TsR-0072 inhibe la progresión del cáncer colorrectal mediante la modulación de la reprogramación metabólica de los lípidos y la vitamina D(3) y la inactivación de la vía de señalización Wnt/ -catenina.

Los pequeños ARN derivados del tRNA (tsRNA), ARN no codificantes de reciente desarrollo con características biológicas especializadas, se expresan de forma aberrante en la mayoría de las neoplasias malignas.

Sin embargo, aún no se ha determinado si los tsRNA están implicados en la reprogramación metabólica del cáncer colorrectal (CCR). Se identificó un nuevo tsRNA, tsRNA-Ser-3-0072 (tsR-0072), a partir de la base de datos tsRFun y se caracterizó su expresión mediante PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR). Se realizaron ensayos CCK8, 5-etinil-2'-desoxiuridina (EdU), formación de colonias, experimentos de transmigración y modelos de trasplante en ratones desnudos para evaluar la proliferación y metástasis de las células de CCR in vitro e in vivo. Los genes diana de tsR-0072 se verificaron mediante un ensayo de reportero de luciferasa dual, y se emplearon ELISA, Western blot y qRT-PCR para analizar los posibles mecanismos del CCR.

Se observó que tsR-0072 estaba disminuido en el CCR y se encontró que estaba asociado con la etapa TNM, la etapa T, la metástasis en los ganglios linfáticos y el pronóstico de los pacientes con CCR. Los experimentos funcionales revelaron que tsR-0072 inhibía el crecimiento y la metástasis del CCR tanto in vivo como in vitro.

Además, se identificaron la esterol O-aciltransferasa 1 (SOAT1) y la 25-hidroxivitamina D3-24-hidroxilasa (CYP24A1) como dianas directas de tsR-0072. Los estudios mecanísticos revelaron que tsR-0072 detenía el metabolismo lipídico al reducir la expresión de SOAT1, lo que inhibía la actividad de la proteína reguladora de elementos esterólicos 1 (SREBP1), la proteína reguladora de elementos esterólicos 2 (SREBP2) y la sintasa de ácidos grasos (FASN).

Además, tsR-0072 promovió el metabolismo de la vitamina D3 al disminuir la expresión de CYP24A1, aumentando así la secreción de 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3) y la expresión del receptor de vitamina D (VDR). Tanto la reprogramación metabólica lipídica como la de la vitamina D3 inducida por tsR-0072 dieron como resultado la inhibición de la progresión del CCR a través de la inactivación de la vía de señalización Wnt/ -catenina. TsR-0072 actuó como un anti-oncogén para modular la reprogramación metabólica lipídica y de la vitamina D3, impidiendo así la progresión del CCR. En consecuencia, podría ser una diana terapéutica potencial para superar los trastornos metabólicos en los tumores.

Este estudio proporcionó una prometedora estrategia orientada al ARN de transferencia (tRNA) para el tratamiento del CCR.