Eficacia, Seguridad y Resultados de Supervivencia de los Inhibidores de Puntos de Control Inmune en Pacientes con Cáncer Colorrectal Deficiente en Reparación de Mismatch: Un Estudio Retrospectivo Multicéntrico.

La inmunoterapia se ha convertido en un paradigma central en el tratamiento moderno del cáncer, transformando fundamentalmente las estrategias terapéuticas y los resultados de supervivencia en la última década [^[1],^[2],^[3]]. Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) restauran la vigilancia inmunitaria antitumoral al bloquear la señalización inhibitoria a través de las vías CTLA-4 y PD-1/PD-L1, lo que conduce a un beneficio duradero y clínicamente significativo en tumores altamente inmunogénicos como el melanoma, el cáncer de pulmón no microcítico y el carcinoma de células renales [^[4],^[5]].

Los cánceres colorrectales MSI-H, que representan aproximadamente el 5% de los pacientes con mCRC, constituyen un subtipo prototípico "inmuno-caliente", caracterizado por un enriquecimiento de neoantígenos impulsado por mutaciones de desplazamiento de la fase de lectura. Los ensayos clínicos han demostrado consistentemente que los ICIs logran altas tasas de respuesta y una supervivencia prolongada en esta población [^[4],^[5],^[6]]. Ensayos clínicos recientes han demostrado respuestas duraderas y beneficios de supervivencia significativos con inmunoterapia basada en anti-PD-1 y anti-CTLA-4, estableciendo a los ICIs como el tratamiento estándar de primera línea para pacientes con mCRC MSI-H/dMMR [^[7],^[8],^[9]]. Sin embargo, estos ensayos incluyeron predominantemente pacientes altamente seleccionados con un buen estado funcional. En entornos del mundo real, donde los pacientes a menudo presentan perfiles clínicos más heterogéneos, la eficacia y la tolerabilidad de los ICIs siguen estando menos claramente definidas [^[10],^[11]]. Además, en entornos con recursos limitados, como los países de ingresos bajos y medios, el acceso a los ICIs no está disponible en primera línea, lo que limita aún más la generalización de los datos de los ensayos clínicos con ICIs al mundo real. Hasta la fecha, la evidencia del mundo real que evalúa la eficacia y el perfil de seguridad de la inmunoterapia en pacientes con mCRC MSI-H/dMMR sigue siendo limitada [^[9]]. Sin embargo, el manejo de este subgrupo molecular ha experimentado un cambio de paradigma rápido y profundo en los últimos años. En consecuencia, evaluar objetivamente la contribución de los ICIs en la práctica clínica de rutina, al tiempo que se identifican los factores predictivos asociados con un beneficio a largo plazo, es crucial para optimizar la toma de decisiones clínicas [^[7],^[12]].

A pesar de las sólidas señales de eficacia observadas en los ensayos clínicos, persiste la incertidumbre con respecto a los resultados de la inmunoterapia en la práctica clínica de rutina, particularmente entre poblaciones de pacientes heterogéneas y en países de ingresos bajos y medios. Los datos del mundo real son, por lo tanto, esenciales para contextualizar los resultados de los ensayos e informar las estrategias de tratamiento en diversos entornos de atención médica [^[13]].

En este estudio retrospectivo multicéntrico, analizamos los datos de pacientes con mCRC MSI-H/dMMR tratados con inmunoterapia en seis centros de oncología en Türkiye para evaluar su eficacia, seguridad y resultados de supervivencia en el mundo real, y para explorar los factores clínicos asociados con un beneficio sostenido con los ICIs.

2. Materiales y Métodos

2.1. Pacientes

Este estudio observacional retrospectivo incluyó un total de 45 pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal metastásico MSI-H o dMMR en estadio avanzado que recibieron inmunoterapia entre junio de 2017 y diciembre de 2024 en seis centros de oncología en Türkiye. El estado MSI-H/dMMR se determinó mediante inmunohistoquímica (IHC) para las proteínas de reparación de errores de emparejamiento y/o pruebas de inestabilidad de microsatélites basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y/o secuenciación de nueva generación (NGS), según los estándares institucionales. Todos los pacientes fueron tratados con monoterapia anti-PD-1/PD-L1 o regímenes de combinación que incorporan agentes anti-CTLA-4 en la práctica clínica de rutina y a discreción del médico tratante. Los datos demográficos y clínicos se obtuvieron de los registros de los pacientes y de los registros electrónicos de los hospitales mediante un formulario estandarizado de recopilación de datos. Las variables evaluadas incluyeron la edad, el sexo, el estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología de Eastern (ECOG), la presencia de metástasis hepáticas, el número de sitios metastásicos, la línea de inmunoterapia, el uso de antibióticos dentro de los 30 días previos al inicio de la inmunoterapia, el tipo de régimen de inmunoterapia administrado y la duración del seguimiento.

Selección de pacientes: Criterios de inclusión y exclusión

Criterios de inclusión: Edad ≥ 18 años. Adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado histológicamente. Estado de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) confirmado por inmunohistoquímica (IHC), reacción en cadena de la polimerasa (PCR), secuenciación de nueva generación (NGS) o una combinación de estos métodos. Tratamiento con al menos una dosis de terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (monoterapia anti-PD-1/PD-L1 o regímenes de combinación basados en anti-CTLA-4). Tratamiento administrado entre junio de 2017 y diciembre de 2024 en uno de los seis centros de oncología participantes en Türkiye. Disponibilidad de datos clínico-patológicos basales e información de seguimiento.

Criterios de exclusión: Cáncer colorrectal estable de microsatélites (MSS) o con reparación de errores de emparejamiento funcional (pMMR). Histología no adenocarcinoma. Pacientes que no recibieron inhibidores de puntos de control inmunitarios. Datos clínicos o de seguimiento insuficientes. Edad < 18 años.

2.2. Puntos finales

Los puntos finales primarios fueron la supervivencia global (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS). La OS se definió como el tiempo desde el inicio de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) hasta la muerte por cualquier causa; los pacientes que estaban vivos en el último seguimiento se censuraron en esa fecha. La PFS se definió como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión radiológica confirmada de la enfermedad o la muerte, lo que ocurriera primero; los pacientes que estaban vivos sin progresión documentada se censuraron en la fecha del último seguimiento. La respuesta tumoral y la progresión de la enfermedad se evaluaron según la versión 1.1 de RECIST, basándose en los informes de radiología de rutina obtenidos de los registros clínicos. No se consideró que ningún caso representara una pseudoprogresión durante el seguimiento.

Los puntos finales secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR), la proporción de pacientes con una respuesta completa o parcial, y la tasa de control de la enfermedad (DCR), la proporción con una respuesta completa o parcial o enfermedad estable como la mejor respuesta general. La enfermedad hiperprogresiva (HPD) se definió como una aceleración marcada de la cinética del crecimiento tumoral durante la terapia con ICIs, caracterizada por al menos un aumento de dos veces en comparación con el período pretratamiento y una progresión radiológica confirmada dentro de las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento, según lo definido previamente [^[14]]. Los pacientes que completaron 2 años de inmunoterapia sin progresión de la enfermedad continuaron el tratamiento más allá de los 2 años según el juicio clínico del médico tratante y la práctica institucional.

2.3. Análisis estadístico

Para la OS y la PFS, la duración del seguimiento se estimó utilizando el método de Kaplan-Meier inverso. Se realizaron análisis de supervivencia univariados utilizando estimaciones de Kaplan-Meier, y las diferencias entre los grupos pronósticos se evaluaron con la prueba de log-rank. Se construyó un modelo de regresión de Cox multivariable con selección de variables hacia atrás para la OS y la PFS, y las variables con un valor de p ≤ 0,10 en el análisis univariado se incluyeron en el modelo multivariable. Se informaron las razones de riesgo (HR) y los intervalos de confianza (IC) correspondientes del 95%. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS, versión 24.0 (IBM Corp. Armonk, NY, USA). Se consideró que un valor de p bilateral < 0,05 era estadísticamente significativo.

Para la supervivencia global (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS), la duración del seguimiento se estimó utilizando el método inverso de Kaplan-Meier. Se realizaron análisis de supervivencia univariados utilizando las estimaciones de Kaplan-Meier, y las diferencias entre los grupos pronósticos se evaluaron con la prueba de log-rank. Se construyó un modelo de regresión de Cox multivariable con selección de variables por eliminación para OS y PFS, e incluyó las variables con un valor de p ≤ 0,10 en el análisis univariado en el modelo multivariable. Se informaron las razones de riesgo (HR) y los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC). Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS, versión 24.0 (IBM Corp. Armonk, NY, EE. UU.). Se consideró estadísticamente significativo un valor de p bilateral < 0,05.

3. Resultados

3.1. Características Basales de los Pacientes

Se incluyeron en el análisis un total de 45 pacientes con CRC metastásico MSI-H/dMMR. La mediana de edad al inicio del tratamiento fue de 61 años (rango, 21-78), con 26 pacientes (57,8%) menores de 65 años. La mayoría eran hombres (N = 33, 73,3%). Un total del 62,2% de los pacientes presentaba un índice de rendimiento ECOG de 0. El sitio del tumor primario fue el colon derecho en la mayoría de los pacientes (64,4%). Se observaron metástasis hepáticas en 28 pacientes (60,0%) y metástasis pulmonares en 13 (28,9%). Se documentó antecedentes familiares de cáncer colorrectal en 8 pacientes (17,8%), ausente en 34 (75,6) y desconocido en 3 (6,7). El estado MSI se determinó mediante inmunohistoquímica (IHC) en más del 80% de los pacientes (86,7%). Se detectaron mutaciones BRAF en 12 pacientes (26,7) y BRAF de tipo salvaje en 29 (64,4). 33 pacientes (73,3%) presentaban RAS de tipo salvaje. Siete pacientes (15,6%) habían recibido antibióticos dentro de 1 mes antes del inicio de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). El régimen de ICI más frecuentemente administrado fue pembrolizumab (N = 33, 73,3%), seguido de nivolumab (N = 7, 15,6) y la combinación de nivolumab más ipilimumab (N = 5, 11,1%). Las características basales de los pacientes y la enfermedad se resumen en la Tabla 1.

3.2. Resultados de Supervivencia con Inhibidores de Puntos de Control Inmunitarios

La mediana de seguimiento para toda la cohorte fue de 26,7 meses (rango, 0,39-71,75). En el momento del corte de datos, 10 pacientes (22,2%) habían fallecido y 35 (77,8%) estaban vivos. La mediana de OS no se alcanzó. Las tasas de supervivencia estimadas a 1, 2 y 3 años fueron del 82,0% (IC del 95%, 70,6-93,4), 76,1% (IC del 95%, 63,0-89,2) y 76,1% (IC del 95%, 63,0-89,2), respectivamente (Figura 1). De manera similar, la mediana de PFS no se alcanzó. Las tasas de PFS estimadas a 1, 2 y 3 años fueron del 75,6% (IC del 95%, 63,1-88,1), 67,5% (IC del 95%, 53,4-81,6) y 67,5% (IC del 95%, 53,4-81,6), respectivamente (Figura 2). La mejor respuesta a la inmunoterapia fue respuesta completa (CR) en el 15,6% de los pacientes, respuesta parcial (PR) en el 44,4%, enfermedad estable (SD) en el 11,1% y enfermedad progresiva (PD) en el 24,4% de la cohorte. Entre los pacientes con PD, el 18,2% (n = 2) cumplieron con los criterios predefinidos para enfermedad hiperprogresiva (HPD), lo que corresponde al 4,4% de toda la población del estudio. La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 60,0%, mientras que la tasa de control de la enfermedad (DCR) alcanzó el 71,1% (Tabla 2).

3.2.1. Predictores de OS

En el análisis univariado, un índice de rendimiento ECOG < 1 (p = 0,002), una carga metastásica de menos de dos sitios (p = 0,038), ausencia de exposición reciente a antibióticos (p < 0,001) y una asociación marginal con el estado RAS de tipo salvaje (p = 0,048) se asociaron con una mejor OS. En el modelo de regresión de Cox multivariable, un índice de rendimiento ECOG < 1 (HR: 0,072; IC del 95%: 0,012-0,453; p = 0,005), una carga metastásica de menos de dos sitios (HR: 0,211; IC del 95%: 0,052-0,860; p = 0,030) y la ausencia de exposición a antibióticos dentro de un mes antes del inicio de la inmunoterapia (HR: 0,145; IC del 95%: 0,034-0,614; p = 0,009) se asociaron de forma independiente con una mejor OS (Tabla 3).

3.2.2. Predictores de PFS

En el análisis univariado, un índice de rendimiento ECOG < 1 (p = 0,004), una carga metastásica de menos de dos sitios (p = 0,027), ausencia de exposición a antibióticos dentro de un mes antes del inicio del inhibidor del punto de control inmunitario (p = 0,001) y el estado RAS de tipo salvaje (p = 0,034) se asociaron significativamente con una mejor PFS. En el modelo de regresión de Cox multivariable, un índice de rendimiento ECOG < 1 (HR: 0,172; IC del 95%: 0,052-0,573; p = 0,004), una carga metastásica de menos de dos sitios (HR: 0,248; IC del 95%: 0,078-0,788; p = 0,018) y la ausencia de exposición reciente a antibióticos (HR: 0,209; IC del 95%: 0,064-0,687; p = 0,010) siguieron siendo predictores independientes de una PFS prolongada (Tabla 3). El estado RAS no mantuvo una significación pronóstica independiente en el modelo multivariable y, por lo tanto, no se incluyó en el modelo final de PFS.

Cuando se analizaron los resultados de supervivencia según la ubicación del tumor primario, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de progresión o la supervivencia global entre los pacientes con enfermedad de lado derecho y de lado izquierdo. Aunque se observó una supervivencia numéricamente más prolongada en los pacientes con tumores de lado derecho, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas, y los amplios intervalos de confianza de las razones de riesgo impiden cualquier inferencia fiable (Tabla S2).

3.3. Modalidad de Tratamiento y Supervivencia

Cuando se evaluó la modalidad de tratamiento utilizando la regresión de riesgos proporcionales de Cox, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los resultados de supervivencia entre los pacientes que recibieron monoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios y aquellos que fueron tratados con nivolumab más ipilimumab. En relación con la supervivencia global, la monoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios no se asoció con un riesgo significativamente diferente de muerte en comparación con la terapia combinada (HR: 1,01, IC del 95%: 0,13-7,98; p = 0,993). De manera similar, la supervivencia libre de progresión no diferenció significativamente entre los dos enfoques de tratamiento, aunque se observó un riesgo numéricamente menor de progresión de la enfermedad en el grupo de monoterapia (HR: 0,73, IC del 95%: 0,16-3,25; p = 0,677). Los amplios intervalos de confianza observados en ambos análisis reflejan el tamaño de muestra limitado y el pequeño número de pacientes tratados con inmunoterapia combinada (Figura 3).

3.4. Respuesta al Tratamiento y Análisis de Subgrupos

Cuando se evaluó la respuesta al tratamiento en relación con las características basales, una menor carga de la enfermedad, reflejada por la presencia de un único sitio metastásico, se asoció con mayores tasas de respuesta objetiva y control de la enfermedad (Tabla S1). Además, la ausencia de metástasis peritoneales se asoció con resultados de respuesta más favorables. No se identificaron asociaciones significativas entre la respuesta al tratamiento y el régimen de inmunoterapia, el sexo o las metástasis hepáticas.

En el análisis univariado, un buen estado funcional según la escala ECOG (< 1) (p = 0,004), una carga metastásica de menos de dos localizaciones (p = 0,027), la ausencia de exposición a antibióticos en el mes previo al inicio del inhibidor del punto de control inmunitario (p = 0,001) y el estado RAS tipo salvaje (p = 0,034) se asociaron significativamente con una mejora del PFS. En el modelo de regresión de Cox multivariado, un buen estado funcional según la escala ECOG (< 1) (HR: 0,172; IC del 95%: 0,052–0,573; p = 0,004), una carga metastásica de menos de dos localizaciones (HR: 0,248; IC del 95%: 0,078–0,788; p = 0,018) y la ausencia de exposición reciente a antibióticos (HR: 0,209; IC del 95%: 0,064–0,687; p = 0,010) siguieron siendo predictores independientes de un PFS prolongado (Tabla 3). El estado RAS no conservó una significación pronóstica independiente en el modelo multivariado y, por lo tanto, no se incluyó en el modelo final de PFS.

Cuando se analizaron los resultados de supervivencia según la localización del tumor primario, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de progresión o la supervivencia global entre los pacientes con enfermedad localizada en el lado derecho y en el lado izquierdo. Aunque se observó una supervivencia numéricamente más prolongada en los pacientes con tumores localizados en el lado derecho, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas, y los amplios intervalos de confianza de las razones de riesgo impiden cualquier inferencia fiable (Tabla S2).

3.3. Modalidad de tratamiento y supervivencia

Cuando se evaluó la modalidad de tratamiento mediante una regresión de riesgos proporcionales de Cox, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los resultados de supervivencia entre los pacientes que recibieron inmunoterapia en monoterapia y los que fueron tratados con nivolumab más ipilimumab. En relación con la supervivencia global, la inmunoterapia en monoterapia no se asoció con un riesgo significativamente diferente de muerte en comparación con la terapia combinada (HR: 1,01; IC del 95%: 0,13–7,98; p = 0,993). De manera similar, la supervivencia libre de progresión no diferenció significativamente entre los dos enfoques de tratamiento, aunque se observó un riesgo numéricamente menor de progresión de la enfermedad en el grupo de monoterapia (HR: 0,73; IC del 95%: 0,16–3,25; p = 0,677). Los amplios intervalos de confianza observados en ambos análisis reflejan el tamaño de muestra limitado y el pequeño número de pacientes tratados con inmunoterapia combinada (Figura 3).

3.4. Respuesta al tratamiento y análisis de subgrupos

Cuando se evaluó la respuesta al tratamiento en relación con las características basales, una menor carga de enfermedad, reflejada por la presencia de un único sitio metastásico, se asoció con mayores tasas de respuesta objetiva y control de la enfermedad (Tabla S1). Además, la ausencia de metástasis peritoneales se asoció con resultados de respuesta más favorables. No se identificaron asociaciones significativas entre la respuesta al tratamiento y el régimen de inmunoterapia, el sexo o las metástasis hepáticas.

4. Discusión

En este estudio en el mundo real, evaluamos la eficacia y la tolerabilidad de los inhibidores del punto de control inmunitario en pacientes con cáncer colorrectal metastásico caracterizado por MSI-H o dMMR. Nuestros resultados fueron en gran medida consistentes con los informados en los ensayos aleatorizados clave. Las tasas de supervivencia global y supervivencia libre de progresión a 1, 2 y 3 años observadas en nuestra cohorte indican que se puede lograr un beneficio clínico duradero con la inmunoterapia en esta población definida molecularmente. Además de los resultados de supervivencia, también identificamos el estado funcional, la carga metastásica y la exposición reciente a antibióticos como factores pronósticos independientes tanto para la supervivencia global como para la supervivencia libre de progresión. Estos hallazgos resaltan la importancia de la condición basal del paciente, la extensión de la enfermedad y la integridad del microbioma en la configuración de los resultados de la inmunoterapia, ofreciendo un marco práctico para la selección del tratamiento en la práctica oncológica diaria [^[10],^[12]].

Nuestros hallazgos son consistentes con los resultados del ensayo KEYNOTE-177, que estableció la eficacia de pembrolizumab como terapia de primera línea en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR. En KEYNOTE-177, la mediana de supervivencia libre de progresión en el brazo de pembrolizumab fue de 16,5 meses, con aproximadamente el 30% de los pacientes que experimentaron una progresión temprana de la enfermedad. En nuestra cohorte, donde el 75,6% de los pacientes recibieron inmunoterapia en segunda línea o posterior, se logró una tasa de supervivencia libre de progresión a 3 años del 70%. Esto sugiere que los beneficios robustos y duraderos de la inhibición del punto de control inmunitario se pueden mantener incluso en entornos del mundo real y en líneas de terapia posteriores, lo que destaca la resistencia de este enfoque de tratamiento en diversos escenarios clínicos, aunque no se pueden descartar el pequeño tamaño de la muestra y los posibles sesgos de selección como factores que contribuyen a las bajas tasas de progresión temprana [^[10]].

En una de las series del mundo real más grandes hasta la fecha, el estudio AGEO informó una mediana de supervivencia libre de progresión de 37,9 meses en pacientes con cáncer colorrectal avanzado MSI-H/dMMR tratados con inhibidores del punto de control inmunitario, junto con tasas de supervivencia a largo plazo notablemente altas. A pesar del tamaño de muestra relativamente limitado de nuestra cohorte, la tasa de supervivencia libre de progresión a 3 años del 67,5% observada en nuestro análisis se alinea estrechamente con estos resultados, lo que respalda la noción de un beneficio clínico sostenido a largo plazo. Esta concordancia con los datos multicéntricos del estudio AGEO subraya aún más la eficacia robusta y duradera de la inmunoterapia en diversas poblaciones de pacientes [^[15]].

Estas observaciones también son consistentes con los resultados del ensayo de fase II KEYNOTE-158, que evaluó pembrolizumab en tumores sólidos avanzados previamente tratados MSI-H o dMMR, incluido un subgrupo sustancial de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. En ese estudio, la tasa de respuesta objetiva fue del 33% en el subgrupo de cáncer colorrectal metastásico, con muchas respuestas que duraron más de dos años, y la duración mediana de la respuesta no se alcanzó en el momento del análisis primario. Es importante destacar que los datos de seguimiento a largo plazo actualizados de KEYNOTE-016 presentados en la Reunión Anual de ASCO 2025 demostraron una tasa de supervivencia global a 10 años del 47%, lo que respalda el concepto de un control duradero de la enfermedad a largo plazo y sugiere la posibilidad de curación en un subconjunto de pacientes. En este contexto, la supervivencia sostenida y el control de la enfermedad a largo plazo observados en nuestra cohorte del mundo real, a pesar de que la mayoría de los pacientes recibieron inhibidores del punto de control inmunitario en líneas de terapia posteriores, son consistentes con estos hallazgos y subrayan aún más la capacidad de la inmunoterapia para proporcionar beneficios prolongados en esta población definida por biomarcadores [^[4],^[16]].

De manera similar, en un análisis del mundo real del MD Anderson Cancer Center, la mediana de supervivencia global en pacientes con cáncer colorrectal avanzado MSI-H/dMMR tratados con inmunoterapia se informó como 49,1 meses, con una tasa de supervivencia a 12 meses del 88,2% [^[17]]. Estos hallazgos refuerzan que la eficacia robusta y duradera de la inmunoterapia se extiende más allá de los entornos de ensayos clínicos controlados a la práctica clínica de rutina. Asimismo, en nuestra cohorte, la tasa de supervivencia a 36 meses del 76,7% indica que este beneficio se puede mantener en diferentes sistemas de atención médica e infraestructuras clínicas [^[18]].

El ensayo CheckMate-142, un estudio multicéntrico de fase II, demostró que nivolumab solo o combinado con ipilimumab en dosis bajas produjo un beneficio clínico duradero en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR, con tasas de respuesta que superaron el 50% y una mediana de supervivencia libre de progresión y supervivencia global no alcanzada en un seguimiento prolongado [^[12]]. Estos resultados son concordantes con nuestros hallazgos del mundo real, donde se preservó la supervivencia a largo plazo a pesar de que la mayoría de los pacientes recibieron inhibidores del punto de control inmunitario más allá de la primera línea. En conjunto, nuestros datos amplían la evidencia de CheckMate-142 a la práctica clínica de rutina, reforzando la robusta actividad de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR [^[19]].

La evidencia de fase III reciente del ensayo CheckMate 8HW demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión con nivolumab más ipilimumab en comparación con nivolumab en monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR, incluidos los individuos previamente tratados con terapia sistémica. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha establecido un beneficio de supervivencia global para el régimen de doble combinación. Además, los análisis restringidos a la población de primera línea presentados en ESMO no cumplieron con la significación estadística para el beneficio de la supervivencia libre de progresión [^[20]]. En la presente cohorte del mundo real, el número de pacientes tratados con inmunoterapia combinada fue limitado, y el estudio no estaba diseñado para evaluar la eficacia comparativa entre los regímenes de inmunoterapia. En consecuencia, no se pueden extraer conclusiones sobre la eficacia relativa de la monoterapia frente a la terapia combinada a partir de nuestros datos. En este contexto, nuestros resultados deben considerarse descriptivos y complementarios a la evidencia de ensayos aleatorizados, lo que refleja la práctica clínica del mundo real en lugar de los efectos comparativos del tratamiento.

En nuestra cohorte, una mayor carga metastásica se asoció fuertemente con una peor respuesta al tratamiento, mientras que la ausencia de metástasis peritoneales mostró una asociación marginal con una mayor tasa de respuesta objetiva y control de la enfermedad (Tabla S1). Estos hallazgos subrayan la importancia de la carga tumoral y la distribución metastásica en la configuración de la eficacia de la inmunoterapia. En general, la tasa de respuesta objetiva y el control de la enfermedad observados en nuestro estudio son consistentes con los resultados de los ensayos clave que establecieron los inhibidores del punto de control inmunitario como el estándar de atención para el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR, incluidos KEYNOTE-177, CheckMate-142 y CheckMate-8HW. Los patrones de respuesta entre los diferentes regímenes de inmunoterapia en nuestra cohorte se asemejaron estrechamente a los informados en estos estudios, con resultados favorables observados tanto para la monoterapia con pembrolizumab como para los regímenes basados en nivolumab. En particular, las tasas de respuesta reducidas entre los pacientes con tumores RAS mutados y metástasis hepáticas reflejan la eficacia atenuada descrita en los subgrupos correspondientes de CheckMate-8HW, lo que sugiere que los patrones de resistencia impulsados biológicamente identificados en los ensayos clínicos también son evidentes en la práctica del mundo real [^[10],^[12],^[20]]. En conjunto, estos hallazgos del mundo real reflejan estrechamente los patrones de respuesta impulsados biológicamente observados en los ensayos clínicos clave y destacan el papel central de la carga tumoral, la distribución metastásica y el perfil molecular en la configuración de los resultados de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR [^[21],^[22]].

Además de los factores pronósticos relacionados con el tumor y el tratamiento, se ha prestado cada vez más atención a los biomarcadores relacionados con el huésped que pueden proporcionar información pronóstica complementaria en el cáncer colorrectal. La evidencia emergente sugiere que la colinesterasa sérica, en particular la butirilcolinesterasa (BChE), puede servir como biomarcador pronóstico en este entorno. Un estudio reciente mostró que los bajos niveles de colinesterasa se asociaron con resultados de supervivencia significativamente peores, incluso entre los pacientes con cáncer colorrectal con marcadores tumorales negativos, lo que indica que la BChE puede reflejar la carga de la enfermedad sistémica y los factores relacionados con el huésped en lugar de la carga tumoral por sí sola. Los niveles reducidos de BChE se han relacionado con la inflamación relacionada con el cáncer, el deterioro nutricional y la disfunción metabólica, todos los cuales son factores conocidos que contribuyen a un mal pronóstico [^[23]]. Aunque la BChE no se evaluó en nuestra cohorte, estos hallazgos sugieren que la incorporación de mediciones de colinesterasa en futuros estudios prospectivos puede proporcionar un valor pronóstico adicional y ayudar a refinar la estratificación del riesgo en los pacientes con cáncer colorrectal.

Uno de los hallazgos más notables de nuestro estudio fue el impacto perjudicial significativo del uso de antibióticos dentro de un mes previo al inicio de la inmunoterapia, tanto en la supervivencia global (OS) como en la supervivencia libre de progresión (PFS). Esta observación es consistente con la evidencia preclínica y clínica que sugiere que las alteraciones inducidas por los antibióticos en la microbiota intestinal pueden atenuar los efectos inmunomoduladores de las inmunoterapias [^[24],^[25]]. Además, tener un estado de rendimiento ECOG ≥1 y la presencia de ≥2 sitios metastásicos surgieron como factores pronósticos independientes para la OS, lo que coincide con informes previos [^[26]]. Cabe destacar que las metástasis peritoneales también se han asociado con tasas de respuesta más bajas a la inmunoterapia en el CRC dMMR [^[27]]. Sin embargo, debido al bajo número de casos, no pudimos extraer conclusiones definitivas de este análisis. Una de las principales fortalezas de nuestro estudio es su diseño en el mundo real, que abarca poblaciones de pacientes que se encuentran con frecuencia en la práctica oncológica diaria, pero que a menudo están subrepresentadas en los ensayos clínicos aleatorizados. Esto mejora la validez externa y la aplicabilidad de nuestros hallazgos a entornos clínicos más amplios. No obstante, deben reconocerse ciertas limitaciones. La naturaleza retrospectiva del análisis introduce la posibilidad de una notificación insuficiente de los eventos adversos y el potencial de sesgo de selección. Además, el pequeño tamaño de la muestra nos impidió realizar análisis adicionales de factores pronósticos y comparar la inmunoterapia en monoterapia con las combinaciones de inmunoterapias. Por último, la mayoría de los pacientes recibieron tratamiento en líneas de terapia más avanzadas, lo que limita la generalización a entornos con muchos recursos [^[28]].

5. Conclusiones

Este estudio multicéntrico proporciona la primera evidencia del mundo real de Türkiye que evalúa los resultados clínicos y los factores pronósticos asociados con la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR. A pesar de que la mayoría de los pacientes recibieron inmunoterapia en líneas de tratamiento más avanzadas, los resultados de supervivencia fueron en gran medida consistentes con los informados en los ensayos clínicos de fase III clave, lo que respalda la eficacia robusta y duradera de la inmunoterapia en este subgrupo molecularmente definido en entornos del mundo real heterogéneos. El diseño multicéntrico mejora aún más la generalización de estos hallazgos al reflejar la práctica clínica de rutina en diferentes centros de oncología. En general, nuestros resultados demuestran el beneficio clínico sostenido de la inmunoterapia y resaltan la importancia de los registros prospectivos del mundo real y los grandes esfuerzos colaborativos para refinar aún más la selección de pacientes, integrar la estratificación basada en biomarcadores y optimizar el momento de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal MSI-H/dMMR.