ACB1801 aumenta la inmunogenicitad del tumor mediante el objetivo de la vulnerabilidad de la glicólisis/ferroptosis y activando la señalización de STAT1 para superar la resistencia a anti-PD-1 en cáncer colorrectal MSS

Fondo: Las terapias de bloqueo del punto de control inmune (ICB) muestran baja eficacia en el cáncer colorrectal microsatélite estable (MSS-CRC) debido a un entorno microambiental tumoral (TME) caracterizado por una presentación antigénica reducida y linfocitos infiltrantes tumorales (TILs) limitados. Harmine, una pequeña molécula natural y sus prometedores derivados ACB1801 han demostrado potencial antitumoral en modelos preclínicos; sin embargo, su potencial para reprogramar el TME y superar la resistencia a ICB en MSS-CRC permanece sin explorar.

Este estudio investiga si y cómo ACB1801 puede remodelar el TME para sensibilizar al MSS-CRC a las terapias de ICB. Métodos: Utilizamos el modelo murino CT26 MSS cáncer colorrectal para evaluar la capacidad del derivado de harmine ACB1801 de mejorar la eficacia de la terapia anti-PD-1. Para caracterizar su modo de acción, realizamos un análisis del paisaje inmune y perfilación transcriptómica tanto de células tumorales CD45- como de células tumorales CD45+.

Paralelamente, se llevaron a cabo estudios mecanicistas in vitro utilizando líneas celulares murinas y humanas de MSS-CRC. Resultados: Demostramos que el derivado de harmine ACB1801 mejora la efectividad de la terapia anti-PD-1 en un modelo murino de MSS-CRC. La terapia combinada aumentó significativamente la infiltración de células T CD8+ y redujo la densidad de células T reguladoras (Treg) en el TME. El perfil transcriptómico de las células CRC aisladas de tumores tratados con anti-PD-1 solo o en combinación con ACB1801 reveló una rica caracterización de los caminos metabólicos en el grupo combinado, caracterizado por una glucólisis reducida y un aumento del perfil ferroptótico.

Estos hallazgos fueron respaldados por datos in vitro que mostraron que ACB1801 reduce la actividad glucolítica celular tumoral y promueve la vulnerabilidad ferroptósica.

Mecánicamente, ACB1801 indujo el señalamiento de STAT1, promovió la liberación de CXCL10 y mejoró la presentación antigénica dependiente del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (MHC-I) en células tumorales, aumentando así la susceptibilidad tumoral a la terapia anti-PD-1. Conclusión: En conjunto, nuestros hallazgos indican que la terapia combinada con derivados de harmine e ICB representa una estrategia prometedora para el tratamiento de pacientes con MSS-CRC.