Las diferencias metabólicas entre las células tumorales y las células de tejido normal ofrecen posibles objetivos para la intervención terapéutica. Por ejemplo, en comparación con los tejidos normales, las células tumorales muestran una dependencia significativamente mayor sobre metionina.
Sin embargo, las estrategias actuales para limitar la metionina tienen aplicabilidad clínica limitada debido a la toxicidad sistémica, la baja adherencia del paciente y el escaso enfoque en los tumores. En este estudio, desarrollamos un probiótico ingenierizado, Met-EcN, que es capaz de lograr una consumición dirigida de metionina dentro del microambiente tumoroso. En el modelo murino B16-F10 de melanoma, la combinación de Met-EcN y anticuerpo anti-PD-L1 condujo a un aumento del 63 % en la tasa de inhibición tumoral en comparación con el tratamiento solo con anti-PD-L1, así como una mejora del 50 % en las tasas de supervivencia de los ratones.
Además, esta combinación mejoró significativamente la infiltración y activación de células T. En el modelo MC-38 de cáncer colorrectal, el tratamiento con Met-EcN junto con anticuerpo anti-PD-L1 inhibió el crecimiento tumoral en un 84,6 %, lo que llevó a una regresión completa de los tumores en el 80 % de los ratones. La reducción de niveles de metionina por Met-EcN conduce a una disminución en los niveles de metilación dentro de las células tumorales, lo que facilita la dissociación del proteinato cGAS del cromatino y activa el camino de señalización STING, desencadenando así una respuesta inmune innata.
Este estudio proporciona un nuevo enfoque terapéutico para superar la resistencia inmunológica tumoral.
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