La cupropción representa una vía prometedora para la inmunoterapia contra el cáncer, pero su eficacia está limitada por dificultades en lograr la acumulación selectiva de iones de cobre mitocondrial y en aumentar la dependencia celular del respiro mitocondrial. Para abordar esto, desarrollamos una plataforma nanométrica biomimética basada en cobre (SCTDM) recubierta con membranas híbridas de macrófagos-células tumorales (HM) y co-cargada con el modulador de lactato syrosingopine (Su3118) y el ionóforo de iones de cobre disulfiram (DSF). SCTDM integra un objetivo activo contra tumores, terapia fototermal in situ (PTT) y la modulación del metabolismo de lactato, mejorando sinergéticamente la cupropción e inmunidad antitumoral. SCTDM libera iones de cobre y DSF para facilitar la entrega de iones de cobre mitocondrial e inducir la muerte celular inmunógena (ICD).
En el microambiente tumoral (TME) con alta sulfhidruro (H2S), los iones de cobre forman complejos fototérmicos de sulfuro de cobre que aumentan la eficacia de PTT y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que potencia la cupropción. Es notable que el liberado Su3118 inhibe selectivamente los transportadores monocarboxiláticos (MCT1/4), suprimiendo la efusión de lactato mientras simultáneamente sensibiliza las células a la cupropción al interrumpir la glicólisis y restaurar el respiro mitocondrial. En conjunto, la combinación sinérgica de PTT y modulación del metabolismo de lactato sirve para potenciar la muerte celular inmunógena inducida por cupropción. Este efecto en cascada culmina en la reprogramación del microambiente tumoral supresor de inmunidad e incrementa la inmunidad antitumoral para erradicar los tumores primarios y prevenir el recidiva.
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