La metástasis sigue siendo la principal causa de mortalidad por cáncer, sin embargo, estrategias efectivas para eliminar células iniciadoras de metástasis son escasas. Aquí, descomponemos la heterogeneidad intratumoral en cáncer colorrectal utilizando análisis a nivel de célula individual y identificamos una población de células cancerosas KRT17+ con ciclo lento que presenta características de células iniciadoras de metástasis (L1CAM) y células senescentes como (CDKN2A, BCL2L1). La transcriptómica espacial e inmunotinción revelaron que estas células se localizan en interfaces tumor-estroma, donde están estrechamente asociadas con un subconjunto de fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) productores de TGF-{beta}1 y muestran activación de SMAD3. Desde el punto de vista mecánico, TGF-{beta}1 induce la expresión de KRT17 en células cancerosas derivadas del paciente, mientras que la co-cultura con CAFs impulsa la aparición de células migratorias KRT17+ de manera dependiente de KRT17.
Desde el punto de vista funcional, la ablación génica de KRT17 o el objetivo senolítico de BCL2L1 suprime la invasión peritumoral y las metástasis hepáticas en modelos xenograftados. Clínicamente, las células KRT17+ se co-localizan con CAFs TGF-{beta}1+ y su expresión conjunta con L1CAM correlaciona con una etapa avanzada de la enfermedad.
Estos hallazgos respaldan un modelo en el que la señalización estromal de TGF-{beta} promueve la aparición de un estado canceroso KRT17+ invasivo con características asociadas a la senescencia y sugieren que las estrategias senolíticas podrían representar una posible aproximación para limitar el progreso metástasis en cáncer colorrectal.
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