La vía Hippo regula el crecimiento celular, la proliferación y la diferenciación y está frecuentemente desregulada en cáncer. YAP, el coactivador transcripcional central de la vía Hippo, es suprimido por diversas señales upstream que incluyen la densidad celular y la polaridad. YAP también interactúa funcionalmente con la vía Wnt/beta-catenina, sin embargo, cómo las señales de polaridad coordinan este cruce de vías permanece poco entendido. Aquí demostramos que los proteínas scaffolding Homer acoplan el complejo Crumbs de polaridad a la regulación coordinada de YAP y señalización Wnt.
Los Homers interactúan directamente, mediante sus dominios EVH1, con el componente del Crumbs PATJ y el esqueleto de quinasas NDR Furry-like (FRYL). Funcionalmente, los Homers antagonizan a FRYL para promover la activación de YAP mientras cooperan con FRYL para potenciar la señalización Wnt/beta-catenina, revelando una regulación selectiva por vía. En contraste, PATJ actúa upstream para restringir la señalización de YAP impulsada por Homer. Sorprendentemente, en células epiteliales y de cáncer colorrectal no polarizadas, los Homers forman condensados biomoleculares citoplasmáticos cuya ensamblaje y propiedades materiales son diferencialmente moduladas por PATJ y FRYL.
Mientras que FRYL promueve condensados esféricos, líquidos como Homer, PATJ impulsa la formación de ensambles irregulares, en forma de red, alterando así la topología del condensado y la salida de señalización. En conjunto, nuestros hallazgos establecen la separación de fase impulsada por Homer como un mecanismo de señalización ajustable que integra señales de polaridad con la coordinación de vías YAP-Wnt y la salida transcripcional.
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