Unc-51 Like Autophagy Activating Kinase 1 (ULK1) es un regulador esencial en la iniciación de la autofagia y representa un nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento del cáncer colorrectal (CRC). Aquí, desarrollamos una serie de inhibidores covalentes ULK1 nuevos mediante optimizaciones basadas en estructura y química medicinal. Notablemente, se sintetizó y validó la compuesto 12i para formar enlaces covalentes con ULK1, mostrando selectividad pronunciada e inhibición potente (ULK1 IC50 = 4,7 ± M).
Además, 12i demostró efectos antiproliferativos en líneas celulares de CRC. Experimentos in vitro mostraron que 12i inhibió eficazmente el crecimiento celular de CRC, indujo la detención del ciclo celular en la fase S o G2/M y desencadenó apoptosis bloqueando la autofagia mediada por ULK1. Asimismo, los resultados in vivo demostraron que 12i también mostró buena actividad inhibitoria tumoral en modelos murinos de CRC, con una tasa de inhibición del 70,4 % a 40 mg/kg. Estudios farmacocinéticos in vivo revelaron una absorción sistémica moderada (Tmax = 2 h) con biodisponibilidad oral del 39,7 % en ratas.
En resumen, nuestros hallazgos destacan la compuesto 12i como un candidato prometedor para el desarrollo adicional de inhibidores covalentes selectivos de ULK1, ofreciendo una nueva estrategia potencial para el tratamiento del CRC.
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