Inhibir HSPB1 inhibe el crecimiento tumoral y abroga la inmunosupresión tumoral mediada por Treg.

El cáncer colorrectal muestra una respuesta limitada al bloqueo de puntos de control inmune, principalmente porque una elevada relación intratumoral de células Treg/CD8+ extingue la inmunidad antitumoral. Los determinantes moleculares que mantienen este equilibrio inmunosupresor son desconocidos. Integrando RNA-seq a nivel individual, WGCNA del TCGA y transcriptómica espacial, se nominaron reguladores candidatos de la relación Treg/CD8+. Se utilizó CRISPR-Cas9 para generar líneas celulares MC38 y SW480 con knockout de HSPB1.

Se emplearon modelos subcutáneos para evaluar el crecimiento tumoral. La perfilación inmune se realizó mediante citometría de flujo multiparamétrica; la descomposición mecanicista combinó RNA-seq en masa, ensayos Transwell, western blot y sistemas in vitro de polarización de células T. El perfilesingloma y el análisis WGCNA del TCGA identificaron a HSPB1 como un determinante presumible de la relación intratumoral de células Treg/CD8+ T, y el análisis de supervivencia mostró su relevancia pronóstica en CRC. La transcriptómica espacial reveló la colocalización de células tumorales que expresan HSPB1 con Tregs.

Los modelos subcutáneos demostraron que la eliminación genética o la inhibición farmacológica de HSPB1 suprimen notablemente el crecimiento tumoral y aboliden el microambiente dominado por Tregs. Los ensayos in vitro de polarización confirmaron que el objetivo a HSPB1 restringe selectivamente la diferenciación de Treg sin afectar Th17. Las pruebas transcriptómicas integradas y funcionales elucidaron más aún que HSPB1 orquesta la reclutamiento de Tregs mediante el eje CCL20-CCR6, por lo tanto moldeando el entorno inmunosupresor dentro de los tumores colorrectales. El objetivo a HSPB1 ejerce efectos anti-tumorales duales: suprime directamente la proliferación neoplásica y simultáneamente alivia la inmunosupresión mediada por Tregs en el microambiente tumoral.