxinas bacterianas36. La isla pks+ de *Escherichia coli* codifica una serie de enzimas responsables de la síntesis de colibactina, una potente genotoxina capaz de inducir daño al ADN en las células epiteliales37. Este daño se manifiesta como uniones cruzadas intercatenarias y roturas de doble cadena, lo que finalmente conduce a una característica firma de mutación (es decir, el "motivo de daño de la colibactina") que se caracteriza por dañar preferentemente las secuencias (AAWWTT, donde W representa A o T), lo que conduce a la inestabilidad genómica, que es una característica del progreso del cáncer19. Se han identificado mutaciones asociadas a la colibactina en >12% de los casos de CCR38, lo que subraya la contribución sustancial a la carga de la enfermedad. Se han observado efectos genotóxicos similares con otras toxinas bacterianas, incluido la toxina de *Bacteroides fragilis* (BFT), que es producida por *Enterotoxigenic Bacteroides fragilis* (ETBF) y promueve el daño al ADN a través de la generación dependiente de la espermina oxidasa de especies reactivas del oxígeno (ROS), estableciendo así vínculos moleculares directos entre bacterias específicas y las mutaciones somáticas en el CCR39,40.

Además de inducir mutaciones de novo, el microbioma puede remodelar la función de los genes supresores de tumores clave. TP53, el gen más frecuentemente mutado en los cánceres humanos, está alterado en aproximadamente el 43% de los casos de CCR41. El p53 mutante típicamente promueve el desarrollo tumoral, mejora la supervivencia de las células cancerosas y se asocia con la resistencia al tratamiento y el mal pronóstico. Sin embargo, cuando el p53 mutante se expone al ácido gálico, un metabolito polifenólico producido por los microbios comensales intestinales, el p53 mutante pierde la propiedad supresora de tumores y cambia para realizar funciones oncogénicas al sobreactivar la vía de señalización de Wnt, mejorando significativamente la proliferación y la invasión de las células tumorales20. Además, algunos microbios pueden promover la ubiquitinación y degradación del p53, atenuando aún más la función supresora de tumores42.

La genética del huésped influye recíprocamente en la colonización microbiana, estableciendo un bucle de retroalimentación bidireccional que refuerza las interacciones pro-tumorales. Por ejemplo, las mutaciones de KRAS promueven la colonización intratumoral de ETBF en el CCR al regular el eje miRNA3655/SURF6/IRF7/IFNγ21, mientras que *F. nucleatum* se enriquece preferentemente en los tejidos tumorales de CCR con mutación KRAS p.G12D y contribuye a la tumorigénesis a través de la adhesión a la helicasa de ARN, DHX1522. De manera similar, las mutaciones de BRAF V600E hacen que las células madre intestinales sean susceptibles a la colonización con bacterias toxigénicas43, lo que destaca cómo los impulsores oncogénicos comunes pueden crear un nicho para los microbios pro-tumorales específicos.

La búsqueda de interacciones microbioma-genoma está cada vez más impulsada por los estudios de asociación del microbioma a nivel del genoma (mGWAS), que correlacionan la variación genética del huésped con la abundancia microbiana44. El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), rs2355016, que se encuentra en el intrón del canal de potasio rectificador interno sensible a ATP 11 (KCNJ11), se demostró que está significativamente asociado con la abundancia de *F. nucleatum* en una cohorte de 748 pacientes chinos con CCR. La disminución de la expresión de KCNJ11 mejora la adhesión bacteriana a través de la unión a la galactosa-N-acetil-d-galactosamina (Gal-GalNAc) y promueve el crecimiento del CCR45. Un estudio de aleatorización mendeliana de dos muestras (MR), que prueba las posibles relaciones causales entre el microbioma intestinal y los resultados de salud al comparar los resúmenes estadísticos de un microbioma y un estudio de asociación del genoma (GWAS) de resultados, también identificó una relación causal entre seis taxones bacterianos y el CCR a un nivel de significación a nivel del genoma46. Estudios adicionales indicaron que la exposición temprana a la microbiota interactúa con los polimorfismos del huésped (por ejemplo, variantes de DUOX2), lo que en conjunto modula la susceptibilidad al CRC a través de vías mediadas por la microbiota23. En resumen, la microbiota contribuye a la inestabilidad genética asociada al CRC a través de una actividad genotóxica directa y una interferencia funcional con los supresores tumorales canónicos, mientras que las alteraciones genéticas del huésped también moldean los patrones de colonización microbiana. Esta interacción bidireccional consolida el papel del microbioma como un contribuyente activo al panorama mutacional y ecológico del CRC.

Alteración del microbioma y del transcriptoma del huésped

La microbiota intestinal ejerce una influencia significativa sobre los programas de expresión génica del huésped durante el desarrollo del CRC, remodelando las vías de señalización, las respuestas inmunitarias y los fenotipos celulares47. Los investigadores han utilizado una amplia gama de técnicas, incluido el secuenciamiento masivo de ARN (RNA-seq), el secuenciamiento de ARN de una sola célula (scRNA-seq) y la transcriptómica espacial, para perfilar la expresión génica del huésped y analizar conjuntamente estos datos con las características del microbioma para descubrir información clave sobre las interacciones huésped-microbiota. El secuenciamiento masivo de ARN inicial de tejidos tumorales de CRC ha sido fundamental para revelar amplias asociaciones entre la presencia o disbiosis microbiana específica y distintos programas de expresión génica del huésped, identificando vínculos entre las bacterias mucosas patógenas y la expresión de los genes del huésped involucrados en la inflamación, la proliferación y la disfunción de la barrera epitelial48. Por ejemplo, la colonización con F. nucleatum activa TNFSF9, una molécula coestimuladora que modula las respuestas inmunitarias asociadas al tumor24.

Más recientemente, los avances en las tecnologías de una sola célula han transformado significativamente nuestra comprensión de las interacciones huésped-microbio al permitir una resolución específica del tipo celular de estas complejas relaciones. El secuenciamiento espacial del huésped-microbioma, una técnica novedosa que combina la transcriptómica espacial y el secuenciamiento de amplicones del gen 16S rRNA, permite el perfilado simultáneo de la expresión génica del huésped y la composición microbiana en los tejidos con resolución espacial. Se identificaron distintos nichos espaciales utilizando este enfoque en el intestino del ratón. Se demostró que los géneros bacterianos, como Pseudobutyrivibrio y Oscillibacter, influyen en la expresión de los genes del huésped (por ejemplo, Muc2 y Ceacam20), que están involucrados en mecanismos críticos para mantener la integridad de la barrera intestinal y la señalización inmunitaria49. El desarrollo del secuenciamiento de expresión dirigida a la invasión-adhesión (INVADEseq) representa un importante avance tecnológico, que permite la identificación precisa de los eventos de invasión bacteriana a nivel de una sola célula25. Las células epiteliales infectadas con F. nucleatum exhiben una robusta inducción de genes inflamatorios (por ejemplo, CXCL1) y factores de remodelación de la matriz (por ejemplo, MMP9) en los tejidos de CRC, lo que implica el papel de las bacterias en el impulso del potencial metastásico. Al mismo tiempo, distintas poblaciones de células inmunitarias, como los macrófagos asociados al tumor y las células T, exhiben perfiles de expresión profundamente alterados en las vías relacionadas con la reparación del ADN y la dormancia celular tras la exposición bacteriana. Estos hallazgos sugieren sofisticados mecanismos de modulación bacteriana específicos del tipo celular que están completamente ocultos en los análisis de tejidos masivos.

Además de los ARNm codificantes de proteínas, la microbiota también ejerce su influencia a través de la regulación de los ARN no codificantes (nc). Por ejemplo, F. nucleatum aumenta la expresión del ARN no codificante largo (lnc), ENO1-IT1, que a su vez promueve la quimiorresistencia al activar las vías autofágicas que permiten a las células cancerosas sobrevivir al estrés terapéutico26,27. En contraste, ETBF reduce la expresión del microARN (mi)RNA supresor tumoral, miR-149-3p, mejorando la diferenciación de las células Th17 y creando un entorno pro-tumorigénico. Además, la supresión microbiana del lncRNA, Snhg9, interrumpe su papel en la estabilización de p53 a través del complejo SIRT1-CCAR2, lo que ilustra cómo los microbios explotan los circuitos de ncRNA para reforzar la señalización oncogénica50.

En resumen, estos hallazgos revelaron que la microbiota intestinal moldea la progresión del CRC a través de la reprogramación transcripcional específica del tipo celular, la modulación directa de las vías relevantes para el cáncer y la regulación sofisticada de las redes de ncRNA. Esta reprogramación integral del transcriptoma del huésped representa un mecanismo fundamental a través del cual las comunidades microbianas influyen en el comportamiento tumoral y las respuestas terapéuticas.

Modulación epigenómica del microbioma y del huésped

La epigenética se refiere al estudio de los cambios hereditarios en la expresión génica que se producen sin alteraciones en la secuencia subyacente del ADN. Los principales mecanismos epigenéticos incluyen la metilación del ADN, varias modificaciones de las histonas (por ejemplo, acetilación y metilación) y los ncRNA reguladores, que en conjunto median en la interacción entre la predisposición genética y los factores ambientales. La microbiota intestinal, como un factor ambiental dinámico y abundante que reside dentro del huésped, es un potente modulador de este paisaje epigenético51,52. Los avances en las tecnologías, como la inmunoprecipitación de cromatina seguida de secuenciamiento (ChIP-seq) para las modificaciones de las histonas, el secuenciamiento de bisulfito del genoma completo para la metilación del ADN y el ensayo para la cromatina accesible a la transposasa con secuenciamiento de alto rendimiento (ATAC-seq) para la accesibilidad de la cromatina, han comenzado a dilucidar cómo las señales microbianas remodelan directamente el epigenoma del huésped en el CRC.

Un creciente cuerpo de evidencia delinea un vínculo causal directo entre la disbiosis asociada al CRC y los patrones epigenéticos aberrantes. Se ha demostrado que las bacterias comensales inducen la desmetilación del ADN dependiente de TET2/3 en las células epiteliales intestinales, reprogramando así las respuestas transcripcionales asociadas con la colitis y el CRC28. El trasplante de microbiota fecal (TMF) de pacientes con CRC a ratones induce la hipermetilación de las regiones promotoras de los genes supresores tumorales clave, como SFRP1, PENK y WIF153. Se ha informado que varios patógenos, como F. nucleatum, Hungatella hathewayi y especies de Streptococcus, que están consistentemente enriquecidos en los tumores de CRC, promueven la hipermetilación de los promotores de los genes supresores tumorales al aumentar la expresión de las ADN metiltransferasas (DNMT)29. Además, un estudio poblacional reveló que los tejidos de CRC infectados con una alta abundancia de F. nucleatum están significativamente asociados con el subtipo de fenotipo metilador de la isla CpG (CIMP)-alto y se correlacionan con un peor pronóstico del paciente54. En apoyo de estos hallazgos, los análisis multiómicos integrados que combinan el secuenciamiento 16S/metagenómico con el secuenciamiento de bisulfito del genoma completo han identificado consistentemente diferencias significativas en el metiloma entre los tumores de CRC y los tejidos normales adyacentes, identificando patrones de metilación de CpG microbianos específicos en las regiones promotoras de los genes30.

La influencia microbiana se extiende más allá de la metilación del ADN al campo en rápido crecimiento de la epigenética del ARN, en el que las bacterias y los metabolitos derivados de las bacterias pueden modular la modificación de la N6-metiladenosina (m6A) del ARNm. Por ejemplo, se ha demostrado que F. nucleatum suprime la enzima "escritora" de m6A, METTL3, a través de la vía de señalización de YAP, lo que conduce a una reducción de la modificación de m6A y, posteriormente, a la estabilización de los genes pro-metastásicos, como Kif26b31. En contraste, el butirato, un metabolito derivado de las bacterias comensales, como Clostridium, funciona no solo como un potente inhibidor de la histona desacetilasa (HDACi), sino también como un regulador clave de las modificaciones epi-transcriptómicas. El butirato inhibe el desarrollo del CRC al reducir la expresión de METTL3 y los genes diana posteriores, como la ciclina E1, atenuando así los procesos, como la transición epitelio-mesenquimal (EMT)55,56.

Por lo tanto, la microbiota intestinal podría servir como un regulador maestro del epi-transcriptoma del huésped, influyendo en la progresión del CRC a través de mecanismos epigenéticos clásicos (metilación del ADN) y vías epi-transcriptómicas emergentes (modificación de m6A). Si bien estos conocimientos revelan prometedores objetivos terapéuticos para la terapia epigenética, este campo sigue siendo incipiente y requiere una mayor investigación para explotar plenamente el potencial de dirigir el eje microbiota-epigenoma para la intervención en el CRC.

Crosstalk metabolómico del microbioma y del huésped

El crosstalk metabolómico representa una de las interfaces más directas y dinámicas de la interacción microbiota-huésped en el CRC. La microbiota intestinal funciona como un biorreactor vasto, diverso y altamente adaptable, transformando los compuestos dietéticos y derivados del huésped en una amplia gama de metabolitos bioactivos que influyen directamente en los procesos celulares del huésped. La metabolómica basada en la espectrometría de masas ha permitido el perfilado sistemático de estas interacciones, lo que permite un perfilado integral de miles de moléculas pequeñas en muestras biológicas, como el suero y las heces. Los enfoques multiómicos integrados han vinculado perfiles metabolitos específicos con las firmas del microbioma asociadas al CRC, identificando tanto los metabolitos enriquecidos, como la leucilalanina, la serotonina y el propionato de imidazol, como las especies agotadas, incluido el perfluorooctano sulfonato y la esfingadienina, en los pacientes con CRC32.

La mala adaptación en el crosstalk metabólico huésped-microbiota desempeña un papel fundamental en la carcinogénesis colorrectal. Una cepa de E. coli deficiente en arginina succiniltransferasa (AST), Nissle 1917 (acEcN), inhibe el catabolismo de la arginina intestinal, lo que conduce a la acumulación de arginina que promueve la polarización de los macrófagos M2 y activa la señalización de Wnt/ -catenina, lo que en última instancia acelera el crecimiento tumoral33. De manera similar, los análisis multiómicos que involucran la transcriptómica de una sola célula, el perfilado del microbioma, la metabolómica y los datos clínicos han revelado una activación significativa del ciclo de la urea del huésped como una característica distintiva de la tumorigénesis colorrectal. Este cambio metabólico se acompaña de una pérdida de bacterias beneficiosas ureolíticas, como Bifidobacterium, y una expansión de patobiontes no ureolíticos, lo que en conjunto altera la homeostasis del nitrógeno intestinal y las respuestas inmunitarias locales34.

La microbiota intestinal también modula profundamente el metabolismo de los lípidos en el CRC. Por ejemplo, la infección por F. nucleatum reduce la acumulación de lípidos en las células madre cancerosas del CRC (CCSC) al mejorar la oxidación de ácidos grasos, promoviendo así la autorrenovación de las CCSC. La infección por F. nucleatum induce la formación de ácidos grasos y promueve la acumulación de lípidos en las células no CCSC, lo que a su vez impulsa la malignidad de las células cancerosas a través de la activación de la vía de señalización Notch/Numb35. De manera similar, Peptostreptococcus anaerobius interactúa con TLR2 y TLR4 en las células epiteliales del colon para aumentar los niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno, lo que promueve la síntesis de colesterol y la proliferación celular a través de SREBP2 y la vía de señalización PI3K-Akt-mTOR57. El metabolismo de los ácidos biliares constituye otro nodo importante de la reprogramación metabólica impulsada por la microbiota. Se ha demostrado que los genes involucrados en la síntesis de ácidos biliares secundarios están fuertemente asociados con la progresión del CRC58. Un estudio fundamental de metagenómica de escopeta y metabolómica demostró que los niveles del ácido biliar secundario carcinogénico, DCA, están marcadamente elevados en pacientes con adenomas avanzados y Bilophila wadsworthia es la única especie que se correlaciona consistentemente con la abundancia de DCA59.

En resumen, el metaboloma proporciona una lectura funcional de la actividad bioquímica del microbioma dentro del microambiente tumoral (TME). Los metabolitos microbianos actúan como moléculas de señalización, moduladores inmunitarios y sustratos metabólicos que en conjunto moldean la tumorigénesis. El desciframiento de esta compleja interacción es esencial para el desarrollo de intervenciones centradas en el metabolismo y estrategias de biomarcadores en el CRC.

Enfoques computacionales para la integración multiómica del microbioma

La complejidad de las interacciones microbiota-huésped requiere métodos computacionales que puedan integrar conjuntos de datos ómicos dispares para inferir relaciones biológicas significativas. Estos enfoques van más allá de analizar cada tipo de datos de forma aislada, con el objetivo de construir un modelo holístico de la interacción entre las comunidades microbianas y la biología del huésped en el cáncer (Figura 2).

Descargar figuraAbrir en una nueva pestañaDescargar powerpointFigura 2 Descripción general del método de integración multiómica para revelar la interacción huésped-microbiota. El análisis de coordenadas principales es un método lineal fundamental que transforma los datos originales de alta dimensión en un conjunto de ejes ortogonales que capturan las principales fuentes de variación. La agrupación jerárquica organiza las muestras de microbiota en dendrogramas mediante métricas de distancia por pares, como Bray-Curtis o la divergencia de Jensen-Shannon. La correlación de rango de Spearman se utiliza ampliamente debido a su robustez frente a las distribuciones no normales, típicas de los datos microbianos. Los modelos de bosque aleatorio pueden manejar datos de alta dimensión y proporcionar medidas de importancia de las características, clasificando los microbios según su poder predictivo. El análisis de redes proporciona un marco a nivel de sistemas para integrar datos multiómicos, representando las complejas interacciones microbiota-huésped como gráficos unificados.

Métodos de reducción de dimensionalidad: Los conjuntos de datos de microbioma y transcriptoma suelen ser de alta dimensión, caracterizados por numerosas características [por ejemplo, unidades taxonómicas operativas (OTU) y genes] en relación con el tamaño de la muestra. Las técnicas de reducción de dimensionalidad proporcionan un primer paso esencial para el análisis exploratorio de datos, ofreciendo una visión general de alto nivel de las similitudes de las muestras y los patrones subyacentes60. El análisis de componentes principales (PCA) y una extensión para matrices de distancia, el análisis de coordenadas principales (PCoA), son métodos lineales fundamentales que transforman los datos originales de alta dimensión en un conjunto de ejes ortogonales que capturan las principales fuentes de variación61. Estas técnicas se utilizan ampliamente para visualizar la estructura general de los datos del microbioma (por ejemplo, basándose en métricas de beta-diversidad, como las distancias de Bray-Curtis o UniFrac) y los datos ómicos del huésped (por ejemplo, perfiles de expresión génica de RNA-seq), lo que permite a los investigadores evaluar las relaciones entre las muestras, detectar posibles efectos de lote e identificar las principales fuentes de variación biológica. Para estructuras más complejas y no lineales que los métodos lineales no pueden capturar, las técnicas no lineales de reducción de dimensionalidad, como la incrustación estocástica de vecinos distribuidos en t (t-SNE) y la aproximación y proyección uniforme del manifold (UMAP), han ganado importancia62,63. Estos métodos son particularmente potentes para revelar sutiles agrupaciones de muestras que pueden corresponder a subtipos de pacientes biológica o clínicamente distintos, incluidos aquellos definidos por estados específicos de interacción microbiota-huésped.

Métodos de agrupación: Los métodos de agrupación son esenciales para descifrar las complejas estructuras de datos del microbioma agrupando muestras o características microbianas en función de medidas de similitud64. La agrupación jerárquica, uno de los enfoques más establecidos, organiza las muestras de microbiota en dendrogramas mediante métricas de distancia por pares, como Bray-Curtis o la divergencia de Jensen-Shannon. Este método permite una visualización de múltiples resoluciones de las relaciones entre las muestras y es particularmente valioso para identificar amplios patrones ecológicos en las comunidades microbianas65. La agrupación K-means ofrece un enfoque de partición alternativo que agrupa las muestras en un número predefinido de grupos minimizando la varianza dentro del grupo, lo que proporciona un procesamiento eficiente de grandes conjuntos de datos, aunque requiere la especificación previa del número de grupos66. La agrupación de partición alrededor de las medoides (PAM) con la distancia de Jensen-Shannon se utiliza ampliamente para el análisis de enterotipos debido a su robustez frente a los valores atípicos, identificando eficazmente estados estables del ecosistema intestinal en diferentes poblaciones67. Los avances recientes han incorporado el aprendizaje automático para mejorar el rendimiento de la agrupación.

La integración de datos microbianos con clasificaciones transcriptómicas del huésped ha generado información significativa sobre la heterogeneidad del CCRC. Un estudio fundamental de Guinney y colaboradores estableció la clasificación de subtipos moleculares consensuados (CMS), que categoriza los tumores de CCRC en cuatro subgrupos distintos en función de los patrones de expresión génica: CMS1 (infiltración inmune, 14%); CMS2 (canónico, 37%); CMS3 (desregulación metabólica, 13%); y CMS4 (mesenquimal, 23%)68. Investigaciones posteriores han revelado interacciones críticas entre estos subtipos moleculares y firmas microbianas específicas. Por ejemplo, el enriquecimiento de F. nucleatum se ha identificado como un factor pronóstico para los pacientes dentro del subtipo CMS4, y los estudios muestran que los tumores mesenquimales (CMS4) que exhiben altos niveles de Fusobacteriales se asocian con un riesgo aproximadamente dos veces mayor de malos resultados clínicos69. Basándose en este hallazgo, marcos más recientes han integrado los datos de la comunidad microbiana directamente en los modelos de estratificación, lo que ha llevado a la propuesta de subtipos de comunidad oncomicrobiana (OCS). Este sistema de clasificación estratifica los CCRC en tres subgrupos distintos en función de la composición microbiana, cada uno de los cuales demuestra características clínico-moleculares únicas y resultados en los pacientes, lo que destaca el poder de los enfoques ómicos integrados para refinar la taxonomía del cáncer70. Además, el perfilado multi-ómico de muestras fecales ha identificado cinco enterotipos asociados con las respuestas a la inmunoterapia en pacientes con cáncer, incluidos los pacientes con CCRC71. Estos enfoques no solo revelan las estructuras de la comunidad microbiana, sino que también permiten el desarrollo de nuevos sistemas de clasificación que combinan características microbianas y moleculares, ofreciendo nuevas perspectivas para el diagnóstico y la terapéutica personalizados del cáncer.

Métodos basados en la correlación: Los análisis basados en la correlación representan un enfoque fundamental para identificar asociaciones específicas por pares entre las características microbianas (por ejemplo, la abundancia de especies) y las características moleculares del huésped (por ejemplo, la expresión génica y la concentración de metabolitos). Las pruebas no paramétricas estándar, como la correlación de rango de Spearman, se utilizan ampliamente debido a la robustez de las distribuciones no normales, que son típicas de los datos microbianos. Sin embargo, surge una limitación crítica de la naturaleza composicional de los datos del microbioma, en la que la abundancia relativa de cada taxón depende intrínsecamente de otros taxones, lo que a menudo conduce a correlaciones espurias que reflejan la estructura de los datos en lugar de las verdaderas relaciones biológicas. Para abordar estas limitaciones, se han desarrollado enfoques multivariados más sofisticados. Los métodos estadísticos multivariados, que incluyen la regresión de mínimos cuadrados parciales (PLS), los mínimos cuadrados parciales ortogonales y el escalado multidimensional no métrico (NMDS), permiten la identificación de las características clave que contribuyen a las asociaciones en múltiples conjuntos de datos ómicos. El análisis de correlación canónica (CCA) y la variante dispersa (sCCA) permiten la identificación de asociaciones complejas entre grupos de características microbianas y del huésped. Priya y colaboradores demostraron el poder de este enfoque aplicando sCCA a muestras de la mucosa cólica de pacientes con CCRC, revelando redes de genes microbianos-huésped coordinadas con patrones de interacción compartidos y específicos de la enfermedad72. Otras metodologías avanzadas, incluido el análisis de redes de correlación ponderada (WGCNA), facilitan la construcción de redes de coexpresión que capturan patrones de interacción complejos, mientras que el análisis de Procrustes combinado con las pruebas de Mantel proporciona un marco para evaluar la concordancia general entre las matrices de datos microbianos y del huésped. Este método rota, escala y traslada un conjunto de datos (por ejemplo, las coordenadas de PCoA del microbioma) para maximizar la similitud con otro conjunto de datos (por ejemplo, las coordenadas de PCoA del transcriptoma), y la significación estadística de la asociación se evalúa típicamente mediante una prueba de Mantel73. Las herramientas, como MaAsLin2, están diseñadas específicamente para identificar asociaciones multivariadas, al tiempo que controlan los factores de confusión, como la edad, el IMC y los efectos de lote técnicos, lo que proporciona marcos estadísticos sólidos para los datos de alta dimensión74. A pesar de los desafíos que plantean los datos multi-ómicos de alta dimensión, estos métodos basados en la correlación siguen siendo herramientas esenciales para generar hipótesis iniciales en los estudios de interacción microbiota-huésped. Los métodos basados en la correlación proporcionan una base crucial para la posterior validación experimental de las relaciones identificadas, lo que permite superar la brecha entre las asociaciones observacionales y la comprensión mecanicista.

Métodos de regresión y clasificación: Los métodos de regresión y clasificación representan un avance crítico más allá de los análisis basados en la correlación, pasando de identificar asociaciones a construir modelos predictivos basados en el microbioma en los que las características microbianas predicen los resultados relacionados con el huésped75. Estas técnicas a menudo implican la selección de características, la inferencia probabilística, la optimización del modelo y la evaluación del rendimiento. Las técnicas de regresión regularizada, en particular el operador de reducción y selección absoluta mínima (LASSO) y Elastic Net, son adecuadas para los datos del microbioma de alta dimensión. Las técnicas de regresión regularizada realizan la selección de variables penalizando los coeficientes de regresión, identificando eficazmente un pequeño subconjunto de taxones microbianos que son los más predictivos de un resultado continuo del huésped (regresión), como la puntuación de infiltración de células inmunitarias, o un resultado categórico (clasificación), como la respuesta a la inmunoterapia. Para relaciones más complejas y no lineales, se utilizan ampliamente los algoritmos de aprendizaje automático, como los bosques aleatorios. Estos modelos pueden manejar datos de alta dimensión y proporcionar medidas de importancia de las características, clasificando los microbios por su poder predictivo. La investigación del CCRC ha demostrado aplicaciones particularmente exitosas de estos métodos. Por ejemplo, un modelo multiclas basado en bosques aleatorios que combina las abundancias de bacterias intestinales con los marcadores de metabolitos mejoró significativamente el rendimiento diagnóstico en la distinción del CCRC de otras enfermedades gastrointestinales, lo que demuestra el potencial clínico del análisis integrado de características del microbioma-huésped76. El marco MetaNN, un enfoque de aprendizaje profundo basado en redes neuronales, demuestra una precisión de clasificación superior para la predicción de fenotipos del huésped aprovechando tanto los datos metagenómicos sintéticos como los reales77. Estos marcos ilustran el creciente potencial de la modelización predictiva para traducir las interacciones microbiota-huésped en biomarcadores aplicables.

Métodos de red: El análisis de redes proporciona un marco a nivel de sistemas para integrar datos multi-ómicos representando las complejas interacciones microbiota-huésped como gráficos unificados78. Los nodos corresponden a entidades de diferentes capas biológicas en estas redes (por ejemplo, especies bacterianas, genes del huésped y metabolitos), mientras que los bordes representan asociaciones estadísticamente significativas entre los nodos, incluidas las correlaciones, las correlaciones parciales o medidas de dependencia más avanzadas. Este enfoque va más allá de los análisis por pares para revelar módulos funcionales más grandes e interconectados que pueden impulsar los procesos biológicos. Los métodos, como el LASSO gráfico, permiten la inferencia de redes de dependencia condicional que estiman las interacciones directas entre los nodos después de tener en cuenta todas las demás variables del sistema. Estas estimaciones proporcionan una representación más precisa de las posibles relaciones biológicas directas que los simples análisis de correlación. Una vez construidas, estas redes se pueden analizar para identificar módulos altamente interconectados, que son grupos de nodos que pueden representar unidades funcionales, como un grupo de bacterias que coexisten e interactúan con los genes del huésped involucrados en vías de señalización específicas (por ejemplo, JAK-STAT o señalización Wnt/ -catenina)79. El análisis de la topología de la red reveló además patrones biológicamente significativos a través de medidas de centralidad. Los nodos con una alta centralidad de grado (muchas conexiones) o una alta centralidad de intermediación (situados en muchos de los caminos más cortos) pueden representar especies clave o factores del huésped críticos para la estabilidad y la función de la red. Por ejemplo, se ha demostrado que las redes microbianas varían espacialmente dentro de los tumores y en diferentes estados de la enfermedad, con módulos específicos enriquecidos en muestras de cáncer en comparación con los tejidos sanos80. El análisis de enriquecimiento funcional [por ejemplo, Ontología de genes (GO) y Enciclopedia de genes y genomas de Kioto (KEGG)] de los genes del huésped dentro de estos módulos ayuda a dilucidar las vías mecanicistas a través de las cuales las comunidades microbianas pueden influir en la biología tumoral. En general, los métodos de análisis de redes ofrecen un enfoque integrativo potente para analizar las interacciones multi-ómicas y identificar los factores sistémicos que impulsan la progresión del cáncer. Desafíos en la integración multi-ómica del microbioma. Los enfoques actuales para el perfilado del microbioma, principalmente a través del secuenciamiento de amplicones de ARNr 16S o la metagenómica de escopeta, han revolucionado nuestra capacidad para caracterizar las comunidades microbianas. Si bien el secuenciamiento de 16S proporciona un método rentable para la clasificación taxonómica, especialmente valioso en entornos de baja biomasa, la metagenómica de escopeta proporciona información más profunda a nivel funcional y de cepa. Sin embargo, la integración de estos datos microbianos con las diferentes capas multi-ómicas del huésped (genoma, transcriptoma, epigenoma y metaboloma) presenta importantes desafíos computacionales y biológicos que complican la extracción de inferencias biológicas significativas.

Composicionalidad. Un desafío analítico fundamental en los estudios del microbioma surge de la naturaleza composicional de los datos de secuenciación. Las muestras a menudo varían en las profundidades de secuenciación (tamaños de la biblioteca) en los resultados del secuenciación de alto rendimiento, lo que produce medidas relativas en lugar de absolutas de la abundancia microbiana81. Como resultado, un aparente aumento en la abundancia relativa de un microbio necesariamente corresponde a una disminución proporcional en todos los demás microbios, incluso si los recuentos reales permanecen sin cambios. Este fenómeno, conocido como composicionalidad, puede distorsionar las tareas analíticas comunes, como la estimación de la diversidad, el análisis de correlación y las pruebas de abundancia diferencial82. Por lo tanto, las técnicas estadísticas estándar que asumen mediciones absolutas pueden producir resultados engañosos. Por ejemplo, una correlación negativa significativa entre dos bacterias puede reflejar este artefacto matemático en lugar de una verdadera interacción biológica. Para abordar este problema, se han desarrollado métodos de normalización de datos, como la rarefacción, el escalado y la transformación del cociente logarítmico aditivo o centrado, para transformar los datos composicionales en una forma que pueda analizarse fácilmente con técnicas de análisis no composicional, como los modelos lineales83.

Escasez e inflación de ceros. Los conjuntos de datos del microbioma suelen presentar una alta escasez, lo que significa que muchos taxones microbianos están ausentes en la mayoría de las muestras, lo que lleva a una abundancia de valores cero en la matriz de datos. Estos ceros pueden surgir de dos fuentes distintas: ausencia biológica real, en la que un microbio no está realmente presente; o limitaciones técnicas, en las que un microbio está presente pero no se detecta debido a una profundidad de secuenciación insuficiente. La prevalencia de ceros viola los supuestos de muchos modelos estadísticos convencionales, sesga la estimación de la diversidad y la correlación, y complica la aplicación de algoritmos de aprendizaje automático. Distinguir entre ceros estructurales y de muestreo es esencial para una interpretación biológica precisa. Los enfoques estadísticos, como el modelo binomial negativo con inflación de ceros y los modelos de umbral, se utilizan a menudo para tener en cuenta esta característica, aunque un mejor diseño del estudio, una mayor profundidad de secuenciación y los replicados técnicos siguen siendo las estrategias más eficaces para reducir los ceros técnicos y mejorar la inferencia.

Alta dimensionalidad y variabilidad biológica. Los estudios del microbioma-huésped a menudo se enfrentan al problema de "n pequeño, p grande", en el que el número de características (por ejemplo, miles de taxones microbianos, genes o metabolitos) supera con creces el número de muestras (por ejemplo, decenas o cientos de pacientes). En este espacio de alta dimensión, los modelos son muy propensos al sobreajuste, en el que el modelo memoriza el ruido y los patrones específicos del conjunto de datos de entrenamiento, pero no logra generalizarse a nuevos datos independientes. Esta situación puede conducir a la identificación de numerosas asociaciones falsas positivas. El uso de técnicas de regularización (por ejemplo, LASSO, regresión de cresta), la realización de una validación cruzada rigurosa y la búsqueda de validación en cohortes independientes son pasos necesarios para mitigar este riesgo. Además, la microbiota intestinal exhibe una variación interindividual sustancial influenciada por la dieta, la genética, la edad, los medicamentos y otros factores, lo que puede confundir las verdaderas asociaciones. Incluir estas variables como covariables en los modelos y ampliar el tamaño de la cohorte son necesarios para distinguir las verdaderas interacciones microbioma-huésped de los efectos de confusión.

Tecnologías emergentes para el estudio de la interacción huésped-microbiota. Los avances en las tecnologías de secuenciación e imagen han ampliado nuestra capacidad para caracterizar la interacción huésped-microbiota con una resolución sin precedentes. Las plataformas de secuenciación de lectura larga, que incluyen la secuenciación PacBio de molécula única en tiempo real (SMRT) y las tecnologías Oxford Nanopore (ONT), generan lecturas largas que abarcan miles o millones de pares de bases, superando las limitaciones clave de la secuenciación de lectura corta. Si bien los enfoques de lectura corta siguen siendo valiosos por su asequibilidad, la longitud de lectura limitada a menudo compromete la precisión del ensamblaje y la resolución taxonómica84. En contraste, las tecnologías de lectura larga permiten ensamblajes de genomas más contiguos, una mejor detección de variantes estructurales y la secuenciación directa de modificaciones epigenéticas, incluidas las modificaciones de metilación del ADN bacteriano. Estos avances mejoran significativamente los genomas ensamblados a partir de metagenomas (MAG) en la investigación del microbioma al resolver regiones genómicas desafiantes, como los elementos repetitivos, los elementos genéticos móviles y los loci con un contenido de GC extremo85,86. Las aplicaciones recientes han reconstruido con éxito genomas y plásmidos bacterianos completos a partir de comunidades microbianas complejas, proporcionando información sin precedentes sobre la variación a nivel de cepa, la dinámica de la transferencia horizontal de genes y la adaptación funcional dentro de la microbiota asociada al huésped87,88.

Más allá de la caracterización taxonómica a granel, las tecnologías de célula única emergentes ahora permiten la investigación de la función de la comunidad microbiana a la resolución de células individuales. El campo ha sido testigo de avances transformadores con la adaptación de las técnicas de perfilado de expresión génica de célula única a los sistemas microbianos, revelando cómo la heterogeneidad celular sustenta la dinámica bacteriana a nivel de población89,90. Un excelente ejemplo es la hibridación in situ fluorescente multiplexada resistente a errores (MERFISH), que integra la microscopía de expansión con la imagen de ARN de alto rendimiento para lograr un perfilado transcriptómico espacial de células bacterianas individuales dentro de comunidades complejas. Esta metodología supera los desafíos fundamentales del tamaño de las células bacterianas y la alta densidad de ARN, lo que permite a los investigadores mapear la dinámica de la expresión génica con una resolución subcelular en diversas condiciones ambientales91. Estas tecnologías brindan oportunidades sin precedentes para investigar las subpoblaciones microbianas, las interacciones espaciales huésped-microbio y las respuestas transcripcionales a nivel de célula única dentro de los contextos biológicos nativos, abriendo nuevas fronteras para comprender la base funcional de las interacciones huésped-microbiota en la salud y la enfermedad.

A pesar del potencial transformador, estas tecnologías emergentes presentan limitaciones prácticas que deben tenerse en cuenta. La secuenciación de lectura larga sigue siendo relativamente costosa y computacionalmente intensiva, lo que requiere tuberías bioinformáticas especializadas para el procesamiento y el análisis de datos. De manera similar, los métodos espaciales del microbioma-huésped, como el bacterial-MERFISH, implican flujos de trabajo experimentales complejos y actualmente carecen de marcos analíticos estandarizados, lo que puede obstaculizar la reproducibilidad y las comparaciones entre estudios. Abordar estos desafíos será esencial para aprovechar al máximo el potencial de las tecnologías de alta resolución en el avance de la investigación del microbioma y la traducción clínica.

Conclusiones y direcciones futuras. En conclusión, esta revisión sistemática ha delineado la interacción compleja y multifacética entre el microbioma y el huésped en el CCRC a través de las capas genómica, transcriptómica, epigenómica y metabolómica. Se ha establecido mediante enfoques multi-ómicos integrativos que el microbioma no funciona como un observador pasivo, sino como un contribuyente activo a la carcinogénesis, que influye en la inestabilidad genómica, remodela los paisajes transcripcionales y epigenéticos y crea un TME rico en metabolitos que promueve la progresión del cáncer. La aplicación de modelos computacionales avanzados a los datos multi-ómicos ha sido fundamental para identificar las interacciones clave huésped-microbioma que pueden estar vinculadas mecánicamente a la patofisiología del CCRC. A pesar del progreso significativo, este campo continúa enfrentando desafíos analíticos relacionados con la dimensionalidad de los datos, la composicionalidad y la escasez. Sin embargo, las tecnologías emergentes en la secuenciación de lectura larga, la omómica microbiana de célula única, la transcriptómica espacial y la imagen microbiana de alta resolución están preparadas para refinar en gran medida nuestra comprensión de los procesos impulsados por el microbioma en el CCRC.

La investigación futura debe priorizar la superación de la brecha entre la correlación y la causalidad mediante el establecimiento de modelos experimentales sofisticados que sean capaces de recapitular la fisiopatología humana al tiempo que permiten la manipulación precisa de las variables microbianas y del huésped. Los sistemas de ratones germfree y gnotobióticos colonizados con consorcios microbianos definidos proporcionan una plataforma sólida para la inferencia causal, mientras que los organoides derivados del ser humano y los sistemas de "órgano en un chip" co-cultivados con cepas bacterianas específicas ofrecen oportunidades sin precedentes para diseccionar las interacciones huésped-microbio dentro de un contexto relevante para el paciente92. Específicamente, los sistemas de "intestino en un chip" basados en microfluidos proporcionan un control preciso sobre los gradientes químicos, la tensión de cizallamiento, la tensión de oxígeno y la organización espacial microbiana, lo que permite una interrogación detallada de los comportamientos microbianos, la formación de biopelículas y las respuestas del huésped en condiciones casi fisiológicas93. La integración de estos sistemas experimentales con el perfilado multi-ómico longitudinal y espacialmente resuelto será esencial para dilucidar la dinámica temporal de la influencia del microbioma en la tumorigénesis y la respuesta terapéutica.

Al mismo tiempo, los rápidos avances en las metodologías computacionales, especialmente la inteligencia artificial (IA), el aprendizaje automático (ML) y el aprendizaje profundo (DL), están remodelando la investigación del microbioma94. Las tuberías basadas en la asociación tradicionales están cada vez más limitadas por la complejidad, la escala y la multimodalidad de los conjuntos de datos del microbioma. En contraste, los marcos basados en la IA ofrecen capacidades transformadoras para modelar las relaciones no lineales, integrar los datos de la ómica entre reinos, predecir las interacciones huésped-microbio y descubrir patrones biológicos latentes a partir de conjuntos de datos de alta dimensión95. Por ejemplo, los modelos de lenguaje de proteínas a gran escala, como ProteoGPT, permiten el cribado de alto rendimiento de péptidos antimicrobianos con alta eficacia y toxicidad mínimas96, mientras que los enfoques de IA explicables, como las explicaciones aditivas de Shapley, han revelado firmas microbianas reproducibles del CCRC, incluidos Fusobacterium, Peptostreptococcus y Parvimonas, y han mejorado la estratificación de subtipos97,98. Estos avances computacionales no solo mejoran la comprensión mecanicista, sino que también allanan el camino para los marcos de predicción orientados clínicamente capaces de estratificar a los pacientes, predecir los resultados del tratamiento e identificar los biomarcadores microbianos con mayor precisión y solidez99.

También se están realizando esfuerzos para traducir la información del microbioma en innovaciones preventivas, diagnósticas y terapéuticas en el CCRC, incluida la administración de probióticos y la eliminación de microorganismos perjudiciales, como F. nucleatum, E. coli o B. fragilis, del TME100. Los avances en la medicina del microbioma de precisión requieren el desarrollo de marcos computacionales integrales que integren los datos multi-ómicos en modelos predictivos de los interactomas huésped-microbioma individuales101. Estos enfoques de "gemelo digital" podrían revolucionar la atención personalizada del cáncer al predecir las respuestas a las intervenciones dietéticas, los prebióticos y los productos biofarmacéuticos vivos de última generación102. La ingeniería de bacterias capaces de modular vías específicas relacionadas con el cáncer, como la activación inmunitaria, la restauración de la función de barrera o la manipulación de las vías metabólicas, ofrece una vía prometedora para las terapias basadas en el microbioma103. Sin embargo, para satisfacer estas posibles demandas, se pueden llevar a cabo estudios de cohortes longitudinales a gran escala con metodologías estandarizadas para el procesamiento de muestras, la secuenciación y el análisis computacional, con el fin de garantizar un descubrimiento de biomarcadores sólido y reproducible104. Más allá de estos desafíos técnicos, la traslación clínica enfrenta desafíos adicionales, que incluyen una variabilidad interindividual sustancial en la composición y función del microbioma, la necesidad de protocolos estandarizados para las terapias de modulación del microbioma y el desarrollo de vías regulatorias claras para los productos bioterapéuticos vivos. Abordar estas barreras será esencial para traducir la investigación del microbioma en intervenciones clínicamente aplicables para la prevención y el tratamiento del CCRC. En resumen, el futuro de la investigación del microbioma en el CCRC radica en la convergencia de modelos experimentales avanzados, la integración computacional impulsada por la IA y la integración de datos clínicos a gran escala. Al abordar los desafíos actuales en la validación mecanicista, la estandarización metodológica y la traslación clínica, se puede aprovechar el potencial de la investigación del microbioma para desarrollar nuevas estrategias para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del CCRC, mejorando en última instancia los resultados de los pacientes y reformulando nuestra comprensión de la biología del cáncer.

Declaración de conflicto de intereses:
No se revelan posibles conflictos de intereses.

Contribuciones de los autores:
Concepción y diseño del análisis: Jun Yu.
Redacción del artículo: Yinghong Lu.
Recibido el 28 de noviembre de 2025.
Aceptado el 12 de enero de 2026.
Derechos de autor: © 2026, Los autores
Este trabajo se distribuye bajo la licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 4.0 Internacional.
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