La rápida renovación del epitelio intestinal aumenta su vulnerabilidad a la inestabilidad genómica e insultos ambientales como la irradiación. Defectos en la resolución de daños en el ADN pueden comprometer la regeneración epitelial, promover lesiones tisulares crónicas y predisponer al carcinogénesis colo-rectal.
Sin embargo, los mecanismos intrínsecos que coordinan la reparación del ADN con la regeneración epitelial a nivel de criptas permanecen poco definidos. Aquí identificamos el receptor Nod-like proteína 6 (Nlrp6) como un regulador clave del epitelio de vigilancia genómica y control regenerativo en criptas intestinales. Nlrp6 se expresa estratégicamente en células columnares basales de criptas, donde preserva la homeostasis de las criptas restringiendo la proliferación bajo condiciones de estrés genotóxico. La pérdida de Nlrp6 en células columnares basales de criptas resulta en un estres oncogénico descontrolado, regeneración epitelial defectuosa y acumulación de daños en el ADN no reparados, características asociadas con un pronóstico pobre en cáncer colorrectal.
Por otro lado, la expresión aberrante excesiva de Nlrp6 induce una retención citoplasmática de subunidades catalíticas de Csnk2, limitando su disponibilidad nuclear cuando se requiere reparación del ADN.
Estos hallazgos posicionan a Nlrp6 como un mecanismo de vigilancia no canónico intrínseco celular que vincula las respuestas al daño en el ADN con la regeneración epitelial mediante señales dependientes de Csnk2. En conjunto, nuestro estudio revela una vía de reparación del ADN intrínseca a nivel de criptas que gobierna la regeneración epitelial y los resultados de enfermedad, proporcionando nueva comprensión sobre cómo la inestabilidad genómica y el fracaso en la regeneración contribuyen al progreso del cáncer colorrectal.
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