Beamion PANTUMOR-1: justificación y diseño de un ensayo de fase II con zongertinib en tumores sólidos con sobreexpresión/amplificación de HER2 o con mutación en HER2.

El receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, codificado por el gen ERBB2), un miembro de la familia de receptores ErbB, puede estar alterado (sobreexpresado, amplificado o mutado) en muchos tipos diferentes de tumores sólidos, lo que resulta en una proliferación celular incontrolada [^[1]]. El tratamiento dirigido a HER2 se reconoce como una estrategia terapéutica atractiva y exitosa en múltiples tipos de tumores en los que se ha identificado la participación de HER2.

Las terapias dirigidas a HER2 disponibles en la actualidad incluyen anticuerpos monoclonales como trastuzumab y pertuzumab, conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) como trastuzumab deruxtecan (T-DXd) y trastuzumab emtansina (T-DM1), e inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña (TKI) como tucatinib, neratinib y lapatinib [[2–4]]. Más recientemente, zongertinib, un TKI oral irreversible selectivo para HER2, recibió la aprobación en los Estados Unidos (aprobación acelerada), China (condicional) y Japón para pacientes previamente tratados con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado/metastásico HER2-mutado [^[5]]. Si bien los agentes dirigidos a HER2 han revolucionado el tratamiento de algunos tumores con alteraciones en HER2 [^[6],^[7]], sigue existiendo una necesidad insatisfecha de terapias orales eficaces con perfiles de seguridad manejables que se dirijan específicamente a HER2.

Los prometedores resultados clínicos observados con zongertinib en CPNM HER2-mutado proporcionan una base sólida para investigar su potencial terapéutico en otros tumores sólidos con alteraciones en HER2. En este artículo, analizamos el ensayo de fase II Beamion PANTUMOR-1 (NCT06581432) en curso, que evalúa la eficacia y la seguridad de zongertinib oral en pacientes con tumores sólidos HER2-positivos (HER2 sobreexpresado/amplificado) o HER2-mutados previamente tratados.

Antecedentes y justificación

Ensayos "Pantumor" en tumores con alteraciones en HER2

Varios estudios han demostrado el potencial de los agentes dirigidos a HER2 como opciones de tratamiento independientes del tipo de tejido en pacientes con cánceres HER2-sobreexpresados o HER2-mutados (Tabla 1). En los ensayos de fase II DESTINY-PanTumor01 (NCT04639219) [^[8]] y DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309) [^[9]], se evaluó T-DXd en pacientes con tumores HER2-mutados y HER2-sobreexpresados, respectivamente. En DESTINY-PanTumor01, la tasa de respuesta objetiva (ORR) confirmada fue del 29% en 102 pacientes con tumores HER2-mutados previamente tratados (principalmente cáncer de mama, colorrectal y de la vía biliar), con una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 5,4 meses [^[8]]. En DESTINY-PanTumor02, en general, la ORR confirmada fue del 37% y la mediana de SLP fue de 6,9 meses; la ORR osciló entre el 4% y el 58% en pacientes con cáncer de endometrio, cuello uterino, ovario, vejiga, vía biliar, páncreas y otros cánceres que sobreexpresan HER2 (2+ o 3+ mediante inmunohistoquímica [IHQ]) [^[9]]. La ORR confirmada fue mayor (61%) en pacientes con expresión IHQ 3+. Con base en estos hallazgos, T-DXd se convirtió en el primer agente dirigido a HER2 en recibir la aprobación acelerada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como una opción de tratamiento independiente del tipo de tumor en adultos con tumores sólidos HER2-positivos (IHQ 3+) irresecables o metastásicos previamente tratados que han recibido tratamiento sistémico previo y no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias. Actualmente, T-DXd también está en revisión por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón para tumores sólidos HER2-positivos avanzados o recurrentes que son refractarios o intolerantes a las terapias estándar. Sin embargo, a pesar de estos éxitos clínicos positivos, los pacientes suelen desarrollar resistencia a T-DXd y requieren un tratamiento posterior. Además, algunos pacientes pueden no ser buenos candidatos para T-DXd debido al riesgo de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis [^[10]]. En los ensayos DESTINY-PanTumor01 [^[8]] y DESTINY-PanTumor02 [^[9]], se informó de EPI relacionada con el fármaco en 11 (11%) y 28 (10%) pacientes, respectivamente, con 2 (2%) y 3 (1%) muertes relacionadas con la EPI.

También se han realizado ensayos "pantumor" con TKI de la familia HER (ERBB) de molécula pequeña, como neratinib, tucatinib y pyrotinib, en pacientes con tumores HER2-impulsados previamente tratados. En el ensayo SUMMIT de fase II (NCT01953926), la ORR con neratinib fue del 24% en pacientes con cáncer de mama HER2-mutado [^[11]]. De manera similar, en el ensayo SGNTUC-019 de fase II (NCT04579380), tucatinib, en combinación con trastuzumab, demostró una eficacia prometedora en pacientes con cáncer de mama HER2-mutado previamente tratado [^[12]] y en pacientes con cáncer de la vía biliar HER2-positivo [^[13]], con ORR confirmadas del 47% y 42% en el análisis final. Pyrotinib también ha demostrado actividad en varios tumores sólidos HER2-mutados y HER2-amplificados, incluidos los cánceres de la vía biliar, ovario, endometrio y glándulas salivales [^[14]]. Sin embargo, los TKI no selectivos pueden asociarse con altas tasas de toxicidades asociadas al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) fuera del objetivo, como diarrea, erupción cutánea, paroniquia y estomatitis; se informaron tasas de diarrea de grado 3 del 22% y 24% con neratinib y pyrotinib, respectivamente [^[11],^[14]]. Incluso con el TKI selectivo para HER2, tucatinib, en combinación con trastuzumab, se informó una tasa del 13% para la diarrea de grado 3 relacionada con el tratamiento en pacientes con cáncer de mama HER2-mutado [^[12]].

Zongertinib en tumores HER2-impulsados

Zongertinib es un TKI irreversible que inhibe selectivamente HER2 y preserva el EGFR de tipo salvaje, lo que limita las toxicidades asociadas [^[15]]. Esta selectividad se debe al diseño específico de zongertinib y a las interacciones que forma en el bolsillo de unión de HER2, y se demostró en análisis preclínicos en células Ba/F3. En células con una inserción de mutación del exón 20 de HER2 (HER2YVMA), la CI50 fue aproximadamente 100 veces mejor que la observada en células Ba/F3 con EGFR de tipo salvaje (16 nM frente a 1540 nM). Esta selectividad para HER2 sobre EGFR es sustancialmente mayor que la observada para otros TKI de la familia HER, como neratinib, tucatinib y pyrotinib. Los análisis preclínicos también demostraron actividad antitumoral selectiva para HER2, con datos que indican que la monoterapia con zongertinib tiene una notable actividad antiproliferativa contra líneas celulares HER2-sobreexpresadas y HER2-mutadas sin inhibir las células dependientes de la actividad de EGFR [^[15]]. Zongertinib también ha demostrado actividad antitumoral a exposiciones clínicamente alcanzables en diferentes modelos de xenoinjerto derivados de pacientes HER2-impulsados [^[15]], y ha mostrado actividad sinérgica en xenoinjertos HER2-sobreexpresados cuando se combina con ADC.

Es importante destacar que esta actividad antitumoral preclínica se tradujo en eficacia clínica. La reciente aprobación acelerada en los Estados Unidos se basó en datos del ensayo de fase Ia/Ib Beamion LUNG-1 (NCT04886804), donde la monoterapia con zongertinib demostró una eficacia clínicamente significativa en pacientes con CPNM HER2-mutado previamente tratados [^[16]]. De 75 pacientes con mutaciones HER2 dentro del dominio de unión de la tirosina quinasa (TKD) que recibieron la dosis seleccionada de 120 mg/día en la fase Ib, la ORR confirmada fue del 71% (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 [RECIST versión 1.1], mediante una revisión independiente central cegada); la mediana de duración de la respuesta (DOR) fue de 14,1 meses y la mediana de SLP fue de 12,4 meses. Es importante destacar que las tasas de respuesta fueron similares en pacientes con y sin metástasis cerebrales al inicio (71% y 64%, respectivamente). La evidencia temprana mostró que zongertinib también demostró actividad intracraneal, con una ORR intracraneal confirmada del 41% según la Evaluación de la Respuesta en Metástasis Cerebrales (RANO-BM) en 27 pacientes evaluables. Zongertinib tuvo un perfil de seguridad manejable. Trece (17%) pacientes experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR) de grado 3, siendo el aumento de la alanina aminotransferasa (8%) y el aumento de la aspartato aminotransferasa (5%) los más comunes [^[16]]. Los eventos adversos (EA) que llevaron a la reducción de la dosis fueron infrecuentes (informados en el 7% de los pacientes). Es importante destacar que pocos pacientes experimentaron toxicidades graves relacionadas con EGFR, con solo un caso de diarrea de grado 3 y ningún caso de erupción cutánea o prurito de grado 3 [^[16]].

Zongertinib también ha mostrado respuestas en una variedad de otros tumores con alteraciones en HER2. En la parte de determinación de la dosis de fase Ia de Beamion LUNG-1, se observaron respuestas confirmadas en pacientes con cáncer de mama y gastroesofágico HER2-mutados, así como en aquellos con cáncer de mama y colorrectal HER2-positivo, y otros cánceres con alteraciones en HER2, a saber, vulva, cuello uterino, vía biliar y cáncer de ovario [[17–19]]. En 16 pacientes con cáncer de mama HER2-alterado (sobreexpresado, amplificado o mutado), la ORR confirmada del 44% fue alentadora, particularmente dado que la mayoría de los pacientes habían recibido múltiples líneas de terapia HER2-dirigida previa, incluido T-DXd o tucatinib [^[18]]. Seis de los 16 pacientes tenían cáncer de mama HER2-mutado (incluido un paciente con enfermedad HER2-mutada y HER2-positiva). Es importante destacar que cuatro de estos pacientes lograron una respuesta parcial (RP) confirmada, uno tuvo una RP no confirmada y uno tuvo enfermedad estable [^[18]]. En 33 pacientes con cánceres gastrointestinales HER2-alterados muy pretratados, la ORR confirmada fue del 21% [^[19]]. Con base en su prometedora actividad y perfil de seguridad en estudios clínicos tempranos en diferentes tipos de tumores, actualmente se están realizando estudios clínicos adicionales de zongertinib en varios entornos. El ensayo de fase Ib/II Beamion BCGC-1 (NCT06324357) está investigando zongertinib como monoterapia o en combinación con T-DM1, T-DXd o trastuzumab ± capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo, y T-DXd en pacientes con cáncer gástrico, gastroesofágico o esofágico metastásico HER2-positivo.

Objetivos

El ensayo de fase II Beamion PANTUMOR-1 (NCT06581432) está evaluando la monoterapia con zongertinib en pacientes con tumores sólidos HER2-alterados previamente tratados, definidos como tumores sólidos HER2-sobreexpresados/amplificados (HER2-positivos) o HER2-mutados. El objetivo principal de Beamion PANTUMOR-1 es evaluar la eficacia de zongertinib, según lo evalúe la proporción de pacientes con una respuesta objetiva (OR) en una variedad de tumores sólidos HER2-alterados. Los objetivos secundarios son evaluar la eficacia de zongertinib en términos de control de la enfermedad (DC) y estimaciones medianas de DOR, SLP y supervivencia global (SG). Los objetivos adicionales incluyen seguridad, resultados informados por el paciente (RIP), parámetros farmacocinéticos (PK) y biomarcadores.

Diseño del ensayo

Beamion PANTUMOR-1 es un ensayo de fase II, multicéntrico, de etiqueta abierta que incluirá 13 cohortes, cada una de las cuales reclutará hasta 20 pacientes (Figura 1). Los pacientes con tumores HER2-positivos (con o sin una mutación HER2) se incluirán en las cohortes 1 a 6, 11 y 12; los pacientes con cáncer de urotelio, vía biliar, útero, cuello uterino, CPNM no escamoso, glándulas salivales o cáncer colorrectal se incluirán en las cohortes 1 a 5, 11 y 12, respectivamente, mientras que la cohorte 6 es una cohorte independiente de tumores para cualquier otro tumor sólido HER2-positivo (excepto el cáncer de mama, o el adenocarcinoma gástrico, gastroesofágico o esofágico, que se incluyen en el estudio Beamion BCGC-1 [NCT06324357]). Los pacientes con tumores con una mutación activadora HER2 (sin o con sobreexpresión o amplificación de HER2 no determinada) se incluirán en las cohortes 7 a 10 y 13; los pacientes con cáncer de urotelio, mama, gastroesofágico y vía biliar se incluirán en las cohortes 7 a 9 y 13, respectivamente, mientras que la cohorte 10 es una cohorte independiente de tumores para cualquier otro tipo de tumor sólido HER2-mutado (excepto el CPNM HER2-mutado no escamoso, que se está evaluando en los ensayos de fase Ia/Ib [NCT04886804] y fase III [NCT06151574]).

Antecedentes y justificación

Ensayos "Pantumor" en tumores con alteraciones en HER2

Varios estudios han demostrado el potencial de los agentes dirigidos a HER2 como opciones de tratamiento independientes del tipo de tumor en pacientes con cánceres con sobreexpresión de HER2 o con mutaciones en el gen HER2 (Tabla 1). En los ensayos de fase II DESTINY-PanTumor01 (NCT04639219) [^[8]] y DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309) [^[9]], se evaluó T-DXd en pacientes con tumores con mutaciones en el gen HER2 y con sobreexpresión de HER2, respectivamente. En DESTINY-PanTumor01, la tasa de respuesta objetiva confirmada (ORR) fue del 29% en 102 pacientes con tumores con mutaciones en el gen HER2 previamente tratados (principalmente cáncer de mama, colorrectal y del tracto biliar), con una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 5,4 meses [^[8]]. En DESTINY-PanTumor02, en general, la ORR confirmada fue del 37% y la mediana de PFS fue de 6,9 meses; la ORR osciló entre el 4% y el 58% en pacientes con cáncer de endometrio, cérvix, ovario, vejiga, tracto biliar, páncreas y otros cánceres que sobreexpresan HER2 (2+ o 3+ mediante inmunohistoquímica [IHC]) [^[9]]. La ORR confirmada fue mayor (61%) en pacientes con expresión IHC 3+. Basándose en estos resultados, T-DXd se convirtió en el primer agente dirigido a HER2 en recibir la aprobación acelerada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como una opción de tratamiento independiente del tipo de tumor en adultos con tumores sólidos HER2-positivos (IHC 3+) irresecables o metastásicos previamente tratados, que han recibido tratamiento sistémico previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias. Actualmente, T-DXd también está siendo evaluado por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón para tumores sólidos HER2-positivos avanzados o recurrentes que son refractarios o intolerantes a las terapias estándar. Sin embargo, a pesar de estos éxitos clínicos, los pacientes suelen desarrollar resistencia a T-DXd y requieren terapia posterior. Además, algunos pacientes pueden no ser buenos candidatos para T-DXd debido al riesgo de enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/neumonitis [^[10]]. En los ensayos DESTINY-PanTumor01 [^[8]] y DESTINY-PanTumor02 [^[9]], se informó de ILD relacionada con el fármaco en 11 (11%) y 28 (10%) pacientes, respectivamente, con 2 (2%) y 3 (1%) muertes relacionadas con ILD.

También se han realizado ensayos pan-tumor con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) de la familia HER (ERBB) de moléculas pequeñas, como neratinib, tucatinib y pyrotinib, en pacientes con tumores HER2-impulsados previamente tratados. En el ensayo SUMMIT de fase II (NCT01953926), la ORR con neratinib fue del 24% en pacientes con cáncer de mama con mutaciones en el gen HER2 [^[11]]. De manera similar, en el ensayo SGNTUC-019 de fase II (NCT04579380), tucatinib, en combinación con trastuzumab, demostró una eficacia prometedora en pacientes con cáncer de mama con mutaciones en el gen HER2 previamente tratados [^[12]] y en pacientes con cáncer de tracto biliar HER2-positivo [^[13]], con ORR confirmadas del 47% y el 42% en el análisis final. Pyrotinib también ha demostrado actividad en varios tumores sólidos con mutaciones en el gen HER2 y amplificación de HER2, incluidos los cánceres de tracto biliar, ovario, endometrio y glándulas salivales [^[14]]. Sin embargo, los TKI no selectivos pueden asociarse con altas tasas de toxicidades asociadas al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) fuera del objetivo, como diarrea, erupción cutánea, paroniquia y estomatitis; se informaron tasas de diarrea de grado 3 del 22% y el 24% con neratinib y pyrotinib, respectivamente [^[11],^[14]]. Incluso con el TKI selectivo para HER2, tucatinib, en combinación con trastuzumab, se informó una tasa del 13% de diarrea de grado 3 de aparición relacionada con el tratamiento en pacientes con cáncer de mama con mutaciones en el gen HER2 [^[12]].

Zongertinib en tumores HER2-impulsados

Zongertinib es un TKI irreversible que inhibe selectivamente HER2, al tiempo que preserva el EGFR de tipo salvaje, limitando así las toxicidades asociadas [^[15]]. Esta selectividad se debe al diseño específico de zongertinib y a las interacciones que forma en el sitio de unión de HER2, y se demostró en análisis preclínicos en células Ba/F3. En células con una inserción de mutación del exón 20 de HER2 (HER2YVMA), la CI50 fue aproximadamente 100 veces mejor que la observada en células Ba/F3 con EGFR de tipo salvaje (16 nM frente a 1540 nM). Esta selectividad para HER2 sobre EGFR es sustancialmente mayor que la observada para otros TKI de la familia HER, como neratinib, tucatinib y pyrotinib. Los análisis preclínicos también demostraron actividad antitumoral selectiva para HER2, con datos que indican que la monoterapia con zongertinib tiene una notable actividad antiproliferativa contra líneas celulares con sobreexpresión de HER2 y con mutaciones en el gen HER2, sin inhibir las células dependientes de la actividad de EGFR [^[15]]. Zongertinib también ha demostrado actividad antitumoral a exposiciones clínicamente alcanzables en diferentes modelos de xenoinjertos derivados de pacientes con tumores HER2-impulsados [^[15]], y ha mostrado actividad sinérgica en xenoinjertos con sobreexpresión de HER2 cuando se combina con anticuerpos fármaco-conjugados (ADC).

Es importante destacar que esta actividad antitumoral preclínica se tradujo en eficacia clínica. La reciente aprobación acelerada en los Estados Unidos se basó en datos del ensayo de fase Ia/Ib Beamion LUNG-1 (NCT04886804), donde la monoterapia con zongertinib demostró una eficacia clínicamente significativa en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con mutaciones en el gen HER2 previamente tratados [^[16]]. De 75 pacientes con mutaciones en el gen HER2 dentro del dominio de unión de la tirosina quinasa (TKD) que recibieron la dosis seleccionada de 120 mg/día en la fase Ib, la ORR confirmada fue del 71% (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 [RECIST versión 1.1], mediante una revisión central independiente cegada); la mediana de duración de la respuesta (DOR) fue de 14,1 meses y la mediana de PFS fue de 12,4 meses. Es importante destacar que las tasas de respuesta fueron similares en pacientes con y sin metástasis cerebrales al inicio (71% y 64%, respectivamente). La evidencia temprana mostró que zongertinib también demostró actividad intracraneal, con una ORR intracraneal confirmada del 41% según la Evaluación de la Respuesta en Metástasis Cerebrales en Neuro-Oncología (RANO-BM) en 27 pacientes evaluables. Zongertinib tuvo un perfil de seguridad manejable. Trece (17%) pacientes experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR) de grado 3, siendo el aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (8%) y el aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (5%) los más comunes [^[16]]. Los eventos adversos (EA) que llevaron a la reducción de la dosis fueron infrecuentes (se informaron en el 7% de los pacientes). Es notable que pocos pacientes experimentaron toxicidades graves relacionadas con EGFR, con solo un caso de diarrea de grado 3 y ningún caso de erupción cutánea o prurito de grado 3 [^[16]].

Zongertinib también ha mostrado respuestas en una variedad de otros tumores con alteraciones en HER2. En la parte de determinación de la dosis de fase Ia del ensayo Beamion LUNG-1, se observaron respuestas confirmadas en pacientes con cáncer de mama y cáncer gastroesofágico con mutaciones en el gen HER2, así como en aquellos con cáncer colorrectal y de mama HER2-positivo, y otros cánceres con alteraciones en HER2, a saber, cáncer de vulva, cérvix, tracto biliar y ovario [[17–19]]. En 16 pacientes con cáncer de mama con alteraciones en HER2 (sobreexpresión, amplificación o mutación), la ORR confirmada del 44% fue prometedora, especialmente considerando que la mayoría de los pacientes habían recibido múltiples líneas de terapia HER2 previa, incluido T-DXd o tucatinib [^[18]]. Seis de los 16 pacientes tenían cáncer de mama con mutaciones en el gen HER2 (incluido un paciente con cáncer de mama con mutaciones en el gen HER2 y HER2-positivo). Es importante destacar que cuatro de estos pacientes lograron una respuesta parcial confirmada (PR), uno tuvo una PR no confirmada y uno tuvo enfermedad estable [^[18]]. En 33 pacientes con cáncer gastrointestinal HER2-alterado muy pretratados, la ORR confirmada fue del 21% [^[19]]. Basándose en su prometedora actividad y perfil de seguridad en estudios clínicos tempranos en diferentes tipos de tumores, actualmente se están llevando a cabo estudios clínicos adicionales de zongertinib en varios entornos. El ensayo de fase Ib/II Beamion BCGC-1 (NCT06324357) está investigando zongertinib como monoterapia o en combinación con T-DM1, T-DXd o trastuzumab ± capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo, y T-DXd en pacientes con cáncer gástrico, gastroesofágico o esofágico metastásico HER2-positivo.

Ensayos pan-tumor en tumores con alteraciones en HER2

Varios estudios han demostrado el potencial de los agentes dirigidos a HER2 como opciones de tratamiento independientes del tipo de tumor en pacientes con cánceres con sobreexpresión de HER2 o con mutaciones en el gen HER2 (Tabla 1). En los ensayos de fase II DESTINY-PanTumor01 (NCT04639219) [^[8]] y DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309) [^[9]], se evaluó T-DXd en pacientes con tumores con mutaciones en el gen HER2 y con sobreexpresión de HER2, respectivamente. En DESTINY-PanTumor01, la tasa de respuesta objetiva confirmada (ORR) fue del 29% en 102 pacientes con tumores con mutaciones en el gen HER2 previamente tratados (principalmente cáncer de mama, colorrectal y del tracto biliar), con una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 5,4 meses [^[8]]. En DESTINY-PanTumor02, en general, la ORR confirmada fue del 37% y la mediana de PFS fue de 6,9 meses; la ORR osciló entre el 4% y el 58% en pacientes con cáncer de endometrio, cérvix, ovario, vejiga, tracto biliar, páncreas y otros cánceres que sobreexpresan HER2 (2+ o 3+ mediante inmunohistoquímica [IHC]) [^[9]]. La ORR confirmada fue mayor (61%) en pacientes con expresión IHC 3+. Basándose en estos resultados, T-DXd se convirtió en el primer agente dirigido a HER2 en recibir la aprobación acelerada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como una opción de tratamiento independiente del tipo de tumor en adultos con tumores sólidos HER2-positivos (IHC 3+) irresecables o metastásicos previamente tratados, que han recibido tratamiento sistémico previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias. Actualmente, T-DXd también está siendo evaluado por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón para tumores sólidos HER2-positivos avanzados o recurrentes que son refractarios o intolerantes a las terapias estándar. Sin embargo, a pesar de estos éxitos clínicos, los pacientes suelen desarrollar resistencia a T-DXd y requieren terapia posterior. Además, algunos pacientes pueden no ser buenos candidatos para T-DXd debido al riesgo de enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/neumonitis [^[10]]. En los ensayos DESTINY-PanTumor01 [^[8]] y DESTINY-PanTumor02 [^[9]], se informó de ILD relacionada con el fármaco en 11 (11%) y 28 (10%) pacientes, respectivamente, con 2 (2%) y 3 (1%) muertes relacionadas con ILD.

También se han realizado ensayos pan-tumor con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) de la familia HER (ERBB) de moléculas pequeñas, como neratinib, tucatinib y pyrotinib, en pacientes con tumores HER2-impulsados previamente tratados. En el ensayo SUMMIT de fase II (NCT01953926), la ORR con neratinib fue del 24% en pacientes con cáncer de mama con mutaciones en el gen HER2 [^[11]]. De manera similar, en el ensayo SGNTUC-019 de fase II (NCT04579380), tucatinib, en combinación con trastuzumab, demostró una eficacia prometedora en pacientes con cáncer de mama con mutaciones en el gen HER2 previamente tratados [^[12]] y en pacientes con cáncer de tracto biliar HER2-positivo [^[13]], con ORR confirmadas del 47% y el 42% en el análisis final. Pyrotinib también ha demostrado actividad en varios tumores sólidos con mutaciones en el gen HER2 y amplificación de HER2, incluidos los cánceres de tracto biliar, ovario, endometrio y glándulas salivales [^[14]]. Sin embargo, los TKI no selectivos pueden asociarse con altas tasas de toxicidades asociadas al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) fuera del objetivo, como diarrea, erupción cutánea, paroniquia y estomatitis; se informaron tasas de diarrea de grado 3 del 22% y el 24% con neratinib y pyrotinib, respectivamente [^[11],^[14]]. Incluso con el TKI selectivo para HER2, tucatinib, en combinación con trastuzumab, se informó una tasa del 13% de diarrea de grado 3 de aparición relacionada con el tratamiento en pacientes con cáncer de mama con mutaciones en el gen HER2 [^[12]].

Zongertinib en tumores HER2-impulsados

Zongertinib es una TKI irreversible que inhibe selectivamente HER2, al tiempo que preserva el EGFR de tipo salvaje, limitando así las toxicidades asociadas [^[15]]. Esta selectividad se debe al diseño específico de zongertinib y a las interacciones que forma en el sitio de unión de HER2, y se demostró en análisis preclínicos en células Ba/F3. En células con una inserción en el exón 20 de HER2 (HER2YVMA), la CI50 fue aproximadamente 100 veces mejor que la observada en células Ba/F3 con EGFR de tipo salvaje (16 nM frente a 1540 nM). Esta selectividad para HER2 sobre EGFR es sustancialmente mayor que la observada para otras TKIs de la familia HER, como neratinib, tucatinib y pyrotinib. Los análisis preclínicos también demostraron actividad antitumoral selectiva para HER2, con datos que indican que la monoterapia con zongertinib tiene una notable actividad antiproliferativa contra líneas celulares que sobreexpresan HER2 y que presentan mutaciones en HER2, sin inhibir las células dependientes de la actividad de EGFR [^[15]]. Zongertinib también ha demostrado actividad antitumoral a exposiciones clínicamente alcanzables en diferentes modelos de xenoinjertos derivados de pacientes con tumores impulsados por HER2 [^[15]], y ha mostrado actividad sinérgica en xenoinjertos que sobreexpresan HER2 cuando se combina con anticuerpos fármaco-conjugados (ADC).

Es importante destacar que esta actividad antitumoral preclínica se tradujo en eficacia clínica. La reciente aprobación acelerada en los Estados Unidos se basó en datos del ensayo de Fase Ia/Ib Beamion LUNG-1 (NCT04886804), en el que la monoterapia con zongertinib demostró una eficacia clínicamente significativa en pacientes previamente tratados con NSCLC con mutaciones en HER2 [^[16]]. De los 75 pacientes con mutaciones en HER2 dentro del dominio de unión de la tirosina quinasa (TKD) que recibieron la dosis seleccionada de 120 mg/día en la Fase Ib, la tasa de respuesta objetiva confirmada (ORR) fue del 71% (criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 [RECIST versión 1.1], mediante una revisión central independiente cegada); la duración mediana de la respuesta (DOR) fue de 14,1 meses y la mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 12,4 meses. Es importante destacar que las tasas de respuesta fueron similares en pacientes con y sin metástasis cerebrales al inicio (71% y 64%, respectivamente). La evidencia temprana mostró que zongertinib también demostró actividad intracraneal, con una ORR intracraneal confirmada del 41% según la evaluación de la respuesta en metástasis cerebrales en neuro-oncología (RANO-BM) en 27 pacientes evaluables. Zongertinib tuvo un perfil de seguridad manejable. Trece (17%) pacientes experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR) de grado 3, siendo el aumento del nivel de alanina aminotransferasa (8%) y el aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (5%) los más comunes [^[16]]. Los eventos adversos (EA) que llevaron a la reducción de la dosis fueron poco frecuentes (se informaron en el 7% de los pacientes). Cabe destacar que pocos pacientes experimentaron toxicidades graves relacionadas con EGFR, con solo un caso de diarrea de grado 3 y ningún caso de erupción cutánea o prurito de grado 3 [^[16]].

Zongertinib también ha mostrado respuestas en una variedad de otros tumores con alteraciones en HER2. En la parte de determinación de dosis de la Fase Ia del ensayo Beamion LUNG-1, se observaron respuestas confirmadas en pacientes con cáncer de mama y cáncer gastroesofágico con mutaciones en HER2, así como en aquellos con cáncer colorrectal y cáncer de mama HER2-positivo, y otros cánceres con alteraciones en HER2, a saber, cáncer de vulva, cáncer de cuello uterino, cáncer de las vías biliares y cáncer de ovario [[17–19]]. En 16 pacientes con cáncer de mama con alteraciones en HER2 (sobreexpresión, amplificación o mutación), la ORR confirmada del 44% fue alentadora, especialmente considerando que la mayoría de los pacientes habían recibido múltiples líneas de terapia previa dirigida a HER2, incluido T-DXd o tucatinib [^[18]]. Seis de los 16 pacientes tenían cáncer de mama con mutaciones en HER2 (incluido un paciente con cáncer de mama con mutaciones en HER2 y HER2-positivo). Cabe destacar que cuatro de estos pacientes lograron una respuesta parcial confirmada (PR), uno tuvo una PR no confirmada y uno tuvo enfermedad estable [^[18]]. En 33 pacientes con cáncer gastrointestinal con alteraciones en HER2 y que habían recibido un tratamiento previo intensivo, la ORR confirmada fue del 21% [^[19]]. Basándose en su alentadora actividad y perfil de seguridad en los primeros estudios clínicos en diferentes tipos de tumores, se están llevando a cabo estudios clínicos adicionales de zongertinib en varios entornos. El ensayo de Fase Ib/II Beamion BCGC-1 (NCT06324357) está investigando zongertinib como monoterapia o en combinación con T-DM1, T-DXd o trastuzumab ± capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo, y T-DXd en pacientes con cáncer gástrico, gastroesofágico o esofágico metastásico HER2-positivo.

Objetivos

El ensayo de Fase II Beamion PANTUMOR-1 (NCT06581432) está evaluando la monoterapia con zongertinib en pacientes previamente tratados con tumores sólidos con alteraciones en HER2, definidos como tumores sólidos con sobreexpresión/amplificación de HER2 (HER2-positivo) o tumores sólidos con mutaciones en HER2. El objetivo primario de Beamion PANTUMOR-1 es evaluar la eficacia de zongertinib, según lo evalúe la proporción de pacientes con una respuesta objetiva (OR) en una variedad de tumores sólidos con alteraciones en HER2. Los objetivos secundarios son evaluar la eficacia de zongertinib en términos de control de la enfermedad (DC) y estimaciones medianas de DOR, PFS y supervivencia global (OS). Los objetivos adicionales incluyen seguridad, resultados informados por el paciente (PRO), parámetros farmacocinéticos (PK) y biomarcadores.

Diseño del ensayo

Beamion PANTUMOR-1 es un ensayo de Fase II, multicéntrico, de etiqueta abierta que incluirá 13 cohortes, cada una de las cuales reclutará hasta 20 pacientes (Figura 1). Los pacientes con tumores HER2-positivos (con o sin una mutación en HER2) se incluirán en las cohortes 1 a 6, 11 y 12; los pacientes con cáncer de urotelio, cáncer de las vías biliares, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, NSCLC no escamoso, cáncer de glándulas salivales o cáncer colorrectal se incluirán en las cohortes 1 a 5, 11 y 12, respectivamente, mientras que la cohorte 6 es una cohorte agnóstica al tumor para cualquier otro tumor sólido HER2-positivo (excepto el cáncer de mama, o el adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico, que se incluyen en el estudio Beamion BCGC-1 [NCT06324357]). Los pacientes con tumores con una mutación activadora en HER2 (sin o con sobreexpresión o amplificación de HER2 no determinada) se incluirán en las cohortes 7 a 10 y 13; los pacientes con cáncer de urotelio, cáncer de mama, cáncer gastroesofágico y cáncer de las vías biliares se incluirán en las cohortes 7 a 9 y 13, respectivamente, mientras que la cohorte 10 es una cohorte agnóstica al tumor para cualquier otro tipo de tumor sólido con mutaciones en HER2 (excepto el NSCLC no escamoso con mutaciones en HER2, que se está evaluando en los ensayos de Fase Ia/Ib [NCT04886804] y Fase III [NCT06151574]).

Métodos

Métodos: participantes, intervenciones y resultados

Los criterios de inclusión y exclusión clave se muestran en la Tabla 2. En resumen, el ensayo incluirá a pacientes adultos con enfermedad HER2-positiva documentada (sobreexpresión/amplificación de HER2) o una mutación activadora conocida en HER2 sin o con sobreexpresión/amplificación de HER2 no determinada (establecida previamente mediante pruebas locales y confirmada por inmunohistoquímica [IHC], hibridación in situ [ISH], secuenciación de nueva generación [NGS] o pruebas de reacción en cadena de la polimerasa [PCR]), que hayan progresado después de un tratamiento previo, incluido el tratamiento con ADC, excluyendo el tratamiento previo con TKIs de HER2. En las cohortes HER2-positivas, la inclusión se basa en las pautas de la Sociedad Americana de Oncología Clínica – Colegio de Patólogos Americanos (ASCO – CAP) [^[20]]. Las muestras de tejido tumoral archivadas deben mostrar tinción IHC 3+, tinción IHC 2+ y amplificación de HER2 por ISH, amplificación de HER2 por ensayo NGS (número de copias ≥ 6) o amplificación de HER2 en ctDNA mediante ensayo NGS basado en sangre y confirmación por IHC/ISH antes o en paralelo con el proceso de selección. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible no del sistema nervioso central (SNC) y un estado de rendimiento de la Cooperativa Oncológica del Este (ECOG) de 0 o 1. Se permite la inclusión de pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas y estables en el momento del cribado (identificadas mediante resonancia magnética cerebral [RM] o tomografía computarizada cerebral [TC] si la RM está contraindicada). Los pacientes con metástasis cerebrales no controladas o sintomáticas o con enfermedad leptomeningea conocida no son elegibles.

El ensayo reclutará aproximadamente 260 pacientes con tumores con alteraciones en HER2 de aproximadamente 65 centros en 13 países. En las cohortes específicas de tumores (cohortes 1 a 5, 7 a 9 y 11 a 13), se reclutarán inicialmente 10 pacientes, con la posibilidad de ampliarse hasta 20 pacientes por cohorte después de un análisis intermedio. En las cohortes agnósticas al tumor (cohortes 6 y 10), se reclutarán 20 pacientes directamente, sin un análisis intermedio. Se pueden abrir nuevas cohortes en función de las respuestas observadas en estas cohortes si ≥ 3 pacientes con un tipo de tumor en particular han sido incluidos. Los pacientes recibirán zongertinib oral a 120 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento del paciente, una toxicidad inaceptable o la muerte, según lo que ocurra primero.

Para todas las cohortes, el punto final primario es la OR (medida como la tasa de OR [ORR]), evaluada por una revisión central independiente. La OR se define como la mejor respuesta general confirmada de respuesta completa (CR) o respuesta parcial confirmada (PR) según RECIST v1.1 a partir de la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad, muerte o última evaluación tumoral evaluable antes del inicio de la terapia antitumoral posterior o la interrupción del tratamiento en la población de intención de tratar.

Los puntos finales secundarios son: DOR, definida como el tiempo desde la primera aparición de OR confirmada hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad o muerte; PFS, definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha más temprana de progresión del tumor o muerte por cualquier causa; DC, definida como la mejor respuesta general de CR o PR o enfermedad estable (evaluada según RECIST v1.1 por una revisión central independiente); OS, aparición de EA relacionados con el tratamiento; y calidad de vida relacionada con la salud (QoL), determinada por un cambio desde el valor basal hasta la semana 48 o la progresión de la enfermedad, si ocurre antes, en el Cuestionario de Calidad de Vida EORTC-QLQ-C30 (5 elementos, escala de función física). Otros puntos finales incluyen la evaluación de los PRO con la versión de los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos (PRO-CTCAE®) y el EORTC IL46.

Métodos: recopilación, gestión y análisis de datos

La respuesta tumoral se evaluará según RECIST v1.1. Todas las evaluaciones tumorales (TC, RM, tomografía por emisión de positrones (PET)/TC o gammagrafía ósea) serán realizadas por el investigador y enviadas para una revisión central independiente. Estas deben incluir, como mínimo, una TC o RM del tórax, abdomen y pelvis con contraste intravenoso y contraste oral opcional si está indicado. Los pacientes con metástasis cerebrales en el momento del cribado deben someterse a una imagen cerebral en los puntos de tiempo de seguimiento, además de otras imágenes requeridas en esos puntos de tiempo, utilizando la misma modalidad que se utilizó en el momento del cribado.

Las evaluaciones de seguridad incluirán exámenes físicos regulares y evaluaciones de los signos vitales. Esto puede incluir pruebas de laboratorio (hematología, coagulación, bioquímica, análisis de orina, prueba de embarazo), un electrocardiograma, ecocardiografía o resonancia magnética cardíaca o gammagrafía de adquisición múltiple para determinar la fracción de eyección ventricular izquierda, y el informe de cualquier EA, EA graves y EA de interés especial, incluidos los detalles de la gravedad (según la versión 5.0 de los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos [CTCAE]) y la relación causal de los EA con el tratamiento del estudio.

La extracción de sangre para el análisis farmacocinético (PK) se realizará en los días 1, 8 y 15 de los ciclos 1 y 2, el día 1 del ciclo 3 y en la visita de finalización del tratamiento. La extracción de sangre para las evaluaciones de biomarcadores se realizará en los días 1, 8 y 15 del ciclo 1, el día 1 de los ciclos 2 y 5 y cada 4 ciclos hasta el final del tratamiento.

Se completarán cuestionarios PRO de forma independiente en los días 1, 8 y 15 del ciclo 1 y en el día 1 de cada ciclo posterior, hasta las 24 semanas o hasta la progresión de la enfermedad (PRO-CTCAE®), o hasta las 48 semanas o hasta la progresión de la enfermedad (EORTC IL19 e IL46). El análisis primario se realizará después de completar el reclutamiento de los grupos y una vez que se haya seguido a todos los pacientes durante un mínimo de 12 semanas o hayan interrumpido el tratamiento. El análisis final se realizará una vez que todos los pacientes hayan completado el ensayo. El análisis de los puntos finales primarios y secundarios, junto con otros puntos finales relacionados con la eficacia y la seguridad, incluirá a todos los pacientes del grupo tratado (pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del ensayo). Para el punto final primario de OR, la proporción de pacientes con la mejor respuesta general de RC o RP se analizará utilizando un modelo jerárquico bayesiano que incorpore un enfoque ExNex-Adjusted. Todos los análisis serán descriptivos, sin realizarse pruebas de confirmación y, por lo tanto, no se definirán hipótesis nulas ni alternativas.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

El ensayo se lleva a cabo en cumplimiento del protocolo, los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki y de acuerdo con la Guía de la Conferencia Internacional sobre Armonización para las Buenas Prácticas Clínicas (ICH GCP), los procedimientos operativos estándar pertinentes del patrocinador y todos los demás requisitos reglamentarios locales. Antes de la participación en el ensayo, se obtendrá el consentimiento informado por escrito de cada participante, de acuerdo con la ICH GCP y los requisitos reglamentarios y legales del país participante.

MÉTODOS: PARTICIPANTES, INTERVENCIONES Y RESULTADOS

Los criterios de inclusión y exclusión clave se muestran en la Tabla 2. En resumen, el ensayo incluirá a pacientes adultos con enfermedad HER2-positiva documentada (sobreexpresión/amplificación de HER2) o una mutación activadora conocida de HER2 sin o con sobreexpresión/amplificación de HER2 no determinada (establecida previamente mediante pruebas locales y confirmada por inmunohistoquímica [IHC], hibridación in situ [ISH], secuenciación de nueva generación [NGS] o pruebas de reacción en cadena de la polimerasa [PCR]), que hayan presentado progresión después de un tratamiento previo, incluido el tratamiento con anticuerpos conjugados con fármacos (ADC), pero excluyendo el tratamiento previo con inhibidores de la tirosina quinasa de HER2 (HER2 TKIs). En los grupos HER2-positivos, la inclusión se basa en las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica – Colegio de Patólogos Americanos (ASCO – CAP) [^[20]]. Las muestras de tejido tumoral archivadas deben mostrar tinción IHC 3+ o tinción IHC 2+ y amplificación de HER2 mediante ISH, amplificación de HER2 mediante ensayo NGS (número de copias ≥ 6) o amplificación de HER2 en ctDNA mediante ensayo NGS basado en sangre y confirmación por IHC/ISH antes o en paralelo con el proceso de selección. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible no del sistema nervioso central (SNC) y un estado funcional ECOG de 0 o 1. Se permite la participación de pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas y estables en la fase de selección (identificadas mediante resonancia magnética [RM] cerebral o tomografía computarizada [TC] cerebral si la RM está contraindicada). No son elegibles los pacientes con metástasis cerebrales no controladas o sintomáticas o con enfermedad leptomeningea conocida.

El ensayo reclutará aproximadamente a 260 pacientes con tumores con alteraciones de HER2 de aproximadamente 65 centros en 13 países. En los grupos específicos de tumores (grupos 1-5, 7-9 y 11-13), se reclutarán inicialmente 10 pacientes, con la posibilidad de ampliarlo hasta 20 pacientes por grupo después de un análisis intermedio. En los grupos independientes del tumor (grupos 6 y 10), se reclutarán directamente 20 pacientes, sin un análisis intermedio. Se pueden abrir nuevos grupos en función de las respuestas observadas en estos grupos si se han incluido al menos 3 pacientes con un tipo de tumor en particular. Los pacientes recibirán zongertinib oral 120 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento del paciente, una toxicidad inaceptable o la muerte, según lo que ocurra primero.

Para todos los grupos, el punto final primario es el OR (medido como la tasa de OR [ORR]), evaluado mediante una revisión independiente central. El OR se define como la mejor respuesta general de respuesta completa confirmada (RC) o respuesta parcial confirmada (RP) según RECIST v1.1 a partir de la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad, muerte o última evaluación tumoral evaluable antes del inicio de la terapia antitumoral posterior o la interrupción del tratamiento en la población de intención de tratar.

Los puntos finales secundarios son: Duración de la respuesta (DoR), definida como el tiempo desde la primera aparición de OR confirmada hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad o muerte; supervivencia libre de progresión (PFS), definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha más temprana de progresión tumoral o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero; control de la enfermedad (DC), definido como la mejor respuesta general de RC o RP o enfermedad estable (evaluada según RECIST v1.1 mediante una revisión independiente central); supervivencia global (OS), aparición de eventos adversos relacionados con el tratamiento; y calidad de vida relacionada con la salud (QoL), determinada por un cambio con respecto a la línea de base hasta la semana 48 o la progresión de la enfermedad, si ocurre antes, en la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer – Lista de elementos 19 (EORTC IL19) (5 elementos, escala de función física del cuestionario de calidad de vida [QLQ]-C30 de la EORTC). Otros puntos finales incluyen la evaluación de los PRO con la versión de los criterios comunes de terminología para eventos adversos (PRO-CTCAE®) y la EORTC IL46.

MÉTODOS: RECOLECCIÓN, GESTIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS

La respuesta tumoral se evaluará según RECIST v1.1. Todas las evaluaciones tumorales (TC, RM, tomografía por emisión de positrones [PET]/TC o imagen ósea) serán realizadas por el investigador y enviadas para una revisión independiente central. Estas deben incluir, como mínimo, una TC o RM del tórax, el abdomen y la pelvis utilizando contraste intravenoso y contraste oral opcional si está indicado. Se requiere que los pacientes con metástasis cerebrales en la fase de selección se sometan a una imagen cerebral en los puntos de tiempo de seguimiento, además de otras imágenes requeridas en esos puntos de tiempo, utilizando la misma modalidad que se utilizó en la fase de selección.

Las evaluaciones de seguridad incluirán exámenes físicos regulares y la evaluación de los signos vitales. Esto puede realizarse mediante pruebas de laboratorio (hematología, coagulación, bioquímica, análisis de orina, prueba de embarazo), un electrocardiograma, ecocardiografía o RM cardiovascular, o una exploración de adquisición multigated para determinar la fracción de eyección ventricular izquierda, y el informe de cualquier evento adverso (EA), evento adverso grave y eventos adversos de interés especial, incluidos los detalles de la gravedad (según la versión 5.0 de los criterios comunes de terminología para eventos adversos [CTCAE]) y la relación causal de los EA con el tratamiento del estudio.

Se realizará una toma de muestras de sangre para el análisis farmacocinético (PK) en los días 1, 8 y 15 de los ciclos 1 y 2, el día 1 del ciclo 3 y en la visita de finalización del tratamiento. Se realizará una toma de muestras de sangre para las evaluaciones de biomarcadores en los días 1, 8 y 15 del ciclo 1, el día 1 de los ciclos 2 y 5 y cada 4 ciclos hasta el final del tratamiento.

Se completarán cuestionarios PRO de forma independiente en los días 1, 8 y 15 del ciclo 1 y en el día 1 de cada ciclo posterior, hasta las 24 semanas o hasta la progresión de la enfermedad (PRO-CTCAE®), o hasta las 48 semanas o hasta la progresión de la enfermedad (EORTC IL19 e IL46). El análisis primario se realizará después de completar el reclutamiento de los grupos y una vez que se haya seguido a todos los pacientes durante un mínimo de 12 semanas o hayan interrumpido el tratamiento. El análisis final se realizará una vez que todos los pacientes hayan completado el ensayo. El análisis de los puntos finales primarios y secundarios, junto con otros puntos finales relacionados con la eficacia y la seguridad, incluirá a todos los pacientes del grupo tratado (pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del ensayo). Para el punto final primario de OR, la proporción de pacientes con la mejor respuesta general de RC o RP se analizará utilizando un modelo jerárquico bayesiano que incorpore un enfoque ExNex-Adjusted. Todos los análisis serán descriptivos, sin realizarse pruebas de confirmación y, por lo tanto, no se definirán hipótesis nulas ni alternativas.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

El ensayo se lleva a cabo en cumplimiento del protocolo, los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki y de acuerdo con la Guía de la Conferencia Internacional sobre Armonización para las Buenas Prácticas Clínicas (ICH GCP), los procedimientos operativos estándar pertinentes del patrocinador y todos los demás requisitos reglamentarios locales. Antes de la participación en el ensayo, se obtendrá el consentimiento informado por escrito de cada participante, de acuerdo con la ICH GCP y los requisitos reglamentarios y legales del país participante.

CONCLUSIÓN

Las alteraciones de HER2 son impulsores oncogénicos bien establecidos en una variedad de tumores sólidos. A pesar de los notables avances en las últimas dos décadas en el tratamiento de ciertos cánceres impulsados por HER2, sigue existiendo una necesidad importante de terapias orales eficaces con perfiles de seguridad manejables.

Zongertinib es un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) irreversible que inhibe selectivamente HER2 al tiempo que preserva el EGFR de tipo salvaje, lo que limita las toxicidades asociadas. Recientemente, se le ha otorgado una aprobación acelerada en los Estados Unidos para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) HER2-mutante avanzados que han recibido tratamiento previo. Los hallazgos alentadores de los primeros estudios clínicos, en los que zongertinib demostró una actividad prometedora contra los tumores con alteraciones de HER2, han llevado al inicio del ensayo global de fase II Beamion PANTUMOR-1. Este estudio en curso está evaluando la seguridad y la eficacia preliminar de zongertinib en pacientes con tumores sólidos HER2-positivos (HER2-sobreexpresados/amplificados) o HER2-mutantes. Actualmente, el ensayo Beamion PANTUMOR-1 está reclutando activamente pacientes y se espera que los resultados proporcionen información valiosa sobre el potencial terapéutico de zongertinib en estos pacientes con una necesidad insatisfecha.