Explorando el tiempo óptimo de seguimiento para pacientes con cáncer colorrectal resecable: un estudio de cohorte longitudinal multicéntrico de cinco años.

El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común y la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo, lo que supone una importante carga para la salud mundial^[1]. Aunque la cirugía es el principal método de tratamiento, el seguimiento postoperatorio también es de suma importancia para la supervivencia del paciente^[2]. Reconociendo el potencial de recurrencia y metástasis, junto con las implicaciones financieras, a menudo resulta un desafío importante para los pacientes cumplir con las visitas de seguimiento programadas en los hospitales, según lo estipulado por las guías clínicas. Además, supone una dificultad significativa para los médicos distinguir la información genuinamente pertinente del gran volumen de informes de seguimiento. Por lo tanto, la construcción de un modelo de predicción dinámico y de alto rendimiento y la exploración del tiempo de seguimiento óptimo y el número de seguimientos en función de este, pueden mejorar la aplicación clínica y el manejo del paciente^[3].

Desde 2015, se han desarrollado numerosos modelos predictivos, pero su precisión y estabilidad aún deben mejorarse^[4]. La investigación actual indica que la incorporación de indicadores integrales puede mejorar el rendimiento de los modelos predictivos^[5]. Por lo tanto, capturar completamente la información integral del paciente e incorporar los cambios temporales para construir modelos predictivos dinámicos basados en datos longitudinales es de gran importancia para el pronóstico del paciente.

Este estudio fue pionero en el desarrollo de un modelo de predicción dinámico integral para el pronóstico postoperatorio en pacientes con cáncer colorrectal. Se planteó que los valores de AUC en distintos puntos temporales reflejaran la utilidad pronóstica de las evaluaciones de seguimiento en esos momentos para los resultados de supervivencia a largo plazo. En consecuencia, optamos por examinar los puntos temporales caracterizados por valores de AUC elevados con el fin de discernir los intervalos más ventajosos para realizar las evaluaciones de seguimiento. Este trabajo se llevó a cabo en una gran cohorte de pacientes retrospectiva del Hospital Xijing, así como del Hospital Provincial de Shaanxi y del Hospital General del Ejército Popular de Liberación. Construimos el modelo China Colorectal Cancer - Dynamic and Integrated System for Predicting Outcomes (CCC-DISPO) utilizando un modelo mixto multivariado, que es eficaz para integrar los parámetros longitudinales registrados en cualquier intervalo de tiempo y los factores pronósticos que no cambian con el tiempo^[6],^[7]. Se ha comprobado que este enfoque es clínicamente relevante en múltiples ámbitos de la salud, incluido el oncología^[8], las enfermedades infecciosas^[9] y las enfermedades cardiovasculares^[10]. Este trabajo se ha presentado de acuerdo con los criterios STROCSS y no se utilizaron herramientas de inteligencia artificial en la realización de esta investigación ni en la preparación del manuscrito^[11].

Métodos

Diseño de la investigación y centros participantes

En este estudio de cohorte multicéntrico, recopilamos datos de 5.848 pacientes en tres centros desde el 1 de enero de 2011 hasta el 1 de diciembre de 2024, con el período de seguimiento más largo que alcanzó los 5.077 días. El programa de seguimiento consistió en visitas clínicas cada tres meses durante los primeros tres años y cada seis meses a partir de entonces. El seguimiento se realizó mediante evaluaciones programadas en el hospital complementadas con entrevistas telefónicas. Para validar a fondo la eficacia y la generalizabilidad del modelo, realizamos pruebas del modelo en tres fases: entrenamiento, validación interna y validación externa. La cohorte de pacientes del Hospital Xijing se dividió completamente al azar en un grupo de entrenamiento y un grupo de validación interna en una proporción de 7:3. Las cohortes del Hospital Provincial de Shaanxi y del Hospital General del Ejército Popular de Liberación sirvieron como conjuntos de validación externa.

Los datos de la cohorte del Hospital Xijing se obtuvieron de una investigación clínica, que ha obtenido la aprobación ética y ha sido registrada. Los datos de los otros centros se recopilaron de pacientes que se sometieron a una cirugía de cáncer colorrectal en el Hospital Provincial de Shaanxi y en el Hospital General del Ejército Popular de Liberación en China entre 2011 y 2023.

Este estudio es un estudio observacional multicohorte que utiliza datos desidentificados. Todos los participantes firmaron un formulario de consentimiento informado en papel. Además, se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes durante la fase de investigación clínica para los datos utilizados en este estudio. El protocolo del estudio sigue las directrices éticas de la Declaración de Helsinki de 1995, y se obtuvo la aprobación previa del Comité de Ética del Hospital Xijing.

Criterios de inclusión y exclusión

Los criterios de inclusión fueron los siguientes: (1) Edad ≥ 18 años. (2) Carcinoma colorrectal primario confirmado por patología preoperatoria. (3) Diagnóstico patológico de adenocarcinoma. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) Lesiones primarias no unifocales; (2) Datos clínicos incompletos. (3) Datos clínicos anormales o poco claros. (4) Todos los casos con enfermedades cardíacas, pulmonares o cerebrales graves o infecciones graves. (5) Todos los casos con disfunción de la coagulación o trastornos sanguíneos graves. (6) Cáncer colorrectal no resecable. El diagrama de flujo de la selección de pacientes y la construcción del modelo se ilustra en la Figura Suplementaria.

Recopilación y preprocesamiento de datos

El diagnóstico y el tratamiento del cáncer colorrectal se basan en las Guías de diagnóstico y tratamiento del cáncer de la Red Integral Nacional del Cáncer (NCCN) 2021. Los datos del Hospital Xijing se obtuvieron de una investigación clínica, por lo que no incluyeron ningún valor faltante. Los datos del Hospital General del Ejército Popular de Liberación y del Hospital Provincial de Shaanxi contenían menos del 20% de valores faltantes para CD34, D2-40 y CA125, que se imputaron utilizando el algoritmo de bosque aleatorio.

Los datos repetidos del centro del Hospital Xijing se recopilaron de estudios clínicos anteriores, mientras que los datos de validación externa se obtuvieron de los sistemas de registros médicos en línea de cada centro. La recopilación inicial de datos correspondió a las pruebas hematológicas realizadas el día de la cirugía. De acuerdo con los requisitos de las guías de la NCCN, pacientes en estadio I: Seguimiento postoperatorio con prueba de CEA una vez al año. Pacientes en estadio II y III: Seguimiento postoperatorio con prueba de CEA cada 6 a 12 meses durante los primeros 5 años. Pacientes en estadio IV: Seguimiento postoperatorio con prueba de CEA cada 3 a 6 meses durante los primeros 2 años y luego cada 6 a 12 meses durante un total de 5 años^[12]. En este estudio, los datos iniciales se recopilaron de exámenes realizados dentro de las 24 horas posteriores a la operación. Cada paciente debe someterse a al menos cuatro mediciones repetidas. Cualquier dato de medición adicional más allá de estos se determinó en función de la necesidad clínica y las preferencias de los propios pacientes.

Análisis estadístico

Este estudio tuvo como objetivo predecir la supervivencia postoperatoria de los pacientes con cáncer colorrectal mediante el establecimiento de un modelo mixto multivariado dinámico. El evento final se definió como la muerte debido al tumor o a causas relacionadas con el tumor.

Describimos las variables continuas utilizando la mediana y las variables categóricas utilizando frecuencias. Comparamos las medianas entre los grupos utilizando el análisis de varianza (o la prueba U de Mann-Whitney, si corresponde) y comparamos las distribuciones de frecuencia de las variables categóricas utilizando pruebas no paramétricas (o la prueba de chi-cuadrado de Pearson, si corresponde).

Para construir un modelo de predicción dinámico integral basado en los indicadores clínicos, histológicos y hematológicos medidos repetidamente de los pacientes, revisamos estudios anteriores y finalmente empleamos un modelo conjunto que combina modelos mixtos multivariados y regresión de riesgos proporcionales de Cox. Este es un modelo de predicción dinámico para datos longitudinales, que demuestra un fuerte rendimiento en la evaluación del impacto de los factores influyentes en la supervivencia de los pacientes a lo largo del tiempo y es el modelo de predicción dinámico más utilizado por los investigadores^[13]. Para evaluar el impacto de los datos medidos repetidamente en un momento específico, consideramos sucesivamente las mediciones actualizadas, la pendiente de todas las mediciones observadas y el efecto acumulativo del área bajo todas las mediciones observadas.

La precisión del rendimiento del modelo de predicción dinámico se evaluó mediante el área bajo la curva de características operativas del receptor (ROC). En términos de validación del modelo, evaluamos el rendimiento del modelo utilizando parámetros de diferencia absoluta, puntaje de Brier y curvas de calibración. Los parámetros de diferencia absoluta demostraron la similitud entre los riesgos predichos y los resultados reales^[14]. El puntaje de Brier demostró una sólida capacidad para cuantificar las imprecisiones predictivas^[15].

Hemos verificado la precisión y la solidez del modelo en diferentes circunstancias, y los resultados son altamente creíbles.

El procesamiento de datos, el análisis estadístico y la visualización se realizaron utilizando R (versión 4.4.1). Los paquetes de R involucrados en este estudio incluyen: JMbayes2, survival, dlookr, visdat, gtsummary, DT, PerformanceAnalytics. Las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Los datos repetidos del centro del Hospital Xijing se recopilaron a partir de estudios clínicos anteriores, mientras que los datos de validación externa se obtuvieron de los sistemas de registros médicos en línea de cada centro. La recopilación inicial de datos correspondió a las pruebas hematológicas realizadas el día de la cirugía. De acuerdo con los requisitos de las guías de la NCCN, pacientes en estadio I: seguimiento postoperatorio con pruebas de CEA una vez al año. Pacientes en estadio II y III: seguimiento postoperatorio con pruebas de CEA cada 6 a 12 meses durante los primeros 5 años. Pacientes en estadio IV: seguimiento postoperatorio con pruebas de CEA cada 3 a 6 meses durante los primeros 2 años, y luego cada 6 a 12 meses durante un total de 5 años^[12]. En este estudio, los datos iniciales se recopilaron a partir de exámenes realizados dentro de las 24 horas posteriores a la operación. Cada paciente debe someterse a al menos cuatro mediciones repetidas. Cualquier medición de datos adicional más allá de estas se determinó en función de la necesidad clínica y las preferencias de los propios pacientes.

Análisis estadístico

Este estudio tuvo como objetivo predecir la supervivencia postoperatoria de los pacientes con cáncer colorrectal mediante el establecimiento de un modelo dinámico multivariado de efectos mixtos. El evento de punto final se definió como muerte debido al tumor o causas relacionadas con el tumor.

Describimos las variables continuas utilizando la mediana y las variables categóricas utilizando frecuencias. Comparamos las medianas entre los grupos utilizando el análisis de varianza (o la prueba de Mann-Whitney U, si es apropiado) y comparamos las distribuciones de frecuencia de las variables categóricas utilizando pruebas no paramétricas (o la prueba de chi-cuadrado de Pearson, si es apropiado).

Para construir un modelo de predicción dinámico integral basado en los datos clínicos, histológicos y los indicadores hematológicos medidos repetidamente de los pacientes, revisamos estudios anteriores y, en última instancia, empleamos un modelo conjunto que combina modelos multivariados de efectos mixtos y regresión de riesgos proporcionales de Cox. Este es un modelo de predicción dinámico para datos longitudinales, que demuestra un fuerte rendimiento en la evaluación del impacto de los factores que influyen en la supervivencia de los pacientes a lo largo del tiempo y es el modelo de predicción dinámico más utilizado por los investigadores^[13]. Para evaluar el impacto de los datos medidos repetidamente en un momento específico, consideramos sucesivamente las mediciones actualizadas, la pendiente de todas las mediciones observadas y el efecto acumulativo del área bajo todas las mediciones observadas.

La precisión del rendimiento del modelo de predicción dinámico se evaluó mediante el área bajo la curva de características operativas del receptor (ROC). En términos de validación del modelo, evaluamos el rendimiento del modelo utilizando parámetros de diferencia absoluta, puntaje de Brier y curvas de calibración. Los parámetros de diferencia absoluta demostraron la similitud entre los riesgos predichos y los resultados reales^[14]. El puntaje de Brier demostró una sólida capacidad para cuantificar las imprecisiones predictivas^[15].

Hemos verificado la precisión y la solidez del modelo en diferentes circunstancias, y los resultados son altamente creíbles.

El procesamiento de datos, el análisis estadístico y la visualización se realizaron utilizando R (versión 4.4.1). Los paquetes de R involucrados en este estudio incluyen: JMbayes2, survival, dlookr, visdat, gtsummary, DT, PerformanceAnalytics. Las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Tabla de las características basales de los pacientes

La cohorte de entrenamiento (N = 3922), la cohorte de validación interna (N = 1676) y las cohortes de validación externa del Hospital General del Ejército Popular de Liberación (N = 105) y el Hospital Provincial del Pueblo de Shaanxi (N = 145) incluyeron 5848 pacientes con cáncer colorrectal de tres hospitales centrales regionales en China, lo que corresponde a 78 885 años de paciente (Tabla 1). Los datos longitudinales mostraron que los pacientes de los tres centros se sometieron a su primer examen de seguimiento aproximadamente 12 días después de la cirugía, y el seguimiento observado más largo se extendió hasta 4464 días después de la cirugía (Tabla 2).

Desarrollo y validación del modelo CCC-DISPO

Para explorar los factores de riesgo independientes que afectan la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal después de la cirugía, realizamos un análisis multivariado de Cox sobre los factores no dinámicos en la cohorte de validación interna. Los resultados mostraron que el método quirúrgico, el género, la edad, el número de ganglios linfáticos disecados, el número de ganglios linfáticos positivos, CD34, D2-40, el estadio TNM, la quimioterapia neoadyuvante, la proteína de reparación de desajustes, el tiempo quirúrgico, la presencia de obstrucción, el grado de diferenciación, la ubicación del tumor, ki67 y el IMC fueron estadísticamente significativos (p < 0,05). Por lo tanto, incluimos estas 18 variables en el modelo de análisis de supervivencia de Cox. Además, a través del análisis de multicolinealidad, excluimos el porcentaje de neutrófilos y el hematocrito. Las 8 variables longitudinales restantes se ajustaron a 8 modelos de efectos mixtos, que, junto con el modelo de Cox, constituyen el modelo conjunto CCC-DISPO.

Desarrollamos el modelo CCC-DISPO en pacientes con cáncer colorrectal postoperatorio. El modelo demostró su rendimiento en la predicción del pronóstico de pacientes individuales (Fig. 1). A través de la función de supervivencia acumulada de los pacientes con tres variables, como factores de riesgo independientes, la albúmina y los glóbulos blancos tuvieron una pendiente menor de la línea ajustada, mientras que el marcador tumoral alfa-fetoproteína reguló negativamente la supervivencia del paciente con el tiempo. El modelo CCC-DISPO demostró en la validación interna que, durante el seguimiento de cinco años, el AUC dinámico del modelo en pacientes con cáncer colorrectal osciló entre 0,65 y 0,81, con un AUC estable final de 0,80. El modelo alcanzó el AUC más alto de 0,81 a los seis meses después de la cirugía. La curva de calibración se utilizó para mostrar la precisión y la estabilidad del modelo^[16], lo que indica que el modelo tiene una sólida capacidad predictiva a largo plazo (Fig. 2). Luego, probamos la aplicabilidad externa del modelo. En la cohorte de validación externa en el Hospital Xijing, el modelo alcanzó su máximo rendimiento en el seguimiento de 9 meses del paciente, con un AUC de 0,87, y luego disminuyó ligeramente, estabilizándose después de dos años (Fig. 3A). En la cohorte del Hospital Provincial del Pueblo de Shaanxi, el modelo aún alcanzó un valor alto a los 9 meses, con un AUC de 0,78, y luego se estabilizó (Fig. 3B).

Explorar el tiempo de seguimiento óptimo y realizar análisis de subgrupos

Estudios anteriores ya han establecido estrategias de seguimiento postoperatorio para pacientes con cáncer colorrectal^[12]. Los resultados se basaron en el ADN tumoral circulante y la colonoscopia^[17],^[18]. Por lo tanto, este estudio investiga los intervalos de seguimiento óptimos para pacientes con cáncer colorrectal postoperatorio mediante el uso de un nuevo modelo de predicción dinámico basado en los elementos de examen de seguimiento.

Combinamos a los pacientes de los tres centros y los clasificamos en estadio I a estadio IV según la presencia o ausencia de metástasis de los ganglios linfáticos, lo que tiene diferentes estándares de seguimiento en las guías de la NCCN. Luego, utilizamos el modelo CCC-DISPO para realizar predicciones para los pacientes en estadio I y aquellos en estadio II a IV por separado (Fig. 4). La curva de calibración indicó que el modelo funciona de manera estable en ambos grupos. Para los pacientes en estadio I, el modelo logró el mayor rendimiento de predicción a los 3 y 6 meses, con un AUC de 0,97. En los pacientes con estadio II y III, el modelo alcanzó su máximo rendimiento a los 6 meses, con un AUC de 0,85, después de lo cual el rendimiento del modelo se estabilizó. El rendimiento del modelo para los pacientes en estadio I fue relativamente alto dentro del primer año, disminuyó durante el período de 1 a 3 años y luego se estabilizó después de 3 años. Además, el rendimiento del modelo para los pacientes con cáncer en estadio II y III se mantuvo constantemente bueno durante 5 años, lo que demuestra una estabilidad a largo plazo. Para los pacientes en estadio IV, el modelo logró el AUC más alto en el primer mes de seguimiento. Sin embargo, la curva de calibración tuvo un rendimiento deficiente y no reflejó su rendimiento predictivo. Posteriormente, el modelo demostró un rendimiento alto sostenido. Los gráficos detallados del cambio de AUC mostraron que, en todos los grupos de pacientes, el rendimiento del modelo alcanzó un nivel relativamente alto solo después de 3 meses.

Tabla de las características basales de los pacientes

La cohorte de entrenamiento (N = 3922), la cohorte de validación interna (N = 1676) y las cohortes de validación externa del Hospital General del Ejército Popular de Liberación (N = 105) y el Hospital Provincial del Pueblo de Shaanxi (N = 145) incluyeron 5848 pacientes con cáncer colorrectal de tres hospitales centrales regionales en China, lo que corresponde a 78 885 años de paciente (Tabla 1). Los datos longitudinales mostraron que los pacientes de los tres centros se sometieron a su primer examen de seguimiento aproximadamente 12 días después de la cirugía, y el seguimiento observado más largo se extendió hasta 4464 días después de la cirugía (Tabla 2).

Desarrollo y validación del modelo CCC-DISPO

Para explorar los factores de riesgo independientes que afectan la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal después de la cirugía, realizamos un análisis multivariado de Cox sobre los factores no dinámicos en la cohorte de validación interna. Los resultados mostraron que el método quirúrgico, el género, la edad, el número de ganglios linfáticos disecados, el número de ganglios linfáticos positivos, CD34, D2-40, el estadio TNM, la quimioterapia neoadyuvante, la proteína de reparación de desajustes, el tiempo quirúrgico, la presencia de obstrucción, el grado de diferenciación, la ubicación del tumor, ki67 y el IMC fueron estadísticamente significativos (p < 0,05). Por lo tanto, incluimos estas 18 variables en el modelo de análisis de supervivencia de Cox. Además, a través del análisis de multicolinealidad, excluimos el porcentaje de neutrófilos y el hematocrito. Las 8 variables longitudinales restantes se ajustaron a 8 modelos de efectos mixtos, que, junto con el modelo de Cox, constituyen el modelo conjunto CCC-DISPO.

Desarrollamos el modelo CCC-DISPO en pacientes con cáncer colorrectal postoperatorio. El modelo demostró su rendimiento en la predicción del pronóstico de pacientes individuales (Fig. 1). A través de la función de supervivencia acumulada de los pacientes con tres variables, como factores de riesgo independientes, la albúmina y los glóbulos blancos tuvieron una pendiente menor de la línea ajustada, mientras que el marcador tumoral alfa-fetoproteína reguló negativamente la supervivencia del paciente con el tiempo. El modelo CCC-DISPO demostró en la validación interna que, durante el seguimiento de cinco años, el AUC dinámico del modelo en pacientes con cáncer colorrectal osciló entre 0,65 y 0,81, con un AUC estable final de 0,80. El modelo alcanzó el AUC más alto de 0,81 a los seis meses después de la cirugía. La curva de calibración se utilizó para mostrar la precisión y la estabilidad del modelo^[16], lo que indica que el modelo tiene una sólida capacidad predictiva a largo plazo (Fig. 2). Luego, probamos la aplicabilidad externa del modelo. En la cohorte de validación externa en el Hospital Xijing, el modelo alcanzó su máximo rendimiento en el seguimiento de 9 meses del paciente, con un AUC de 0,87, y luego disminuyó ligeramente, estabilizándose después de dos años (Fig. 3A). En la cohorte del Hospital Provincial del Pueblo de Shaanxi, el modelo aún alcanzó un valor alto a los 9 meses, con un AUC de 0,78, y luego se estabilizó (Fig. 3B).

Explorar el tiempo de seguimiento óptimo y realizar análisis de subgrupos

Estudios anteriores ya han establecido estrategias de seguimiento postoperatorio para pacientes con cáncer colorrectal^[12]. Los resultados se basaron en el ADN tumoral circulante y la colonoscopia^[17],^[18]. Por lo tanto, este estudio investiga los intervalos de seguimiento óptimos para pacientes con cáncer colorrectal postoperatorio mediante el uso de un nuevo modelo de predicción dinámico basado en los elementos de examen de seguimiento.

Combinamos los datos de pacientes de tres centros y los clasificamos en estadios I a IV en función de la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos, lo cual implica diferentes pautas de seguimiento en las guías de la NCCN. A continuación, utilizamos el modelo CCC-DISPO para realizar predicciones para los pacientes en estadio I y para los pacientes en los estadios II a IV por separado (Fig. 4). El gráfico de calibración indicó que el modelo funciona de manera estable en ambos grupos. Para los pacientes en estadio I, el modelo logró el mayor rendimiento predictivo a los 3 y 6 meses, con un AUC de 0,97. En los pacientes con estadios II y III, el modelo alcanzó su máximo rendimiento a los 6 meses, con un AUC de 0,85, después de lo cual el rendimiento del modelo se estabilizó. El rendimiento del modelo para los pacientes en estadio I fue relativamente alto durante el primer año, disminuyó durante el período de 1 a 3 años y luego se estabilizó después de 3 años. Además, el rendimiento del modelo para los pacientes con cáncer en estadio II y III se mantuvo consistentemente bueno durante 5 años, lo que demuestra una estabilidad a largo plazo. Para los pacientes en estadio IV, el modelo logró el AUC más alto en el primer mes de seguimiento. Sin embargo, la curva de calibración tuvo un rendimiento deficiente y no reflejó su rendimiento predictivo. Posteriormente, el modelo demostró un alto rendimiento sostenido. Los gráficos detallados del cambio del AUC mostraron que, en todos los grupos de pacientes, el rendimiento del modelo alcanzó un nivel relativamente alto solo después de 3 meses.

Discusión

En este estudio observacional multicéntrico, basado en 5.848 pacientes de tres centros nacionales, desarrollamos y validamos el primer modelo China Colorectal Cancer - Dynamic and Integrated System for Predicting Outcomes (CCC-DISPO) para predecir el pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal. Basándonos en el modelo CCC-DISPO, exploramos el tiempo de seguimiento óptimo para los pacientes con cáncer colorrectal, con el objetivo de optimizar el equilibrio entre el pronóstico del paciente y los costos médicos. Este modelo es el primer modelo de predicción dinámica para el pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal hasta la fecha, y este estudio es el primero en proporcionar evidencia teórica para determinar el tiempo de seguimiento óptimo a través de datos longitudinales.

Nuestro modelo de predicción dinámica mostró una mejora en la discriminación y la calibración en comparación con los modelos estáticos anteriores ^[19], ^[20]. En este estudio, empleamos un enfoque de modelado conjunto para establecer un modelo multivariado de efectos mixtos. Considerando las diferencias individuales de los pacientes y los errores de medición, tratamos a los pacientes como efectos aleatorios. Los efectos fijos son generalmente factores estables asociados con el resultado ^[21]. Dado que el género es un factor de riesgo relacionado con el pronóstico con una influencia estable, seleccionamos el género como un efecto fijo. Por un lado, al integrar continuamente todos los marcadores tumorales y otros parámetros evaluados durante el seguimiento, el modelo guía a los clínicos en el monitoreo y el manejo de los pacientes con cáncer colorrectal en el período posoperatorio. Por otro lado, basándonos en el alto rendimiento y la generalizabilidad del modelo, exploramos los intervalos y la frecuencia de seguimiento óptimos para los pacientes con cáncer colorrectal en el período posoperatorio, ofreciendo las ideas de nuestro equipo para estandarizar las estrategias de seguimiento.

El análisis de los factores influyentes y la supervivencia acumulada de los pacientes demostró el rendimiento predictivo individual del modelo. Esto es de gran importancia para guiar la práctica clínica. Los modelos predictivos anteriores se limitaban a un solo punto en el tiempo ^[22]. Si los datos de un solo punto en el tiempo pueden predecir la condición a largo plazo de los pacientes, y si se pueden predecir la supervivencia de los pacientes que no cumplen con el punto en el tiempo, son preguntas que los modelos predictivos anteriores no pudieron responder. El modelo CCC-DISPO ha proporcionado la respuesta de nuestro equipo. A través de la validación utilizando datos de varios centros representativos en China, creemos que la integración de datos longitudinales de múltiples puntos en el tiempo es más precisa y práctica.

Basándonos en el buen rendimiento del modelo CCC-DISPO en los datos longitudinales, exploramos el tiempo de seguimiento óptimo para los pacientes con cáncer colorrectal después de la cirugía. Las guías de seguimiento de la NCCN y la ESMO se basan principalmente en la colonoscopia en lugar de en los marcadores tumorales, la función hepática y los indicadores nutricionales que se encuentran en los exámenes de seguimiento de rutina. Además, existen diferencias en las estrategias de seguimiento entre las guías de la NCCN y la ESMO ^[23], ^[24]. Este estudio utilizó directamente los elementos de los exámenes de seguimiento para resumir los tiempos de seguimiento óptimos, y sus conclusiones se caracterizan por una credibilidad directa ^[25]. En entornos donde la colonoscopia no está disponible, el tiempo óptimo de 6 meses del modelo puede guiar el uso dirigido de recursos de imagen limitados (por ejemplo, ecografía abdominal) para los pacientes de alto riesgo identificados por el modelo. Sin embargo, este estudio es solo un esfuerzo de Fase I; el potencial de las intervenciones implementadas dentro de ventanas de tiempo específicas para mejorar el pronóstico del paciente justifica una investigación más profunda. El modelo se construyó basándose en datos de reevaluación dinámica, y juzgamos el tiempo de predicción óptimo a través de los cambios en el rendimiento predictivo del modelo. En la cohorte general de pacientes, el AUC del modelo alcanzó el valor más alto a los seis meses y continuó teniendo un buen rendimiento durante los primeros tres años, con excelentes curvas de calibración. En consecuencia, los resultados del seguimiento dentro de los primeros seis meses fueron más efectivos para predecir y guiar los resultados a largo plazo. Después de tres años, la frecuencia de las revisiones se puede reducir razonablemente para evitar el sobretratamiento y mitigar la carga económica sobre el sistema de atención médica. Nuestros resultados también explicaron la estrategia de seguimiento recomendada por las guías de la NCCN. Para los pacientes con cáncer colorrectal en estadio I, el rendimiento del modelo fue relativamente alto a los 3 y 6 meses. Después de un año, el rendimiento disminuyó. Sugerimos que la frecuencia de los exámenes de seguimiento se puede aumentar adecuadamente dentro del primer año, y se puede adelantar el primer examen a los 3 meses. Después de un año, se puede reducir el número de seguimientos. Para los pacientes con cáncer colorrectal en estadio II y III, el rendimiento del modelo fue relativamente alto a los 3 y 6 meses y se mantuvo estable durante el período de seguimiento. Por lo tanto, recomendamos comenzar los exámenes de seguimiento a los 3 meses y continuar regularmente. Para los pacientes en estadio IV, no podemos determinar la estabilidad de la predicción del modelo en el punto de tiempo de 1 mes. Por lo tanto, basándonos en el rendimiento en otros puntos en el tiempo, sugerimos que el seguimiento debe comenzar a los 3 meses y mantenerse regularmente durante al menos 3 años. Para todos los grupos de pacientes, no encontramos evidencia de que los exámenes realizados antes de los tres meses proporcionen un valor pronóstico significativo para el pronóstico a largo plazo. Este resultado prueba aún más la racionalidad de las guías de la NCCN.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Primero, el modelo existente solo incluye datos convenientes y no incorpora indicadores de imagen como la colonoscopia. Aunque los parámetros del modelo pueden reflejar la condición general de los pacientes, combinarlo con modelos de predicción de imágenes basados en inteligencia artificial puede mejorar aún más su rendimiento ^[26]–^[28]. En segundo lugar, aunque los centros incluidos son todos centros nacionales en China, el número de centros de otros países aún debe aumentarse para derivar estándares universalmente aplicables. Además, el tamaño de muestra insuficiente de los pacientes en los análisis de subgrupos puede introducir un sesgo adicional. En tercer lugar, aunque el modelo ha demostrado un alto rendimiento predictivo en datos multicéntricos, debe implementarse en entornos de la vida real. Debido a la falta de validación clínica multicéntrica y el seguimiento a largo plazo de los pacientes, las conclusiones de este estudio solo deben servir como referencia para la innovación metodológica en lugar de como base para su inclusión en las guías clínicas. Además, este estudio aún está sujeto a sesgo de selección y posibles factores de confusión, para evaluar con precisión la aplicación real del modelo y su impacto en la carga médica y económica de los pacientes, el equipo de investigación planea realizar un ensayo controlado aleatorio, al tiempo que verifica los beneficios para los pacientes que aporta el número de seguimientos.

Conclusión

Construimos y validamos un sistema dinámico e integral para predecir las tasas de supervivencia posoperatoria en pacientes con cáncer y explorar el tiempo de seguimiento óptimo. Para los pacientes en estadio I, los resultados del examen de seguimiento dentro del primer año después de la cirugía son significativamente instructivos para las tasas de supervivencia, y los exámenes de seguimiento posoperatorios deben realizarse cada 3 a 6 meses. Para los pacientes con enfermedad en estadio II a IV, se debe prestar atención a los resultados después de tres meses.

Información complementaria

A continuación, se muestra el enlace al material complementario electrónico.