Los deoxipsicolina lipídicos activan cGAS-STING1 y potencian la inmunidad antitumoral

Los desoxisfingolípidos (deoxySL) son una clase de esfingolípidos no canonicos que pueden afectar adversamente la función mitocondrial. La disrupción mitocondrial puede activar el camino cíclico GMP-AMP sintasa-estimulador de genes interferón (cGAS-STING1) y, a su vez, promover inmunidad antitumoral. Aquí investigamos si inducir la acumulación de deoxySL en células cancerosas del colon impulsa efectos específicos del sistema inmune antitumorales. Mostramos que el agotamiento de serina aumentó los deoxySL y mejoró la infiltración de células inmunes en tumores colónicos, paralelamente con la supresión del crecimiento tumoral.

Elevar los niveles de deoxySL en los tumores mediante mutaciones de SPT en las células y alimentando una dieta alta en alanina a los ratones ejerció efectos similares, incluyendo la supresión del crecimiento tumoral mediada por el sistema inmune. El trabajo realizado en múltiples sistemas in vitro identificó a los deoxySL como desencadenantes clave de la activación cGAS-STING1, un efecto mediatizado por la liberación mitocondrial de ADN doble cadena resultado del estrés mitocondrial. En conjunto, estos hallazgos proporcionan la primera evidencia de que los deoxySL pueden impulsar inmunidad antitumoral e identifican una estrategia metabólica previamente no reconocida para el tratamiento del cáncer.