Descubrimiento de BBO-11818, un inhibidor no covalente potente y selectivo de (ON) y (OFF) KRAS con actividad contra múltiples mutantes oncogénicos.

Aunque se han introducido inhibidores específicos para KRASG12C, no existen terapias dirigidas aprobadas para otros mutantes clínicamente significativos de KRAS, incluidos KRASG12D y KRASG12V. Descubrimos BBO-11818, un inhibidor pan-KRAS potente, selectivo y oralmente bioaccesible no covalente capaz de dirigirse a múltiples mutantes de KRAS tanto en el estado inactivo ligado a GDP (OFF) como en el estado activo ligado a GTP (ON). BBO-11818 se une en la bolsa Switch-II/Helix 3, induciendo cambios conformativos incompatibles con la unión de efectores y demuestra una afinidad alta para KRAS mutante con fuerte selectividad sobre NRAS y HRAS. BBO-11818 inhibió potencialmente la señalización de MAPK y la viabilidad celular específicamente en líneas impulsadas por KRAS y produjo regresiones tumorales en modelos xenograft de mutantes de KRAS.

Estudios combinados con anticuerpos anti-PD-1, anti-EGFR y un compuesto rompedor RAS:PI3K? mostraron una eficacia mejorada. BBO-11818 ha ingresado a ensayos clínicos fase I para pacientes con diversas mutaciones de KRAS en cáncer colorrectal, pancreático y pulmonar (NCT06917079). Descubrimos BBO-11818, un inhibidor no covalente potente y selectivo de KRAS con actividad contra múltiples mutantes de KRAS tanto en el estado activo (ON) como en el estado inactivo (OFF). BBO-11818 aborda la necesidad de inhibidores de KRAS que dirijan mutantes clínicamente relevantes como KRASG12D y KRASG12V, ya sea como monoterapia o en combinación.