Eficacia costo-efectiva de la primera línea de encorafenib más cetuximab con mFOLFOX6 en cáncer colorrectal metastásico mutante BRAF V600E.

El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer y el tercer cáncer más común a nivel mundial.^[1] En 2022, se diagnosticaron 1,92 millones de casos de CCR y se notificaron 903.859 muertes por CCR en todo el mundo, incluidos 160.186 nuevos casos y 54.614 muertes en los Estados Unidos.^[1],^[2] El CCR con mutación BRAF V600E representa un subtipo distinto, que representa aproximadamente el 8-12% de los pacientes con enfermedad metastásica.^[3],^[4] A pesar de los intensivos regímenes de primera línea, como FOLFOXIRI más bevacizumab, la mediana de supervivencia global (SG) sigue siendo limitada a 15-17 meses en la población con CCR con mutación BRAF V600E, lo que subraya su mal pronóstico en comparación con los pacientes con enfermedad de tipo salvaje de BRAF.^[5]

Encorafenib es un inhibidor de BRAF altamente específico y competitivo, con actividades antiproliferativas y apoptóticas en las células tumorales que presentan mutaciones BRAF V600E, y que exhibe una actividad farmacodinámica más prolongada en comparación con otros inhibidores de BRAF.^[4],^[6] En el CCR, la supresión de la proteína BRAF puede desencadenar una rápida reactivación por retroalimentación a través de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), lo que debilita su actividad.^[7] Los estudios han demostrado que la combinación de inhibidores de BRAF con anticuerpos monoclonales dirigidos a los EGFR mejora la eficacia del tratamiento en comparación con la inhibición de BRAF sola.^[8] Basándose en los resultados de BEACON, se estableció que encorafenib más cetuximab es el tratamiento de segunda línea o posterior para el CCR metastásico (mCCR) con mutación BRAF V600E.^[9] Sin embargo, en el entorno de primera línea, el estudio de fase 2 ANCHOR sugirió solo una actividad modesta de encorafenib, binimetinib y cetuximab en relación con los puntos de referencia históricos, mientras que el ensayo aleatorizado FIRE-4.5 confirmó resultados superiores con FOLFOXIRI más bevacizumab, lo que subraya la continua importancia de la quimioterapia en este subtipo.^[5],^[10]

Recientemente, el ensayo de fase 3 BREAKWATER evaluó encorafenib más cetuximab en primera línea, con o sin quimioterapia (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU) (EC ± mFOLFOX6) frente al tratamiento estándar (TE; quimioterapia con o sin bevacizumab) en pacientes con mCCR con mutación BRAF V600E. El régimen EC + mFOLFOX6 demostró mejoras significativas en la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP, 12,8 frente a 7,1 meses; razón de riesgos [RR]: 0,53; IC del 95%: 0,41-0,68; p < 0,0001) y en la SG (30,3 frente a 15,1 meses; RR: 0,49; IC del 95%: 0,38-0,63; p < 0,0001) en comparación con el TE.^[4] Sin embargo, EC no demostró una ventaja de supervivencia clara y robusta sobre el TE en el entorno de primera línea. Basándose en estos resultados, EC + mFOLFOX6 recibió la aprobación acelerada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como la primera terapia dirigida aprobada para el tratamiento de primera línea del mCCR con mutación BRAF V600E.^[11]

Aunque EC + mFOLFOX6 ha demostrado mejoras sustanciales en los resultados de supervivencia, la introducción de una combinación dirigida de alto costo en un entorno de primera línea plantea importantes preocupaciones con respecto a la relación calidad-precio. A diferencia del uso en líneas posteriores, la adopción en primera línea desplaza una gran proporción de los costos de tratamiento de por vida al inicio del manejo de la enfermedad, lo que amplifica las implicaciones presupuestarias y de costo de oportunidad para los pagadores. Además, los regímenes basados en EC consisten en múltiples componentes activos con costos y mecanismos de acción distintos, lo que complica la evaluación de cómo se debe valorar el beneficio clínico incremental dentro de un marco de terapia combinada. A medida que las estrategias dirigidas de primera línea comienzan a remodelar el paradigma de tratamiento para el mCCR con mutación BRAF V600E, se necesita urgentemente una evaluación económica sólida para informar las decisiones de reembolso, las negociaciones de precios y las discusiones de políticas basadas en el valor. Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo evaluar la rentabilidad de EC ± mFOLFOX6 en comparación con el TE como terapia de primera línea para el mCCR con mutación BRAF V600E desde la perspectiva de un pagador estadounidense.

Aunque EC + mFOLFOX6 ha demostrado mejoras sustanciales en los resultados de supervivencia, la introducción de una combinación dirigida de alto costo en un entorno de primera línea subraya la necesidad de una evaluación formal de su relación calidad-precio. A diferencia del uso en líneas posteriores, la adopción en primera línea desplaza una proporción sustancial de los costos de tratamiento de por vida a la fase temprana del manejo de la enfermedad, con importantes implicaciones para los presupuestos sanitarios y los costos de oportunidad. Además, los regímenes basados en EC comprenden múltiples componentes activos con costos y mecanismos de acción distintos, y su valor económico comparativo no se ha evaluado directamente dentro de un marco unificado. A medida que las estrategias dirigidas de primera línea comienzan a remodelar el paradigma de tratamiento para el mCCR con mutación BRAF V600E, se necesita una evaluación económica sólida para informar las decisiones de reembolso, las consideraciones de precios y las discusiones de políticas basadas en el valor. En consecuencia, este estudio tuvo como objetivo evaluar la rentabilidad de EC ± mFOLFOX6 en comparación con el TE como terapia de primera línea para el mCCR con mutación BRAF V600E desde la perspectiva de un pagador estadounidense.

Resultados

Análisis de caso base

Los parámetros clave de entrada del modelo y las suposiciones del caso base utilizadas en el análisis se resumen en la Tabla 1. En el análisis del caso base (Tabla 2), el régimen EC + mFOLFOX6 se asoció con el costo total más alto (922.029 dólares), en comparación con EC (560.796 dólares) y el TE (229.219 dólares). En comparación con EC, la adición de mFOLFOX6 aumentó los costos en 361.234 dólares, al tiempo que se obtuvieron 1,032 años de vida adicionales (AV) y 0,817 años de vida ajustados por calidad adicionales (AVAC). Esto resultó en una relación costo-efectividad incremental (RCEI) de 442.033 dólares por AVAC. En relación con el TE, EC + mFOLFOX6 generó 1,797 AV más y 1,376 AVAC más a un costo adicional de 692.810 dólares, lo que corresponde a una RCEI de 503.391 dólares por AVAC. De manera similar, EC frente al TE proporcionó 0,765 AV más y 0,559 AVAC más, pero a un costo incremental de 331.576 dólares, lo que resultó en una RCEI de 593.077 dólares por AVAC. Todas las RCEI fueron sustancialmente superiores a los umbrales convencionales de disposición a pagar (DAP), lo que condujo a valores negativos de beneficio neto de salud incremental (BNSI) y beneficio monetario neto incremental (BMNI) para EC + mFOLFOX6 y EC en comparación con el TE. Estos hallazgos sugieren que ni EC + mFOLFOX6 ni EC por sí solos se considerarían rentables, y la adición de mFOLFOX6 a EC aumentó aún más los costos y, por lo tanto, no pudo lograr la rentabilidad.

Análisis de sensibilidad

Los análisis de sensibilidad unidireccionales para EC + mFOLFOX6 frente a EC, EC + mFOLFOX6 frente a TE y EC frente a TE (Figura 1) mostraron que los parámetros relacionados con la extrapolación de la supervivencia fueron las principales fuentes de incertidumbre. Específicamente, los parámetros de forma y escala log-logísticos para la SLP y la SG en los brazos EC + mFOLFOX6 y EC, junto con la forma gamma y la tasa para la SG en el TE, produjeron la mayor variación en las RCEI. Después de los parámetros de extrapolación, el horizonte temporal y la tasa de descuento surgieron como los principales determinantes de los resultados de rentabilidad. La extensión del horizonte analítico o la reducción de la tasa de descuento mejoraron constantemente las ganancias de AVAC, lo que redujo las RCEI, mientras que los horizontes más cortos o las tasas de descuento más altas disminuyeron los beneficios a largo plazo. Otros factores influyentes incluyeron los parámetros relacionados con los fármacos, en particular las dosis relativas y los costos de encorafenib y cetuximab. Las características a nivel del paciente, como el área de superficie corporal y el peso, así como las utilidades de los estados de salud para la SLP y la enfermedad progresiva (EP), también contribuyeron a la variabilidad de la RCEI. En contraste, los costos de leucovorina, la infusión y los tratamientos posteriores tuvieron solo efectos marginales.

El análisis de sensibilidad bidireccional ilustró aún más el impacto conjunto de los precios de los fármacos en la rentabilidad. Como se muestra en la Figura S1, EC + mFOLFOX6 se convirtió en la estrategia preferida frente al TE solo cuando los costos de encorafenib y cetuximab se redujeron simultáneamente a niveles extremadamente bajos, mientras que EC no pudo lograr la rentabilidad en ningún escenario de precios probado. En la mayoría del espacio de parámetros, el TE siguió siendo la estrategia óptima, lo que destaca que se requerirían reducciones de precios sustanciales en ambos agentes dirigidos para que EC + mFOLFOX6 logre la rentabilidad.

El análisis de sensibilidad probabilístico (ASP) confirmó la solidez de los hallazgos del caso base (Tabla S1). En comparación con EC, EC + mFOLFOX6 incurrió en costos sustancialmente más altos (media de 883.919 dólares; IC del 95%: 718.094-1.087.598 dólares frente a 552.403 dólares; IC del 95%: 470.878-653.996 dólares) con ganancias modestas de AVAC (2,45 frente a 1,73; incremental de 0,68 AVAC; IC del 95%: 0,40-1,37), lo que resultó en una RCEI media de 507.586 dólares por AVAC (IC del 95%: 326.859-1.046.336 dólares). En comparación con el TE, EC + mFOLFOX6 produjo 1,61 AVAC adicionales (IC del 95%: 0,92-2,93) pero a un costo incremental de 654.375 dólares (IC del 95%: 492.580-854.772 dólares), lo que resultó en una RCEI de 548.137 dólares por AVAC (IC del 95%: 412.764-758.836 dólares). De manera similar, EC frente al TE se asoció con una RCEI media de 680.325 dólares por AVAC (IC del 95%: 433.221-1.218.093 dólares). En una DAP de 150.000 dólares por AVAC, el TE tuvo una probabilidad de casi el 100% de ser la estrategia más rentable, mientras que EC + mFOLFOX6 y EC mostraron probabilidades insignificantes (Figura 2A). Solo cuando la DAP superó aproximadamente los 400.000 dólares/AVAC, EC + mFOLFOX6 comenzó a ganar probabilidad, superando al TE más allá de los 500.000 dólares/AVAC (Figura 2B). En contraste, EC nunca surgió como la estrategia preferida en ningún nivel de DAP. El valor esperado de la información perfecta (VEIP) por paciente se estimó en cero en el umbral de DAP, lo que indica que la eliminación de la incertidumbre de los parámetros no proporcionaría un valor adicional para la toma de decisiones. Estos hallazgos indican que el TE es abrumadoramente la opción más rentable, y se requerirían aumentos sustanciales en la DAP antes de que EC + mFOLFOX6 pueda considerarse económicamente favorable.

Los análisis de escenarios produjeron resultados coherentes con los de los análisis del caso base (Tabla S2). En los enfoques de modelado de supervivencia alternativos, incluidos los modelos de spline, Akaike information criterion (AIC) ponderado y Bayesian information criterion (BIC) ponderado (escenarios 1 a 3), EC + mFOLFOX6 frente al TE produjo ganancias incrementales de AVAC que oscilaron entre 0,93 y 1,17, con RCEI correspondientes entre 463.074 y 578.029 dólares por AVAC. En comparación con EC, las ganancias incrementales de AVAC para EC + mFOLFOX6 oscilaron entre 0,56 y 0,72, con RCEI que oscilaron entre 440.725 y 451.450 dólares por AVAC. Cuando las utilidades se restringieron a los estados de salud basados en la progresión (escenario 4), las RCEI permanecieron esencialmente sin cambios en relación con el caso base (EC + mFOLFOX6 frente al TE: 504.038 dólares/AVAC). La exclusión de los supuestos de intensidad de dosis relativas (escenario 5) aumentó ligeramente los costos, lo que condujo a RCEI más altas (EC + mFOLFOX6 frente al TE; 534.036 dólares/AVAC).

Números necesarios para tratar y atribución de valor

Los resultados de los números necesarios a tratar (NNT) para prevenir un evento de progresión o muerte en diferentes puntos temporales y en las comparaciones entre tratamientos se resumen en las tablas S3 y S4. A los 6 meses, el NNT para prevenir un evento adicional de progresión fue de 4,9 (IC del 95%: 3,4–8,4) para EC + mFOLFOX6 frente a SOC y de 3,4 (IC del 95%: 2,5–5,2) para EC + mFOLFOX6 frente a EC, mientras que EC frente a SOC no mostró beneficio (NNT: –11,1; IC del 95%: –48,4 a ?5). El NNT para prevenir un evento adicional de muerte a los 6 meses fue de 16,9 (IC del 95%: 9,0–150,0) para EC + mFOLFOX6 frente a SOC; 500,0 (IC del 95%: 19,0 a ?20,6) para EC + mFOLFOX6 frente a EC; y 17,5 (IC del 95%: 8,7–1775,4) para EC frente a SOC. A los 12 meses, los NNT para prevenir eventos de progresión siguieron siendo favorables para EC + mFOLFOX6 (4,0; IC del 95%: 2,9–6,8 frente a SOC; 3,8; IC del 95%: 2,7–6,4 frente a EC), mientras que EC frente a SOC continuó siendo desfavorable (58,8; IC del 95%: –10,7 a ?7,8). Para prevenir eventos de muerte, los NNT fueron de 7,0 (IC del 95%: 4,5–15,9) para EC + mFOLFOX6 frente a SOC, 14,5 (IC del 95%: 6,4–52,9) para EC + mFOLFOX6 frente a EC y 13,5 (IC del 95%: 5,9–49,7) para EC frente a SOC. A los 2 años, EC + mFOLFOX6 previno de forma consistente eventos adicionales de progresión con NNT de 5,3 (IC del 95%: 3,3–12,9) frente a SOC y de 4,5 (IC del 95%: 3,1–8,7) frente a EC, mientras que los de EC frente a SOC siguieron siendo negativos (33,3; IC del 95%: –12,5 a ?7,2). Para los eventos de muerte, los NNT fueron de 4,1 (IC del 95%: 2,9–7,4) para EC + mFOLFOX6 frente a SOC, 7,9 (IC del 95%: 4,2–69,5) para EC + mFOLFOX6 frente a EC y 8,8 (IC del 95%: 4,5–206,5) para EC frente a SOC. Estos hallazgos indican que la adición de mFOLFOX6 a EC redujo sustancialmente el riesgo de eventos de progresión y muerte, logrando valores de NNT bajos y clínicamente significativos ya a los 6 meses y manteniendo el beneficio hasta los 1 y 2 años, mientras que EC solo no proporcionó un beneficio consistente en comparación con SOC.

La figura 3 ilustra el análisis de atribución de valor bajo diferentes supuestos con un umbral de disposición a pagar (WTP) de 150 000 dólares por QALY. La figura 3A muestra que el valor incremental total de EC + mFOLFOX6 en comparación con SOC fue de 1,376 QALY y 206 443 dólares, de los cuales EC solo contribuyó con 0,559 QALY, equivalente a 83 862 dólares. Al aplicar el marco de información imperfecta con equilibrio del poder de mercado (figura 3B), el valor incremental se asignó entre mFOLFOX6 y EC. Bajo este supuesto, el 59,4% del valor total se atribuyó a mFOLFOX6 (0,817 QALY; 122 581 dólares), mientras que el 40,6% se atribuyó a EC (0,559 QALY; 83 862 dólares). Por el contrario, bajo información imperfecta con desequilibrio del poder de mercado (figura 3C), la participación del valor se desplazó sustancialmente. A EC se le asignó el 70,3% del valor incremental total (0,968 QALY; 145 152 dólares), mientras que mFOLFOX6 representó solo el 29,7% (0,408 QALY; 61 291 dólares).

Análisis de caso base

Los parámetros clave del modelo y los supuestos del caso base utilizados en el análisis se resumen en la tabla 1. En el análisis del caso base (tabla 2), el régimen EC + mFOLFOX6 se asoció con el costo total más alto (922 029 dólares), en comparación con EC (560 796 dólares) y SOC (229 219 dólares). En comparación con EC, la adición de mFOLFOX6 aumentó los costos en 361 234 dólares, al tiempo que generó 1,032 años de vida adicionales (LY) y 0,817 años de vida ajustados por calidad adicionales (QALY). Esto resultó en una relación incremental de costo-efectividad (ICER) de 442 033 dólares por QALY. En relación con SOC, EC + mFOLFOX6 generó 1,797 LY más y 1,376 QALY más a un costo adicional de 692 810 dólares, lo que corresponde a una ICER de 503 391 dólares por QALY. De manera similar, EC frente a SOC proporcionó 0,765 LY más y 0,559 QALY más, pero a un costo incremental de 331 576 dólares, lo que resultó en una ICER de 593 077 dólares por QALY. Todas las ICER fueron sustancialmente superiores a los umbrales convencionales de disposición a pagar (WTP), lo que condujo a valores negativos de beneficio neto de salud incremental (INHB) y beneficio monetario neto incremental (INMB) para EC + mFOLFOX6 y EC en comparación con SOC. Estos hallazgos sugieren que ni EC + mFOLFOX6 ni EC por sí solos se considerarían rentables, y la adición de mFOLFOX6 a EC aumentó aún más los costos y, por lo tanto, no pudo lograr la rentabilidad.

Análisis de sensibilidad

Los análisis de sensibilidad unidireccionales para EC + mFOLFOX6 frente a EC, EC + mFOLFOX6 frente a SOC y EC frente a SOC (figura 1) mostraron que los parámetros relacionados con la extrapolación de la supervivencia fueron las principales fuentes de incertidumbre. Específicamente, los parámetros de forma y escala log-logísticos para la SLP y la SO en los brazos de EC + mFOLFOX6 y EC, junto con la forma gamma y la tasa para la SO en SOC, produjeron la mayor variación en las ICER. Después de los parámetros de extrapolación, el horizonte temporal y la tasa de descuento surgieron como los principales determinantes de los resultados de costo-efectividad. Extender el horizonte analítico o reducir la tasa de descuento mejoró constantemente las ganancias de QALY, reduciendo así las ICER, mientras que los horizontes más cortos o las tasas de descuento más altas disminuyeron los beneficios a largo plazo. Otros factores influyentes incluyeron los parámetros relacionados con los fármacos, en particular las dosis relativas y los costos de encorafenib y cetuximab. Las características a nivel del paciente, como el área de superficie corporal y el peso, así como las utilidades de estado de salud para la SLP y la enfermedad progresiva (EP), también contribuyeron a la variabilidad de la ICER. Por el contrario, los costos de leucovorina, la infusión y los tratamientos posteriores tuvieron solo efectos marginales.

El análisis de sensibilidad bidireccional ilustró aún más el impacto conjunto de los precios de los fármacos en la rentabilidad. Como se muestra en la figura S1, EC + mFOLFOX6 se convirtió en la estrategia preferida frente a SOC solo cuando los costos de encorafenib y cetuximab se redujeron simultáneamente a niveles extremadamente bajos, mientras que EC no pudo lograr la rentabilidad bajo ningún escenario de precios probado. En la mayor parte del espacio de parámetros, SOC siguió siendo la estrategia óptima, lo que destaca que se requerirían reducciones de precios sustanciales en ambos agentes dirigidos para que EC + mFOLFOX6 logre la rentabilidad.

El análisis de sensibilidad probabilístico (PSA) confirmó la solidez de los hallazgos del caso base (tabla S1). En comparación con EC, EC + mFOLFOX6 incurrió en costos sustancialmente más altos (media de 883 919 dólares; IC del 95%: 718 094–1 087 598 frente a 552 403 dólares; IC del 95%: 470 878–653 996) con ganancias modestas de QALY (2,45 frente a 1,73; incremental de 0,68 QALY; IC del 95%: 0,40–1,37), lo que resultó en una ICER media de 507 586 dólares por QALY (IC del 95%: 326 859–1 046 336). En comparación con SOC, EC + mFOLFOX6 produjo 1,61 QALY adicionales (IC del 95%: 0,92–2,93) pero a un costo incremental de 654 375 dólares (IC del 95%: 492 580–854 772), lo que resultó en una ICER de 548 137 dólares por QALY (IC del 95%: 412 764–758 836). De manera similar, EC frente a SOC se asoció con una ICER media de 680 325 dólares por QALY (IC del 95%: 433 221–1 218 093). Con un WTP de 150 000 dólares por QALY, SOC tuvo una probabilidad de casi el 100% de ser la estrategia más rentable, mientras que EC + mFOLFOX6 y EC mostraron probabilidades insignificantes (figura 2A). Solo cuando el WTP superó aproximadamente los 400 000 dólares/QALY, EC + mFOLFOX6 comenzó a ganar probabilidad, superando a SOC por encima de los 500 000 dólares/QALY (figura 2B). Por el contrario, EC nunca surgió como la estrategia preferida en ningún nivel de WTP. El valor esperado de la información perfecta (EVPI) por paciente se estimó en cero en el umbral de WTP, lo que indica que eliminar la incertidumbre de los parámetros no proporcionaría un valor adicional para la toma de decisiones. Estos hallazgos indican que SOC es abrumadoramente la opción más rentable, y se requerirían aumentos sustanciales en el WTP antes de que EC + mFOLFOX6 pueda considerarse económicamente favorable.

Los análisis de escenarios produjeron resultados coherentes con los de los análisis del caso base (tabla S2). Bajo enfoques alternativos de modelado de la supervivencia, incluidos los modelos de spline, Akaike information criterion (AIC) ponderado y Bayesian information criterion (BIC) ponderado (escenarios 1 a 3), EC + mFOLFOX6 frente a SOC produjo ganancias incrementales de QALY que oscilaron entre 0,93 y 1,17, con ICER correspondientes entre 463 074 y 578 029 dólares por QALY. En comparación con EC, las ganancias incrementales de QALY para EC + mFOLFOX6 oscilaron entre 0,56 y 0,72, con ICER que oscilaron entre 440 725 y 451 450 dólares por QALY. Cuando las utilidades se restringieron a los estados de salud basados en la progresión (escenario 4), las ICER permanecieron esencialmente sin cambios en relación con el caso base (EC + mFOLFOX6 frente a SOC: 504 038 dólares/QALY). La exclusión de los supuestos de intensidad de dosis relativa (escenario 5) aumentó ligeramente los costos, lo que condujo a ICER más altas (EC + mFOLFOX6 frente a SOC; 534 036 dólares/QALY).

Números necesarios a tratar y atribución de valor

Los resultados de los números necesarios a tratar (NNT) para prevenir un evento de progresión o muerte en diferentes puntos temporales y en las comparaciones entre tratamientos se resumen en las tablas S3 y S4. A los 6 meses, el NNT para prevenir un evento adicional de progresión fue de 4,9 (IC del 95%: 3,4–8,4) para EC + mFOLFOX6 frente a SOC y de 3,4 (IC del 95%: 2,5–5,2) para EC + mFOLFOX6 frente a EC, mientras que EC frente a SOC no mostró beneficio (NNT: –11,1; IC del 95%: –48,4 a ?5). El NNT para prevenir un evento adicional de muerte a los 6 meses fue de 16,9 (IC del 95%: 9,0–150,0) para EC + mFOLFOX6 frente a SOC; 500,0 (IC del 95%: 19,0 a ?20,6) para EC + mFOLFOX6 frente a EC; y 17,5 (IC del 95%: 8,7–1775,4) para EC frente a SOC. A los 12 meses, los NNT para prevenir eventos de progresión siguieron siendo favorables para EC + mFOLFOX6 (4,0; IC del 95%: 2,9–6,8 frente a SOC; 3,8; IC del 95%: 2,7–6,4 frente a EC), mientras que EC frente a SOC continuó siendo desfavorable (58,8; IC del 95%: –10,7 a ?7,8). Para prevenir eventos de muerte, los NNT fueron de 7,0 (IC del 95%: 4,5–15,9) para EC + mFOLFOX6 frente a SOC, 14,5 (IC del 95%: 6,4–52,9) para EC + mFOLFOX6 frente a EC y 13,5 (IC del 95%: 5,9–49,7) para EC frente a SOC. A los 2 años, EC + mFOLFOX6 previno de forma consistente eventos adicionales de progresión con NNT de 5,3 (IC del 95%: 3,3–12,9) frente a SOC y de 4,5 (IC del 95%: 3,1–8,7) frente a EC, mientras que los de EC frente a SOC siguieron siendo negativos (33,3; IC del 95%: –12,5 a ?7,2). Para los eventos de muerte, los NNT fueron de 4,1 (IC del 95%: 2,9–7,4) para EC + mFOLFOX6 frente a SOC, 7,9 (IC del 95%: 4,2–69,5) para EC + mFOLFOX6 frente a EC y 8,8 (IC del 95%: 4,5–206,5) para EC frente a SOC. Estos hallazgos indican que la adición de mFOLFOX6 a EC redujo sustancialmente el riesgo de eventos de progresión y muerte, logrando valores de NNT bajos y clínicamente significativos ya a los 6 meses y manteniendo el beneficio hasta los 1 y 2 años, mientras que EC solo no proporcionó un beneficio consistente en comparación con SOC.

La figura 3 ilustra el análisis de atribución de valor bajo diferentes supuestos con un umbral de disposición a pagar (WTP) de 150 000 dólares por QALY. La figura 3A muestra que el valor incremental total de EC + mFOLFOX6 en comparación con SOC fue de 1,376 QALY y 206 443 dólares, de los cuales EC solo contribuyó con 0,559 QALY, equivalente a 83 862 dólares. Al aplicar el marco de información imperfecta con equilibrio del poder de mercado (figura 3B), el valor incremental se asignó entre mFOLFOX6 y EC. Bajo este supuesto, el 59,4% del valor total se atribuyó a mFOLFOX6 (0,817 QALY; 122 581 dólares), mientras que el 40,6% se atribuyó a EC (0,559 QALY; 83 862 dólares). Por el contrario, bajo información imperfecta con desequilibrio del poder de mercado (figura 3C), la participación del valor se desplazó sustancialmente. A EC se le asignó el 70,3% del valor incremental total (0,968 QALY; 145 152 dólares), mientras que mFOLFOX6 representó solo el 29,7% (0,408 QALY; 61 291 dólares).

Discusión

Esta evaluación económica proporciona una evaluación integral de las estrategias de primera línea para pacientes con mCRC con mutación BRAF V600E y, hasta donde sabemos, representa el primer estudio que evalúa la rentabilidad de los regímenes dirigidos de doble terapia (EC) y de triple terapia (EC + mFOLFOX6) en los Estados Unidos. A pesar de demostrar beneficios clínicos significativos, particularmente en términos de reducción de los NNT para la progresión y la muerte, tanto EC como EC + mFOLFOX6 no lograron lograr la rentabilidad en comparación con SOC, con ICER sustancialmente superiores al umbral convencional de WTP de 150 000 dólares por QALY. Estos hallazgos destacan el desafío continuo de equilibrar la innovación y el valor en la atención médica, y resaltan la necesidad de estrategias para garantizar que los pacientes tengan acceso a tratamientos efectivos y rentables.

La evidencia clínica ayuda a explicar estos resultados. Los resultados del ensayo ANCHOR demostraron que el régimen triple dirigido de encorafenib, cetuximab y binimetinib fue activo en primera línea, pero solo confirió un beneficio limitado en la supervivencia libre de progresión (SLP), inferior al que se logró con FOLFOXIRI más bevacizumab, lo que sugiere que EC por sí solo es poco probable que demuestre una superioridad sobre la quimioterapia estándar.^[10] En este contexto, el diseño de BREAKWATER buscó integrar el efecto citoreductor rápido de la quimioterapia con el control de la enfermedad más duradero de EC, creando una estrategia complementaria.^[3] Nuestro análisis NNT demostró que EC en comparación con SOC no proporcionó una ventaja clínica consistente, con valores NNT negativos o inestables en múltiples puntos temporales. En contraste, la adición de mFOLFOX6 a EC redujo significativamente el NNT, alcanzando aproximadamente 4-5 para los eventos de progresión a los 6-12 meses y 7,0 para los eventos de muerte a los 12 meses, lo que indica un beneficio clínicamente significativo. Estos hallazgos refuerzan que, si bien es poco probable que EC por sí solo demuestre una superioridad sobre SOC, el régimen triple proporciona un beneficio clínico complementario a través de los efectos combinados de la terapia dirigida y la quimioterapia. De hecho, EC + mFOLFOX6 generó 1,376 QALYs incrementales en comparación con SOC, mientras que EC solo logró 0,559 QALYs. Aunque no se pudo calcular el beneficio incremental directo de mFOLFOX6 en comparación con SOC, es poco realista suponer que la actualización de la quimioterapia SOC a mFOLFOX6 por sí sola produciría un aumento neto de 0,817 QALYs. Esto sugiere fuertemente un verdadero efecto sinérgico entre la quimioterapia y la terapia dirigida, con la quimioterapia impulsando la respuesta temprana y EC manteniendo el control de la enfermedad a largo plazo. A pesar de esta sinergia clínica, los resultados económicos siguieron siendo desfavorables. El régimen triple incurrió en costos significativamente más altos, y las relaciones costo-efectividad (RCE) para todas las comparaciones por pares fueron muy superiores a los umbrales aceptados. Los análisis de sensibilidad identificaron los parámetros de extrapolación de la supervivencia, el horizonte temporal y los costos de adquisición de los fármacos como los principales factores que influyen en los resultados de la relación costo-efectividad, mientras que las simulaciones probabilísticas confirmaron una probabilidad casi nula de relación costo-efectividad en los umbrales convencionales de disposición a pagar (DAP). El valor de la información prospectiva (VCIP) se estimó en cero, lo que indica que una mayor reducción de la incertidumbre de los parámetros no cambiaría la toma de decisiones bajo las estructuras de precios actuales.

El análisis de atribución de valor proporciona un contexto adicional para esta paradoja. Las evaluaciones previas de la relación costo-efectividad de EC en el ensayo BEACON en segunda línea revelaron el llamado fenómeno de "no rentable a precio cero".^[26] Incluso cuando se fijó hipotéticamente un precio de cero para el encorafenib, EC siguió siendo menos económico que la quimioterapia, en gran medida porque el cetuximab en sí no es rentable en el cáncer colorrectal metastásico (CCRM).^[26] Extender el uso de cetuximab a líneas de tratamiento más tempranas agrava este problema, ya que las ganancias incrementales en la supervivencia de EC son insuficientes para compensar la carga de costos del cetuximab. En nuestro estudio, EC se definió como el régimen principal y mFOLFOX6 como el componente adicional. Bajo un poder de mercado equilibrado, el valor incremental de QALY se atribuyó principalmente al componente adicional, mientras que bajo supuestos desequilibrados, una mayor proporción del valor se atribuyó al componente principal, con EC capturando la mayor proporción.^[27] Esto destaca la dificultad de asignar valor entre los componentes de terapia dirigida y quimioterapia cuando un fármaco es clínicamente relevante pero económicamente desfavorable. En conjunto, estos hallazgos indican que, con los precios actuales en los Estados Unidos, SOC sigue siendo la estrategia más eficiente desde el punto de vista económico en primera línea para el CCRM con mutación BRAF V600E. Si bien ni EC ni EC + mFOLFOX6 pueden justificarse actualmente en términos de relación costo-efectividad, esta evaluación destaca consideraciones metodológicas y de política más amplias. En particular, la aplicación de modelos de supervivencia avanzados, la integración de medidas clínicamente significativas como el NNT y la exploración de marcos estructurados de atribución de valor proporcionan información valiosa para evaluar los regímenes oncológicos de alto costo e informar las negociaciones de precios. Aunque esta evaluación se realizó desde la perspectiva de un pagador estadounidense, los hallazgos ofrecen información más amplia para los sistemas de salud que se enfrentan a decisiones similares con respecto a la adopción de combinaciones dirigidas de alto costo en primera línea. En las jurisdicciones con umbrales de DAP más bajos o mecanismos centralizados de negociación de precios, la magnitud de los costos incrementales identificados en este estudio subraya la posible necesidad de reducciones de precios, precios específicos de la indicación o acuerdos basados en el valor para mejorar la asequibilidad. Es importante destacar que el marco analítico aplicado aquí puede respaldar las discusiones internacionales sobre reembolso y precios al aclarar la relación entre el beneficio clínico, la carga de costos y la atribución de valor en los regímenes multicomponente.

Limitaciones del estudio

Se deben reconocer varias limitaciones, que también indican importantes direcciones para futuras investigaciones. En primer lugar, aunque las curvas de supervivencia se reconstruyeron utilizando métodos validados y se alinearon con los datos de Kaplan-Meier publicados, las proyecciones a largo plazo siguen siendo inciertas sin un seguimiento maduro o evidencia del mundo real más allá de los cinco años. La validación externa utilizando las cohortes de MD Anderson y el Sistema de Vigilancia, Epidemiología y Resultados (SEER) aumentó la plausibilidad, pero debe interpretarse con precaución, ya que los resultados de supervivencia pueden verse influenciados por las diferencias en las características de los pacientes, los entornos de tratamiento y los períodos de tiempo. Los estudios futuros deben integrar conjuntos de datos del mundo real estratificados por el estado de la mutación y el historial de tratamiento para mejorar la validez externa. En segundo lugar, las utilidades del estado de salud y los parámetros de costo se derivaron principalmente de fuentes publicadas y bases de datos de pagadores estadounidenses, lo que puede no capturar completamente la heterogeneidad en las experiencias de los pacientes o las variaciones en la práctica clínica. Nuestro modelo incorporó múltiples determinantes de la utilidad y aplicó decrementos ajustados por edad a lo largo del tiempo para reflejar la disminución natural de la calidad de vida relacionada con la salud (CdVS). No obstante, este enfoque puede no capturar completamente las diferencias específicas del tratamiento en términos de impacto en la CdVS. Además, las disutilidades de los eventos adversos (EA) y los costos de la terapia posprogresión se modelaron en función de fuentes publicadas y supuestos simplificados. En la práctica, la incidencia, la duración y la gravedad de los EA, así como la intensidad y la composición de los tratamientos posprogresión, pueden variar entre los pacientes y los entornos clínicos. Aunque estos parámetros se exploraron a través de análisis de sensibilidad y no se identificaron como los principales factores que influyen en los resultados de la relación costo-efectividad, la incertidumbre residual puede, no obstante, influir en la solidez de las estimaciones de la RCE. Los ensayos clínicos futuros deben recopilar sistemáticamente los resultados informados por el paciente para proporcionar estimaciones de utilidad más granulares, mientras que los estudios del mundo real que documenten el uso posterior de la terapia, los costos y las trayectorias de la CdVS mejorarían aún más la generalizabilidad y la solidez de los modelos futuros. En tercer lugar, el marco de atribución de valor, aunque metodológicamente informativo, se basó en supuestos estilizados con respecto al poder de mercado que pueden no reflejar con precisión la complejidad de las negociaciones entre pagadores y fabricantes en el mundo real. En la práctica, la fijación de precios se ve influenciada por las políticas regulatorias, los descuentos confidenciales y las dinámicas de negociación que van más allá de las reglas de asignación teóricas. Por lo tanto, se requiere un refinamiento metodológico para desarrollar enfoques de atribución de valor que puedan adaptarse de manera más realista a los regímenes multicomponente, particularmente en escenarios en los que un fármaco es clínicamente eficaz pero económicamente desfavorable. En resumen, abordar estas limitaciones a través de evidencia a más largo plazo, la medición prospectiva de la CdVS, la mejora de la documentación de costos, la innovación metodológica en la atribución de valor y una validación más sólida del mundo real será esencial para fortalecer la base de evidencia y guiar la adopción sostenible de regímenes dirigidos en el CCRM con mutación BRAF V600E.

Limitaciones del estudio

Se deben reconocer varias limitaciones, que también indican importantes direcciones para futuras investigaciones. En primer lugar, aunque las curvas de supervivencia se reconstruyeron utilizando métodos validados y se alinearon con los datos de Kaplan-Meier publicados, las proyecciones a largo plazo siguen siendo inciertas sin un seguimiento maduro o evidencia del mundo real más allá de los cinco años. La validación externa utilizando las cohortes de MD Anderson y el Sistema de Vigilancia, Epidemiología y Resultados (SEER) aumentó la plausibilidad, pero debe interpretarse con precaución, ya que los resultados de supervivencia pueden verse influenciados por las diferencias en las características de los pacientes, los entornos de tratamiento y los períodos de tiempo. Los estudios futuros deben integrar conjuntos de datos del mundo real estratificados por el estado de la mutación y el historial de tratamiento para mejorar la validez externa. En segundo lugar, las utilidades del estado de salud y los parámetros de costo se derivaron principalmente de fuentes publicadas y bases de datos de pagadores estadounidenses, lo que puede no capturar completamente la heterogeneidad en las experiencias de los pacientes o las variaciones en la práctica clínica. Nuestro modelo incorporó múltiples determinantes de la utilidad y aplicó decrementos ajustados por edad a lo largo del tiempo para reflejar la disminución natural de la calidad de vida relacionada con la salud (CdVS). No obstante, este enfoque puede no capturar completamente las diferencias específicas del tratamiento en términos de impacto en la CdVS. Además, las disutilidades de los eventos adversos (EA) y los costos de la terapia posprogresión se modelaron en función de fuentes publicadas y supuestos simplificados. En la práctica, la incidencia, la duración y la gravedad de los EA, así como la intensidad y la composición de los tratamientos posprogresión, pueden variar entre los pacientes y los entornos clínicos. Aunque estos parámetros se exploraron a través de análisis de sensibilidad y no se identificaron como los principales factores que influyen en los resultados de la relación costo-efectividad, la incertidumbre residual puede, no obstante, influir en la solidez de las estimaciones de la RCE. Los ensayos clínicos futuros deben recopilar sistemáticamente los resultados informados por el paciente para proporcionar estimaciones de utilidad más granulares, mientras que los estudios del mundo real que documenten el uso posterior de la terapia, los costos y las trayectorias de la CdVS mejorarían aún más la generalizabilidad y la solidez de los modelos futuros. En tercer lugar, el marco de atribución de valor, aunque metodológicamente informativo, se basó en supuestos estilizados con respecto al poder de mercado que pueden no reflejar con precisión la complejidad de las negociaciones entre pagadores y fabricantes en el mundo real. En la práctica, la fijación de precios se ve influenciada por las políticas regulatorias, los descuentos confidenciales y las dinámicas de negociación que van más allá de las reglas de asignación teóricas. Por lo tanto, se requiere un refinamiento metodológico para desarrollar enfoques de atribución de valor que puedan adaptarse de manera más realista a los regímenes multicomponente, particularmente en escenarios en los que un fármaco es clínicamente eficaz pero económicamente desfavorable. En resumen, abordar estas limitaciones a través de evidencia a más largo plazo, la medición prospectiva de la CdVS, la mejora de la documentación de costos, la innovación metodológica en la atribución de valor y una validación más sólida del mundo real será esencial para fortalecer la base de evidencia y guiar la adopción sostenible de regímenes dirigidos en el CCRM con mutación BRAF V600E.

Disponibilidad de recursos

Contacto principal

Las solicitudes de información y recursos adicionales deben dirigirse al contacto principal y serán atendidas por este, Qilin Zhang (qilinzhang88@163.com).

Disponibilidad de materiales

El estudio no generó nuevos materiales.

Disponibilidad de datos y código

•Este artículo analiza datos existentes y de acceso público. Todas las fuentes de datos se indican en el manuscrito y los archivos complementarios.
•Este artículo no presenta código original.
•Este artículo no presenta recursos adicionales.

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•Este documento no informa sobre ningún recurso adicional.

Agradecimientos

Los autores agradecen el apoyo financiero del Proyecto de la Comisión de Salud de la provincia de Hubei (WJ2025M193), el Proyecto de Talento establecido por la Asociación Farmacéutica China, Departamento de Farmacia Hospitalaria (CPA-Z05-ZC-2023-003) y el Programa Dawning del Proyecto Especial de Innovación del Conocimiento de Wuhan (2023020201020501).

Contribuciones de los autores

Conceptualización, Y.S., F.S., P.X. y Q.Z.; metodología, Y.S., F.S., J.X., J.Z. y Q.Z.; investigación, Y.D., W.Z. y P.X.; redacción – borrador original, Y.S., F.S., P.X. y Q.Z.; redacción – revisión y edición, todos los autores; obtención de financiación, Q.Z.; recursos, J.X., J.Z. y P.X.; supervisión, P.X., W.Z. y Y.D.

Declaración de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Métodos STAR

Tabla de recursos clave

Modelo experimental y detalles de los participantes del estudio

Este estudio no involucró sujetos humanos ni animales. Nuestros datos de investigación se obtienen del ensayo BREAKWATER publicado (NCT04607421) realizado en 28 países y de otras bases de datos y literatura de acceso público.

Detalles del método

Participantes e intervenciones terapéuticas

La población objetivo comprendía adultos con mCRC metastásico con mutación BRAF V600E que recibían terapia de primera línea, de acuerdo con la población de intención de tratar del ensayo BREAKWATER y la indicación aprobada por la FDA.^[3],^[4],^[11] La edad media de los pacientes fue de 61 años, con una distribución equitativa de hombres y mujeres. Según los datos del Centro Nacional de Estadísticas de Salud (NCHS),^[12], se utilizó un peso promedio de 83,35 kg y una altura de 1,68 m para derivar una superficie corporal media (BSA) de 1,97 m2 para el cálculo de la dosis. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1:1) para recibir: EC: encorafenib 300 mg por vía oral una vez al día + cetuximab 500 mg/m2 por vía intravenosa cada 2 semanas; EC + mFOLFOX6: EC más oxaliplatino 85 mg/m2 IV, leucovorina 400 mg/m2 IV, 5-FU 400 mg/m2 IV en bolo, seguido de 5-FU 2400 mg/m2 en infusión IV continua durante 46-48 horas, repetido cada 2 semanas (ciclo de 28 días); SOC: elección del investigador de mFOLFOX6, FOLFOXIRI o CAPOX, cada uno con o sin bevacizumab. Todos los tratamientos se continuaron hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada o muerte. Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con la guía de Normas de Información para la Evaluación Económica de la Salud (CHEERS) para las evaluaciones económicas.^[28]

Estructura del modelo

La evaluación económica empleó un modelo de supervivencia particionado con área bajo la curva (AUC) con tres estados de salud mutuamente excluyentes: PFS, enfermedad en progresión (PD) y muerte (Figura S2). La ocupación del estado de salud a lo largo del tiempo se derivó de las curvas de supervivencia del ensayo: PFS(t) de la curva de PFS, PD(t) como OS(t)-PFS(t) y Muerte(t) como 1-OS(t).^[29] Los modelos basados en la progresión se utilizan ampliamente en las evaluaciones económicas de los tratamientos oncológicos,^[30] ya que capturan la naturaleza progresiva de la enfermedad a través de estados pre y post-progresión distintos y reflejan el enfoque clínico en mCRC. Esta estructura refleja los puntos finales del ensayo BREAKWATER (PFS y OS) y captura el riesgo de eventos dependiente del tiempo mediante el modelado de la supervivencia como una función del tiempo desde el inicio del modelo, evitando suposiciones estructurales adicionales necesarias para estimar las probabilidades de transición en un modelo de transición de estado.^[31] Este enfoque también se ha aplicado con frecuencia en las presentaciones de evaluación de tecnologías sanitarias (HTA) al Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y el Cuidado (NICE). Al inicio del modelo, se asumió que todos los pacientes se encontraban en el estado de PFS y recibieron EC + mFOLFOX6, EC o SOC. A medida que avanzaba la simulación, los pacientes podían permanecer en PFS, pasar directamente a la muerte o pasar al estado de PD, donde se administraron tratamientos posteriores antes de la transición final a la muerte. Las curvas de PFS y OS del ensayo BREAKWATER se extrajeron mediante GetData Graph Digitizer y se transformaron en datos pseudoindividuales de pacientes (IPD) utilizando el enfoque de reconstrucción de Guyot et al.^[32] La precisión de las curvas reconstruidas se evaluó mediante la inspección visual de su concordancia con las curvas de Kaplan-Meier publicadas y mediante la comparación de los principales puntos finales de supervivencia, con resultados detallados ilustrados en las Figuras S3, S4 y la Tabla S5.

Según la guía de NICE,^[13], se debe utilizar un horizonte de vida útil para capturar todas las diferencias de costos y resultados entre los comparadores; por lo tanto, se aplicó un horizonte de 30 años en el análisis de caso base para mCRC de primera línea. Se aplicaron ciclos semanales, junto con la corrección de medio ciclo, en el modelo para reflejar los diferentes programas de tratamiento y lograr una precisión adecuada. Se aplicó una variedad de métodos de extrapolación de supervivencia, que comprenden siete distribuciones estándar (exponencial, Weibull, Gompertz, log-logística, log-normal, gamma y gamma generalizada, Figura S5), modelos basados en splines flexibles con 1, 2 o 3 nodos (Figura S6) y el promedio del modelo basado en estimaciones ponderadas por el criterio de información de Akaike (AIC) y el criterio de información bayesiana (BIC) (Figuras S7 y S8).^[33] Para cada punto final, la distribución paramétrica preferida se determinó mediante la evaluación de la bondad de ajuste estadístico (Tabla S6), la inspección del acuerdo visual con los datos observados, la validación de las proyecciones a largo plazo por parte de expertos clínicos y, cuando fue posible, la comparación con la evidencia del mundo real publicada. En un estudio de cohorte retrospectivo realizado en el MD Anderson Cancer Center que incluyó a 1420 pacientes con mCRC, la tasa de supervivencia general (OS) a los 3 años entre aquellos con mutaciones BRAF V600E mejoró del 19,6% en 2010-2015 al 37,6% en 2016-2019, con una mediana de OS que aumentó de 13,9 meses a 35,2 meses^[34] Basado en la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados (SEER), la tasa de supervivencia relativa a los 5 años para los pacientes con mCRC es de aproximadamente 13-18% en 2014-2020, lo que refleja la población general de mCRC y no es específico de las mutaciones BRAF V600E.^[35] Específicamente, los resultados informados del MD Anderson Cancer Center y la base de datos SEER se utilizaron como comprobaciones externas de plausibilidad para las proyecciones de OS a largo plazo, en lugar de como entradas del modelo, para complementar la bondad de ajuste estadístico y la inspección visual al seleccionar los modelos de extrapolación preferidos. La Tabla S7 informó los parámetros estimados para todos los modelos de extrapolación. La suposición de peligros proporcionales (PH) se evaluó utilizando gráficos de log[-log(S(t))] (Figuras S9 y S10); sin embargo, las curvas de riesgo acumulado logarítmico mostraron un cruce claro, lo que indica una violación de la suposición de PH. En consecuencia, se ajustaron modelos de supervivencia paramétricos separados de forma independiente para cada grupo de tratamiento para la extrapolación de todos los puntos finales relevantes. El impacto de las distribuciones de parámetros en los peligros predichos se demuestra en la Figura S11. Los análisis de supervivencia se llevaron a cabo en R, mientras que el PSM se desarrolló en Microsoft Excel para facilitar una implementación transparente.

En el análisis de caso base, se seleccionaron las distribuciones paramétricas convencionales de mejor ajuste mediante una evaluación exhaustiva (Tabla 1): modelos log-logísticos para PFS y OS en los brazos de EC y EC + mFOLFOX6, un modelo log-normal para PFS de SOC y un modelo gamma para OS de SOC. Tanto los costos como los resultados de salud se descontaron a una tasa anual del 3%.^[14] Se realizaron comparaciones por pares entre EC + mFOLFOX6, EC y SOC. El modelo generó estimaciones puntuales para los años de vida (LY), los años de vida ajustados por la calidad (QALY), los costos totales, las razones de costo-efectividad incrementales (ICER), el beneficio neto de salud incremental (INHB) y el beneficio monetario neto incremental (INMB). El umbral de disposición a pagar (WTP) se fijó en 150.000 dólares por QALY.^[36]

Costos y utilidades

Se estimaron los costos médicos directos desde la perspectiva del pagador de EE. UU. y abarcaron la adquisición de fármacos, la administración, la monitorización de la enfermedad, el manejo de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, las terapias posteriores y la atención terminal. Los costos de adquisición de fármacos para cada tratamiento se calcularon multiplicando los precios unitarios del REDBOOK por los programas de dosificación informados en el ensayo BREAKWATER.^[15] La intensidad relativa de la dosis de encorafenib (91,7%) y cetuximab (94,2%), según se informó en el ensayo,^[3], se incorporó al modelo de caso base para tener en cuenta las dosis perdidas y las reducciones de dosis. Los costos de administración de fármacos se calcularon utilizando los costos unitarios de los programas de los Centros de Medicare y Medicaid (CMS) de 2024,^[16], con la duración, el método y la secuencia de la infusión alineados con el protocolo del ensayo. Los costos de monitorización de la enfermedad incluyeron las pruebas de mutación BRAF V600E, obtenidas de los programas de reembolso de patología molecular de CMS,^[17], así como las evaluaciones radiográficas del tumor (por ejemplo, tomografías computarizadas) y las consultas ambulatorias, valoradas utilizando los programas de CMS.^[16] El costo de manejo de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se estimó multiplicando la incidencia de cada reacción adversa por su costo unitario por episodio y sumando todos los eventos incluidos. Estos costos se aplicaron como un gasto único al inicio del modelo. Solo se incorporaron las reacciones adversas de grado 3 o 4 con una incidencia de al menos el 5% en cualquiera de los brazos. Los costos unitarios para el manejo de las reacciones adversas se derivaron del grupo de diagnóstico relacionado (DRG).^[20] Los gastos relacionados con las líneas de terapia posteriores se obtuvieron de un estudio de costo-efectividad basado en EE. UU. publicado en mCRC.^[18] Los costos de atención terminal se derivaron de un análisis de la utilización y los gastos de la atención médica al final de la vida entre los pacientes oncológicos cubiertos por una base de datos de seguros comerciales de EE. UU.^[19] Antes de ingresarlos en el modelo, todos los costos informados en la Tabla 1 para los años anteriores a 2025 se inflaron a los dólares estadounidenses de julio de 2025 utilizando el Índice de Precios al Consumidor (IPC) publicado por la Oficina de Estadísticas Laborales de EE. UU.

La opinión de los expertos clínicos sugirió que la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) en los pacientes con mCRC está impulsada principalmente por el estado de progresión de la enfermedad en lugar del tratamiento recibido.^[37] En consecuencia, se aplicaron valores de utilidad idénticos en todos los brazos de tratamiento dentro de los estados de PFS y PD. Los valores de utilidad del estado de salud basados en la progresión para mCRC se obtuvieron de NICE TA709,^[24], con utilidades de 0,80 para PFS y 0,73 para PD. El modelo de caso base también incorporó el impacto de las reacciones adversas en la HRQoL. Las disutilidades de salud de las reacciones adversas se calcularon como el producto del decremento de utilidad esperado y la duración de cada evento. Las estimaciones de las disutilidades relacionadas con las reacciones adversas se derivaron de estudios publicados,^[21],^[22],^[23], y se asumió que la gravedad de la mayoría de los eventos disminuía sustancialmente en el plazo de 1 semana. Siguiendo la guía de NICE, los decrementos de utilidad durante el horizonte del modelo se aplicaron a las normas de la población general ajustadas por edad y sexo (Figura S12), y las utilidades de fondo se estimaron utilizando el algoritmo propuesto por Ara et al.^[38] Al inicio del modelo, la utilidad de la población general de referencia fue de 0,822 (edad de 61 años, 50% de hombres). Se derivaron y aplicaron multiplicadores de utilidad (0,973 para PFS y 0,888 para PD) a las utilidades de la población general ajustadas por la edad, que se actualizaron cada ciclo para producir utilidades variables en el tiempo para los estados de PFS y PD en todos los tratamientos. Además, se aplicaron disutilidades al final de la vida en el momento de la nueva muerte, derivadas de una regresión lineal de efectos mixtos de los datos de EQ-5D-3L a nivel del paciente y valoradas utilizando la tarifa social de EE. UU.^[25]

Análisis de sensibilidad

Se examinó la solidez del modelo mediante análisis de sensibilidad determinista (ASD), análisis de sensibilidad probabilístico (ASP) y análisis de escenarios. En el ASD, se exploraron las variaciones de parámetros individuales o de pares de parámetros seleccionados dentro de rangos plausibles para evaluar su efecto en el ICER. Los parámetros se variaron secuencialmente dentro de sus intervalos de confianza del 95% (IC); cuando no estaban disponibles los IC, se asumió un rango de ±10% alrededor del valor del caso base para capturar la incertidumbre plausible. Los errores estándar se derivaron recalculando a partir del IC del 95% bajo el supuesto de una distribución normal. En el ASP, se asignaron a los parámetros las distribuciones de probabilidad apropiadas (multivariada normal para la extrapolación, beta para probabilidades y utilidades, gamma para costos, etc.) y se variaron conjuntamente. Para tener en cuenta las correlaciones entre los parámetros de extrapolación, la matriz de varianza-covarianza se descompuso utilizando el método de Cholesky,^[39],^[40], lo que produjo una matriz triangular inferior que permitió el muestreo correlacionado dentro del ASP (Tabla S8). La incertidumbre del modelo se evaluó utilizando 5000 simulaciones de Monte Carlo, y los resultados se resumieron en el plano de costo-efectividad (PCE) y mediante curvas de aceptabilidad de costo-efectividad (CAEC) en diferentes umbrales de disposición a pagar (WTP). Basándose en los resultados de las simulaciones iterativas, se estimó el valor esperado de la información perfecta (VEIP) para EC + mFOLFOX6, EC y SOC, con el fin de evaluar el valor de eliminar la incertidumbre en la toma de decisiones entre estas estrategias de primera línea mutuamente excluyentes. El VEIP se derivó como: Promedio (Máx (NMB, EC + mFOLFOX6, EC y SOC)) - Máx (Promedio (NMB, EC + mFOLFOX6, EC y SOC)). Se realizaron análisis de escenarios adicionales para probar la sensibilidad de los resultados del caso base a las principales suposiciones estructurales y metodológicas, incluido el uso de un modelo de spline, un modelo ponderado por AIC, un modelo ponderado por BIC, utilidades basadas únicamente en la progresión y la exclusión de la intensidad de dosis relativa.### Número de pacientes a tratar y atribución de valor

El número de pacientes a tratar (NPT) representa el número de pacientes que deben recibir una terapia determinada para prevenir una progresión o muerte adicional y proporciona un resumen absoluto y clínicamente interpretable del beneficio del tratamiento.^[41],^[42] En este estudio, el NPT se calculó como una medida complementaria para contextualizar los resultados de costo-efectividad, en lugar de como un resultado primario preespecificado. Dado que no se cumplió el supuesto de proporciones constantes (PH) y para evitar imponer el supuesto estricto de una reducción constante del riesgo a lo largo del tiempo, el NPT se derivó a partir de las probabilidades de supervivencia estimadas en puntos de tiempo preespecificados utilizando el enfoque propuesto por Altman.^[41] El error estándar de la probabilidad de supervivencia de Kaplan-Meier se calculó utilizando la fórmula de Greenwood,^[43], que considera tanto el número de pacientes en riesgo como el número de eventos en cada punto de tiempo. Al cuantificar el beneficio del tratamiento en una escala absoluta, el NPT facilita la interpretación de las diferencias de costos modeladas en términos del número de pacientes tratados para evitar un evento adicional, siendo los valores de NPT más bajos indicativos de un mayor impacto clínico.

Aunque las terapias combinadas pueden ofrecer beneficios clínicos sustanciales, a menudo enfrentan desafíos para demostrar la costo-efectividad, incluso cuando el componente adicional tiene un precio hipotéticamente de cero.^[27],^[44],^[45],^[46] Para abordar esta paradoja de "no ser costo-efectivo a precio cero", aplicamos un marco de atribución de valor para asignar el valor económico dentro del régimen de EC + mFOLFOX6.^[27] La atribución de valor siguió el marco de Briggs de información imperfecta con equilibrio o desequilibrio de poder de mercado, que es independiente de los precios de los medicamentos y se basa únicamente en las QALY incrementales para la asignación de valor.^[27] El escenario de equilibrio del poder de mercado se describe como el supuesto de una negociación simétrica entre los componentes del régimen, mientras que el escenario de desequilibrio del poder de mercado permite que una mayor proporción del valor incremental se acumule en el componente principal, lo que refleja un poder de negociación o una ventaja informativa asimétricos. Este enfoque proporciona un método estructurado para asignar el valor económico entre los componentes de un régimen combinado bajo supuestos alternativos con respecto a la asimetría de la información y el poder de mercado. Los resultados de salud representan las QALY incrementales obtenidas en relación con el comparador SOC, y el valor monetario de la monoterapia se derivó multiplicando las respectivas QALY incrementales por el umbral de WTP de 150.000 dólares. Dentro del marco de atribución de valor, EC se definió como la terapia principal porque representa el régimen dirigido establecido y el comparador de referencia para el mCRC con mutación BRAF V600E. La adición de mFOLFOX6 aumentó sustancialmente las QALY incrementales, pero a un costo desproporcionadamente alto, un perfil consistente con un componente adicional en la evaluación económica. Sin embargo, no se pudo atribuir por separado el valor de encorafenib y cetuximab, ya que no existe evidencia clínica sólida que respalde su uso como monoterapia en el mCRC.### Cuantificación y análisis estadístico

Este estudio fue una evaluación económica basada en modelos que utiliza datos de supervivencia reconstruidos derivados de curvas de Kaplan-Meier publicadas del ensayo BREAKWATER. Los datos de supervivencia se extrajeron digitalmente y se reconstruyeron en datos pseudo-individuales de pacientes, que se utilizaron para ajustar modelos de supervivencia paramétricos y basados en splines flexibles para la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. El supuesto de proporciones constantes se evaluó utilizando gráficos de la suma acumulada del logaritmo del riesgo, y las proporciones no constantes se abordaron ajustando modelos por separado para cada brazo de tratamiento. Los resultados del modelo incluyeron años de vida, años de vida ajustados por calidad, costos y medidas incrementales de costo-efectividad, con incertidumbre explorada a través de análisis de sensibilidad determinista, análisis de sensibilidad probabilística y análisis de escenarios. Todos los análisis se realizaron utilizando R (versión 4.4.2) y Microsoft Excel.

Modelo experimental y detalles del participante del estudio

Este estudio no involucró sujetos humanos ni animales. Nuestros datos de investigación se derivan del ensayo BREAKWATER publicado (NCT04607421) en el que participaron 28 países y otras bases de datos y literatura públicas.

Detalles del método

Participantes e intervenciones terapéuticas

La población objetivo comprendía adultos con mCRC metastásico con mutación BRAF V600E que recibían terapia de primera línea, de acuerdo con la población de intención de tratar del ensayo BREAKWATER y la indicación aprobada por la FDA.^[3],^[4],^[11] La edad media de los pacientes fue de 61 años, con una distribución equitativa de hombres y mujeres. Según los datos del Centro Nacional de Estadísticas de Salud (NCHS),^[12], se utilizó un peso promedio de 83,35 kg y una altura de 1,68 m para derivar un área de superficie corporal (ASC) promedio de 1,97 m2 para el cálculo de la dosis. Los pacientes se asignaron aleatoriamente (1:1:1) para recibir: EC: encorafenib 300 mg por vía oral una vez al día + cetuximab 500 mg/m2 por vía intravenosa cada 2 semanas; EC + mFOLFOX6: EC más oxaliplatino 85 mg/m2 IV, leucovorina 400 mg/m2 IV, 5-FU 400 mg/m2 IV en bolo, seguido de 5-FU 2400 mg/m2 en infusión IV continua durante 46-48 horas, repetido cada 2 semanas (ciclo de 28 días); SOC: elección del investigador de mFOLFOX6, FOLFOXIRI o CAPOX, cada uno con o sin bevacizumab. Todos los tratamientos se continuaron hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, suspensión o muerte. Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con la guía de Informes de Evaluación Económica de la Salud Consolidada (CHEERS) para las evaluaciones económicas.^[28]### Estructura del modelo

La evaluación económica empleó un modelo de supervivencia particionado con área bajo la curva (AUC) con tres estados de salud mutuamente excluyentes: supervivencia libre de progresión (SLP), enfermedad en progresión (EP) y muerte (Figura S2). La ocupación del estado de salud a lo largo del tiempo se derivó de las curvas de supervivencia del ensayo: SLP(t) de la curva de SLP, EP(t) como OS(t)-SLP(t) y Muerte(t) como 1-OS(t).^[29] Los modelos basados en la progresión se utilizan ampliamente en las evaluaciones económicas de los tratamientos oncológicos,^[30] ya que capturan la naturaleza progresiva de la enfermedad a través de estados pre y post-progresión distintos y reflejan el camino de atención clínica en el mCRC. Esta estructura refleja los puntos finales del ensayo BREAKWATER (SLP y OS) y captura el riesgo de eventos dependiente del tiempo al modelar la supervivencia como una función del tiempo desde la entrada en el modelo, evitando suposiciones estructurales adicionales necesarias para estimar las probabilidades de transición en un modelo de transición de estado.^[31] Este enfoque también se ha aplicado con frecuencia en las presentaciones de evaluación de tecnologías sanitarias (HTA) al Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE). Al inicio del modelo, se asumió que todos los pacientes estaban en el estado de SLP y recibieron EC + mFOLFOX6, EC o SOC. A medida que avanzaba la simulación, los pacientes podían permanecer en SLP, pasar directamente a la muerte o pasar al estado de EP, donde se administraron tratamientos posteriores antes de la transición final a la muerte. Las curvas de SLP y OS del ensayo BREAKWATER se extrajeron mediante GetData Graph Digitizer y se transformaron en datos pseudo-individuales de pacientes (DPI) utilizando el enfoque de reconstrucción de Guyot et al.^[32] La precisión de las curvas reconstruidas se evaluó mediante la inspección visual de su concordancia con las curvas de Kaplan-Meier publicadas y mediante la comparación de los principales puntos finales de supervivencia, con resultados detallados ilustrados en las Figuras S3, S4 y la Tabla S5.

Según la guía de NICE,^[13], se debe utilizar un horizonte de vida útil para capturar todas las diferencias de costo y resultados entre los comparadores; por lo tanto, se aplicó un horizonte de 30 años en el análisis del caso base para el mCRC de primera línea. Se aplicaron ciclos semanales, junto con la corrección de medio ciclo, en el modelo para reflejar los diferentes programas de tratamiento y lograr una precisión adecuada. Se aplicó una variedad de métodos de extrapolación de supervivencia, que comprenden siete distribuciones estándar (exponencial, Weibull, Gompertz, log-logística, log-normal, gamma y gamma generalizada, Figura S5), modelos basados en splines flexibles con 1, 2 o 3 nodos (Figura S6) y promedio de modelos basado en estimaciones ponderadas por el criterio de información de Akaike (AIC) y el criterio de información bayesiana (BIC) (Figuras S7 y S8).^[33] Para cada punto final, la distribución paramétrica preferida se determinó mediante la evaluación del ajuste estadístico (Tabla S6), la inspección del acuerdo visual con los datos observados, la validación de las proyecciones a largo plazo por parte de expertos clínicos y, cuando fue posible, la comparación con la evidencia del mundo real publicada. En un estudio de cohorte retrospectivo realizado en el MD Anderson Cancer Center que incluyó a 1420 pacientes con mCRC, la tasa de supervivencia a 3 años entre aquellos con mutaciones BRAF V600E mejoró del 19,6% en 2010-2015 al 37,6% en 2016-2019, con la mediana de supervivencia aumentando de 13,9 meses a 35,2 meses^[34] Basándose en la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados (SEER), la tasa de supervivencia relativa a 5 años para los pacientes con mCRC es de aproximadamente 13-18% en 2014-2020, lo que refleja la población general de mCRC y no es específica de las mutaciones BRAF V600E.^[35] Específicamente, los resultados informados del MD Anderson Cancer Center y la base de datos SEER se utilizaron como comprobaciones externas de plausibilidad para las proyecciones de OS a largo plazo, en lugar de como entradas del modelo, para complementar el ajuste estadístico y la inspección visual al seleccionar los modelos de extrapolación preferidos. La Tabla S7 informó los parámetros estimados para todos los modelos de extrapolación. El supuesto de proporciones constantes (PH) se evaluó utilizando gráficos de log[-log(S(t))] (Figuras S9 y S10); sin embargo, las curvas de suma acumulada del logaritmo del riesgo mostraron un cruce claro, lo que indica una violación del supuesto de PH. En consecuencia, se ajustaron modelos de supervivencia paramétricos separados para cada grupo de tratamiento para la extrapolación de todos los puntos finales relevantes. El impacto de las distribuciones de parámetros en los riesgos predichos se demuestra en la Figura S11. Los análisis de supervivencia se llevaron a cabo en R, mientras que el PSM se desarrolló en Microsoft Excel para facilitar una implementación transparente.

En el análisis del caso base, se seleccionaron las distribuciones paramétricas convencionales que mejor se ajustaban mediante una evaluación exhaustiva (Tabla 1): modelos log-logísticos para la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en los brazos de EC y EC + mFOLFOX6, un modelo log-normal para la SLP del tratamiento estándar (TE) y un modelo gamma para la SG del TE. Tanto los costos como los resultados de salud se descontaron a una tasa anual del 3%.^[14] Se realizaron comparaciones por pares entre EC + mFOLFOX6, EC y TE. El modelo generó estimaciones puntuales para los años de vida (AV), los años de vida ajustados por calidad (AVAC), los costos totales, las razones de costo-efectividad incremental (RCEI), el beneficio neto de salud incremental (BNSI) y el beneficio monetario neto incremental (BMNI). El umbral de disposición a pagar (DAP) se fijó en 150.000 dólares por AVAC.^[36]

Costos y utilidades

Los costos médicos directos se estimaron desde la perspectiva del pagador estadounidense e incluyeron la adquisición de fármacos, la administración, el seguimiento de la enfermedad, el manejo de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, las terapias posteriores y la atención paliativa. Los costos de adquisición de fármacos para cada tratamiento se calcularon multiplicando los precios unitarios del REDBOOK por los esquemas de dosificación informados en el ensayo BREAKWATER.^[15] La intensidad de dosis relativa de encorafenib (91,7%) y cetuximab (94,2%), según se informó en el ensayo,^[3] se incorporó al modelo del caso base para tener en cuenta las dosis omitidas y las reducciones de dosis. Los costos de administración de fármacos se calcularon utilizando los costos unitarios de las tarifas de 2024 de los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS),^[16], con la duración, el método y la secuencia de la infusión alineados con el protocolo del ensayo. Los costos de seguimiento de la enfermedad incluyeron las pruebas de mutación BRAF V600E, obtenidas de las tarifas de reembolso de patología molecular de CMS,^[17], así como las evaluaciones radiográficas del tumor (por ejemplo, tomografías computarizadas) y las consultas ambulatorias, valoradas utilizando las tarifas de CMS.^[16] El costo del manejo de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se estimó multiplicando la incidencia de cada reacción adversa por su costo unitario por episodio y sumando todos los eventos incluidos. Estos costos se aplicaron como un gasto único al inicio del modelo. Solo se incorporaron las reacciones adversas de grado 3 o 4 con una incidencia de al menos el 5% en cualquiera de los brazos. Los costos unitarios para el manejo de las reacciones adversas se derivaron del grupo relacionado con el diagnóstico (DRG).^[20] Los gastos relacionados con las líneas de terapia posteriores se obtuvieron de un estudio de costo-efectividad publicado en EE. UU. sobre el cáncer colorrectal metastásico (CCRM).^[18] Los costos de la atención paliativa se derivaron de un análisis del uso y los gastos de la atención médica al final de la vida entre los pacientes con cáncer cubiertos por una base de datos de seguros comerciales de EE. UU.^[19] Antes de ingresarlos en el modelo, todos los costos informados en la Tabla 1 para los años anteriores a 2025 se actualizaron a dólares estadounidenses de julio de 2025 utilizando el Índice de Precios al Consumidor (IPC) publicado por la Oficina de Estadísticas Laborales de EE. UU.

La opinión de expertos clínicos sugirió que la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en los pacientes con CCRM está impulsada principalmente por el estado de progresión de la enfermedad en lugar del tratamiento recibido.^[37] En consecuencia, se aplicaron valores de utilidad idénticos en todos los brazos de tratamiento dentro de los estados de salud de SLP y progresión de la enfermedad (PD). Los valores de utilidad del estado de salud basados en la progresión para el CCRM se obtuvieron de NICE TA709,^[24], con utilidades de 0,80 para la SLP y 0,73 para la PD. El modelo del caso base también incorporó el impacto de las reacciones adversas en la CVRS. Las disminuciones de la utilidad para la salud debido a las reacciones adversas se calcularon como el producto de la disminución esperada de la utilidad y la duración de cada evento. Las estimaciones de las disminuciones de la utilidad relacionadas con las reacciones adversas se derivaron de estudios publicados,^[21],^[22],^[23], y se asumió que la gravedad de la mayoría de los eventos disminuía sustancialmente en el plazo de 1 semana. Siguiendo las pautas de NICE, las disminuciones de la utilidad se aplicaron a las normas generales de la población ajustadas por edad y sexo durante el horizonte del modelo (Figura S12), y las utilidades de fondo se estimaron utilizando el algoritmo propuesto por Ara et al.^[38] Al inicio del modelo, la utilidad general de la población de referencia fue de 0,822 (edad de 61 años, 50% de sexo masculino). Se derivaron y aplicaron multiplicadores de utilidad (0,973 para la SLP y 0,888 para la PD) a las utilidades generales de la población ajustadas por edad, que se actualizaron en cada ciclo para producir utilidades variables en el tiempo para los estados de SLP y PD en todos los tratamientos. Además, se aplicaron disminuciones de la utilidad al final de la vida al momento del fallecimiento, derivadas de una regresión lineal de efectos mixtos de los datos de EQ-5D-3L a nivel del paciente y valoradas utilizando la tarifa social de EE. UU.^[25]

Análisis de sensibilidad

La solidez del modelo se examinó mediante análisis de sensibilidad determinista (ASD), análisis de sensibilidad probabilística (ASP) y análisis de escenarios. En el ASD, se exploraron las variaciones en parámetros únicos o pares de parámetros seleccionados dentro de rangos plausibles para evaluar su efecto en la RCEI. Los parámetros se variaron secuencialmente dentro de sus intervalos de confianza del 95% (IC); cuando no estaban disponibles los IC, se asumió un rango de ±10% alrededor del valor del caso base para capturar la incertidumbre plausible. Los errores estándar se derivaron recalculando a partir del IC del 95% bajo el supuesto de una distribución normal. En el ASP, se asignaron distribuciones de probabilidad apropiadas a los parámetros (normal multivariada para la extrapolación, beta para probabilidades y utilidades, gamma para costos, etc.) y se variaron conjuntamente. Para tener en cuenta las correlaciones entre los parámetros de extrapolación, la matriz de varianza-covarianza se descompuso utilizando el método de Cholesky,^[39],^[40], lo que produjo una matriz triangular inferior que permitió el muestreo correlacionado dentro del ASP (Tabla S8). La incertidumbre del modelo se evaluó utilizando 5000 simulaciones de Monte Carlo, y los resultados se resumieron en el plano de costo-efectividad (PCE) y mediante curvas de aceptabilidad de costo-efectividad (CAE) en diferentes umbrales de DAP. Con base en los resultados de la simulación iterativa, se estimó el valor esperado de la información perfecta (VEIP) para EC + mFOLFOX6, EC y TE para evaluar el valor de eliminar la incertidumbre en la toma de decisiones entre estas estrategias de primera línea mutuamente excluyentes. El VEIP se derivó como: Promedio (Máx (BNI, EC + mFOLFOX6, EC y TE)) - Máx (Promedio (BNI, EC + mFOLFOX6, EC y TE)). Se realizaron análisis de escenarios adicionales para probar la sensibilidad de los resultados del caso base a las suposiciones estructurales y metodológicas clave, incluido el uso del modelo de spline, el modelo ponderado por AIC, el modelo ponderado por BIC, las utilidades basadas únicamente en la progresión y la exclusión de la intensidad de dosis relativa.

Número necesario de pacientes y atribución de valor

El número necesario de pacientes (NNP) representa el número de pacientes que deben recibir un tratamiento determinado para prevenir una progresión o muerte adicional y proporciona un resumen absoluto y clínicamente interpretable del beneficio del tratamiento.^[41],^[42] En este estudio, el NNP se calculó como una medida complementaria para contextualizar los resultados de costo-efectividad, en lugar de como un resultado primario preespecificado. Dado que no se cumplió el supuesto de proporcionalidad de los riesgos, y para evitar imponer el supuesto estricto de una reducción constante del riesgo a lo largo del tiempo, el NNP se derivó de las probabilidades de supervivencia estimadas en puntos de tiempo preespecificados utilizando el enfoque propuesto por Altman.^[41] El error estándar de la probabilidad de supervivencia de Kaplan-Meier se calculó utilizando la fórmula de Greenwood,^[43], que considera tanto el número de pacientes en riesgo como el número de eventos en cada punto de tiempo. Al cuantificar el beneficio del tratamiento en una escala absoluta, el NNP facilita la interpretación de las diferencias de costo modeladas en términos del número de pacientes tratados para evitar un evento adicional, con valores de NNP más bajos que indican un mayor impacto clínico.

Aunque las terapias combinadas pueden ofrecer beneficios clínicos sustanciales, a menudo enfrentan desafíos para demostrar la costo-efectividad, incluso cuando el componente adicional tiene un precio hipotéticamente de cero.^[27],^[44],^[45],^[46] Para abordar esta paradoja de "no ser costo-efectivo a precio cero", aplicamos un marco de atribución de valor para asignar el valor económico dentro del régimen de EC + mFOLFOX6.^[27] La atribución de valor siguió el marco de Briggs de información imperfecta con equilibrio o desequilibrio de poder de mercado, que es independiente de los precios de los fármacos y se basa únicamente en los AVAC incrementales para la asignación de valor.^[27] El escenario de equilibrio del poder de mercado se describe como el supuesto de una negociación simétrica entre los componentes del régimen, mientras que el escenario de desequilibrio del poder de mercado permite que una mayor parte del valor incremental se acumule en el componente principal, lo que refleja un poder de negociación asimétrico o una ventaja informativa. Este enfoque proporciona un método estructurado para asignar el valor económico entre los componentes de un régimen combinado bajo supuestos alternativos con respecto a la asimetría de la información y el poder de mercado. Los resultados de salud representan los AVAC incrementales obtenidos en relación con el comparador del TE, y el valor monetario de la monoterapia se derivó multiplicando los AVAC incrementales respectivos por el umbral de DAP de 150.000 dólares. Dentro del marco de atribución de valor, EC se definió como la terapia principal porque representa el régimen dirigido establecido y el comparador de referencia para el CCRM con mutación BRAF V600E. La adición de mFOLFOX6 aumentó sustancialmente los AVAC incrementales, pero a un costo desproporcionadamente alto, un perfil consistente con un componente adicional en la evaluación económica. Sin embargo, no se pudo atribuir por separado el valor de encorafenib y cetuximab, ya que no existe evidencia clínica sólida que respalde su uso como monoterapia en el CCRM.

Participantes e intervenciones terapéuticas

La población objetivo comprendía adultos con CCRM con mutación BRAF V600E que recibían terapia de primera línea, de acuerdo con la población de intención de tratar del ensayo BREAKWATER y la indicación aprobada por la FDA.^[3],^[4],^[11] La edad media de los pacientes fue de 61 años, con una distribución equitativa de hombres y mujeres. Según los datos del Centro Nacional de Estadísticas de Salud (NCHS),^[12], se utilizó un peso promedio de 83,35 kg y una altura de 1,68 m para derivar un área de superficie corporal (ASC) promedio de 1,97 m2 para el cálculo de la dosis. Los pacientes se asignaron aleatoriamente (1:1:1) para recibir: EC: encorafenib 300 mg por vía oral una vez al día + cetuximab 500 mg/m2 por vía intravenosa cada 2 semanas; EC + mFOLFOX6: EC más oxaliplatino 85 mg/m2 IV, leucovorina 400 mg/m2 IV, 5-FU 400 mg/m2 IV en bolo, seguido de 5-FU 2400 mg/m2 en infusión intravenosa continua durante 46 a 48 horas, repetido cada 2 semanas (ciclo de 28 días); TE: elección del investigador de mFOLFOX6, FOLFOXIRI o CAPOX, cada uno con o sin bevacizumab. Todos los tratamientos se continuaron hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, suspensión o muerte. Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con la guía de Informes de Evaluación Económica de la Salud Consolidada (CHEERS) para las evaluaciones económicas.^[28]

Estructura del modelo

La evaluación económica empleó un modelo de supervivencia con área bajo la curva (AUC) y partición de estados de salud (PSM) con tres estados de salud mutuamente excluyentes: PFS, progresión de la enfermedad (PD) y muerte (Figura S2). La ocupación de los estados de salud a lo largo del tiempo se derivó de las curvas de supervivencia del ensayo: PFS(t) de la curva de PFS, PD(t) como OS(t)-PFS(t) y Muerte(t) como 1-OS(t).^[29] Los modelos basados en la progresión se utilizan ampliamente en las evaluaciones económicas de los tratamientos oncológicos,^[30] ya que capturan la naturaleza progresiva de la enfermedad a través de estados distintos de pre y post-progresión y reflejan el recorrido asistencial clínico en el CCRC metastásico. Esta estructura refleja los puntos finales del ensayo BREAKWATER (PFS y OS) y captura el riesgo dependiente del tiempo de los eventos al modelar la supervivencia como una función del tiempo transcurrido desde el inicio del modelo, evitando suposiciones estructurales adicionales necesarias para estimar las probabilidades de transición en un modelo de transición de estados.^[31] Este enfoque también se ha aplicado con frecuencia en las evaluaciones de tecnología sanitaria (HTA) presentadas al Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia en la Atención (NICE). Al inicio del modelo, se asumió que todos los pacientes se encontraban en el estado de PFS y recibieron EC + mFOLFOX6, EC o SOC. A medida que avanzaba la simulación, los pacientes podían permanecer en el estado de PFS, pasar directamente al estado de muerte o pasar al estado de PD, donde se administraron tratamientos posteriores antes de la transición final a la muerte. Las curvas de PFS y OS del ensayo BREAKWATER se extrajeron mediante GetData Graph Digitizer y se transformaron en datos pseudoindividuales (IPD) utilizando el enfoque de reconstrucción de Guyot et al.^[32] La precisión de las curvas reconstruidas se evaluó mediante la inspección visual de su concordancia con las curvas de Kaplan-Meier publicadas y mediante la comparación de los principales puntos finales de supervivencia, con resultados detallados ilustrados en las Figuras S3, S4 y la Tabla S5.

Según las directrices de NICE,^[13], se debe utilizar un horizonte de vida útil para capturar todas las diferencias de costes y resultados entre los comparadores; por lo tanto, se aplicó un horizonte de 30 años en el análisis de caso base para el tratamiento de primera línea del CCRC metastásico. Se aplicaron ciclos semanales, junto con una corrección de medio ciclo, en el modelo para reflejar los diferentes calendarios de tratamiento y lograr una precisión adecuada. Se aplicó una variedad de métodos de extrapolación de supervivencia, que comprenden siete distribuciones estándar (exponencial, Weibull, Gompertz, log-logística, log-normal, gamma y gamma generalizada, Figura S5), modelos flexibles basados en splines con 1, 2 o 3 nodos (Figura S6) y un promedio de modelos basado en estimaciones ponderadas por el criterio de información de Akaike (AIC) y el criterio de información bayesiano (BIC) (Figuras S7 y S8).^[33] Para cada punto final, la distribución paramétrica preferida se determinó mediante la evaluación de la bondad de ajuste estadístico (Tabla S6), la inspección del acuerdo visual con los datos observados, la validación de las proyecciones a largo plazo por parte de expertos clínicos y, cuando fue posible, la comparación con la evidencia del mundo real publicada. En un estudio de cohorte retrospectivo realizado en el MD Anderson Cancer Center, que incluyó a 1420 pacientes con CCRC metastásico, la tasa de supervivencia a los 3 años entre aquellos con mutaciones BRAF V600E mejoró del 19,6% en 2010-2015 al 37,6% en 2016-2019, con una mediana de supervivencia que aumentó de 13,9 meses a 35,2 meses^[34]. Basándose en la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados (SEER), la tasa de supervivencia relativa a los 5 años para los pacientes con CCRC metastásico es de aproximadamente el 13-18% en 2014-2020, lo que refleja la población general de CCRC metastásico y no es específica de las mutaciones BRAF V600E.^[35] Específicamente, los resultados notificados por el MD Anderson Cancer Center y la base de datos SEER se utilizaron como comprobaciones externas de plausibilidad para las proyecciones de OS a largo plazo, en lugar de como entradas del modelo, para complementar la bondad de ajuste estadístico y la inspección visual al seleccionar los modelos de extrapolación preferidos. La Tabla S7 informa sobre las estimaciones de los parámetros para todos los modelos de extrapolación. Se evaluó el supuesto de riesgos proporcionales (PH) utilizando gráficos de log[-log(S(t))] (Figuras S9 y S10); sin embargo, las curvas de riesgo acumulado logarítmico mostraron un cruce claro, lo que indica una violación del supuesto de PH. En consecuencia, se ajustaron modelos de supervivencia paramétricos separados de forma independiente a cada grupo de tratamiento para la extrapolación de todos los puntos finales relevantes. El impacto de las distribuciones de parámetros en los riesgos predichos se demuestra en la Figura S11. Los análisis de supervivencia se llevaron a cabo en R, mientras que el PSM se desarrolló en Microsoft Excel para facilitar una implementación transparente.

En el análisis de caso base, se seleccionaron las distribuciones paramétricas convencionales con mejor ajuste mediante una evaluación exhaustiva (Tabla 1): modelos log-logísticos para PFS y OS en los brazos de EC y EC + mFOLFOX6, un modelo log-normal para PFS de SOC y un modelo gamma para OS de SOC. Tanto los costes como los resultados de salud se descontaron a una tasa anual del 3%.^[14] Se realizaron comparaciones por pares entre EC + mFOLFOX6, EC y SOC. El modelo generó estimaciones puntuales para los años de vida (AV), los años de vida ajustados por calidad (AVAC), los costes totales, las razones de coste-efectividad incremental (RCEI), el beneficio neto de salud incremental (BNSI) y el beneficio monetario neto incremental (BMNI). El umbral de disposición a pagar (WTP) se fijó en 150.000 dólares por AVAC.^[36]

Costes y utilidades

Se estimaron los costes médicos directos desde la perspectiva del pagador estadounidense y abarcaron la adquisición de fármacos, la administración, la monitorización de la enfermedad, el manejo de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, las terapias posteriores y la atención terminal. Los costes de adquisición de fármacos para cada tratamiento se calcularon multiplicando los precios unitarios del REDBOOK por los calendarios de dosificación notificados en el ensayo BREAKWATER.^[15] La intensidad de dosis relativa de encorafenib (91,7%) y cetuximab (94,2%), según se informó en el ensayo,^[3], se incorporó al modelo de caso base para tener en cuenta las dosis perdidas y las reducciones de dosis. Los costes de administración de fármacos se calcularon utilizando los costes unitarios de los programas de honorarios de 2024 de los Centros de Medicare y Medicaid (CMS),^[16], con la duración, el método y la secuencia de la infusión alineados con el protocolo del ensayo. Los costes de monitorización de la enfermedad incluyeron las pruebas de mutación BRAF V600E, obtenidas de los programas de reembolso de patología molecular de CMS,^[17], así como las evaluaciones radiográficas del tumor (por ejemplo, tomografías computarizadas) y las consultas ambulatorias, valoradas utilizando los programas de honorarios de CMS.^[16] El coste del manejo de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se estimó multiplicando la incidencia de cada reacción adversa por su coste unitario por episodio y sumando todos los eventos incluidos. Estos costes se aplicaron como un gasto único al inicio del modelo. Solo se incorporaron las reacciones adversas de grado 3 o 4 con una incidencia de al menos el 5% en cualquiera de los brazos. Los costes unitarios para el manejo de las reacciones adversas se derivaron del grupo de diagnóstico relacionado (DRG).^[20] Los gastos relacionados con las líneas de terapia posteriores se obtuvieron de un estudio de coste-efectividad publicado en EE. UU. sobre el CCRC metastásico.^[18] Los costes de la atención terminal se derivaron de un análisis del uso y los gastos de la atención sanitaria al final de la vida entre los pacientes oncológicos cubiertos por una base de datos de seguros comerciales de EE. UU.^[19] Antes de ser introducidos en el modelo, todos los costes notificados en la Tabla 1 para los años anteriores a 2025 se actualizaron a los dólares estadounidenses de julio de 2025 utilizando el índice de precios al consumidor (IPC) publicado por la Oficina de Estadísticas Laborales de EE. UU.

La opinión de los expertos clínicos sugirió que la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) en los pacientes con CCRC metastásico está impulsada principalmente por el estado de progresión de la enfermedad en lugar del tratamiento recibido.^[37] En consecuencia, se aplicaron valores de utilidad idénticos en todos los brazos de tratamiento dentro de los estados de salud de PFS y PD. Los valores de utilidad del estado de salud basados en la progresión para el CCRC metastásico se obtuvieron de NICE TA709,^[24], con utilidades de 0,80 para PFS y 0,73 para PD. El modelo de caso base también incorporó el impacto de las reacciones adversas en la HRQoL. Las disutilidades de salud de las reacciones adversas se calcularon como el producto del decremento de utilidad esperado y la duración de cada evento. Las estimaciones de las disutilidades relacionadas con las reacciones adversas se derivaron de estudios publicados,^[21],^[22],^[23], y se asumió que la gravedad de la mayoría de los eventos disminuía sustancialmente en el plazo de 1 semana. Siguiendo las directrices de NICE, los decrementos de utilidad durante el horizonte del modelo se aplicaron a las normas generales de la población ajustadas por edad y sexo (Figura S12), y las utilidades de fondo se estimaron utilizando el algoritmo propuesto por Ara et al.^[38]. Al inicio del modelo, la utilidad general de la población de referencia fue de 0,822 (edad de 61 años, 50% de sexo masculino). Se derivaron y aplicaron multiplicadores de utilidad (0,973 para PFS y 0,888 para PD) a las utilidades generales de la población ajustadas por edad, que se actualizaron cada ciclo para producir utilidades variables en el tiempo para los estados de PFS y PD en todos los tratamientos. Además, se aplicaron disutilidades al final de la vida en el momento de la muerte, derivadas de una regresión lineal de efectos mixtos de los datos de EQ-5D-3L a nivel del paciente y valoradas utilizando la tarifa social de EE. UU.^[25].

Análisis de sensibilidad

Se examinó la solidez del modelo mediante un análisis de sensibilidad determinista (DSA), un análisis de sensibilidad probabilística (PSA) y análisis de escenarios. En el DSA, se exploraron las variaciones de parámetros únicos o pares de parámetros seleccionados en rangos plausibles para evaluar su efecto en la RCEI. Los parámetros se variaron secuencialmente dentro de sus intervalos de confianza del 95% (IC); cuando no estaban disponibles los IC, se asumió un rango de ±10% alrededor del valor del caso base para capturar la incertidumbre plausible. Los errores estándar se derivaron recalculando a partir del IC del 95% bajo el supuesto de una distribución normal. En el PSA, se asignaron distribuciones de probabilidad apropiadas a los parámetros (normal multivariada para la extrapolación, beta para probabilidades y utilidades, gamma para costes, etc.) y se variaron conjuntamente. Para tener en cuenta las correlaciones entre los parámetros de extrapolación, la matriz de varianza-covarianza se descompuso utilizando el método de Cholesky,^[39],^[40], produciendo una matriz triangular inferior que permitió el muestreo correlacionado dentro del PSA (Tabla S8). La incertidumbre del modelo se evaluó utilizando 5000 simulaciones de Monte Carlo, y los resultados se resumieron en el plano de coste-efectividad (CEP) y mediante curvas de aceptabilidad de coste-efectividad (CEAC) en diferentes umbrales de WTP. Basándose en los resultados de la simulación iterativa, se estimó el valor de la información perfecta (EVPI) para EC + mFOLFOX6, EC y SOC para evaluar el valor de eliminar la incertidumbre en la toma de decisiones entre estas estrategias de primera línea mutuamente excluyentes. El EVPI se derivó como: Promedio (Máx (BNI, EC + mFOLFOX6, EC y SOC)) - Máx (Promedio (BNI, EC + mFOLFOX6, EC y SOC)). Se realizaron análisis de escenarios adicionales para probar la sensibilidad de los resultados del caso base a las principales suposiciones estructurales y metodológicas, incluido el uso de un modelo de spline, un modelo ponderado por AIC, un modelo ponderado por BIC, utilidades basadas únicamente en la progresión y la exclusión de la intensidad de dosis relativa.

Número necesario de pacientes y atribución de valor

El número necesario de pacientes (NNT) representa el número de pacientes que deben recibir un tratamiento determinado para prevenir una progresión o muerte adicional y proporciona un resumen absoluto y clínicamente interpretable del beneficio del tratamiento.^[41],^[42] En este estudio, el NNT se calculó como una medida complementaria para contextualizar los resultados de coste-efectividad, en lugar de como un resultado primario preespecificado. Dado que no se cumplió el supuesto de PH, y para evitar imponer el fuerte supuesto de una reducción constante del riesgo a lo largo del tiempo, el NNT se derivó de las probabilidades de supervivencia estimadas en puntos de tiempo preespecificados utilizando el enfoque propuesto por Altman.^[41] El error estándar de la probabilidad de supervivencia de Kaplan-Meier se calculó utilizando la fórmula de Greenwood,^[43], que tiene en cuenta tanto el número de pacientes en riesgo como el número de eventos en cada punto de tiempo. Al cuantificar el beneficio del tratamiento en una escala absoluta, el NNT facilita la interpretación de las diferencias de costes modeladas en términos del número de pacientes tratados para evitar un evento adicional, con valores de NNT más bajos que indican un mayor impacto clínico.

Aunque las terapias combinadas pueden ofrecer beneficios clínicos sustanciales, a menudo enfrentan desafíos para demostrar su rentabilidad, incluso cuando el componente adicional tiene un precio hipotético de cero.^[27],^[44],^[45],^[46] Para abordar esta paradoja de que “no es rentable incluso a precio cero”, aplicamos un marco de atribución de valor para asignar el valor económico dentro del régimen EC + mFOLFOX6.^[27] La atribución de valor siguió el marco de Briggs sobre información imperfecta con equilibrio o desequilibrio de poder de mercado, que es independiente de los precios de los fármacos y se basa únicamente en los QALY incrementales para la asignación de valor.^[27] El escenario de poder de mercado equilibrado se describe como la asunción de una negociación simétrica entre los componentes del régimen, mientras que el escenario de poder de mercado desequilibrado permite que una mayor parte del valor incremental se asigne al componente principal, lo que refleja un poder de negociación asimétrico o una ventaja informativa. Este enfoque proporciona un método estructurado para asignar el valor económico entre los componentes de un régimen combinado bajo diferentes supuestos con respecto a la asimetría de la información y el poder de mercado. Los resultados de salud representan los QALY incrementales obtenidos en relación con el comparador SOC, y el valor monetario de la monoterapia se derivó multiplicando los respectivos QALY incrementales por el umbral de disposición a pagar de 150.000 dólares. Dentro del marco de atribución de valor, EC se definió como la terapia principal porque representa el régimen dirigido establecido y el comparador de referencia para el mCRC con mutación BRAF V600E. La adición de mFOLFOX6 aumentó sustancialmente los QALY incrementales, pero a un costo desproporcionadamente alto, un perfil consistente con un componente adicional en la evaluación económica. Sin embargo, no se pudo atribuir por separado el valor de encorafenib y cetuximab, ya que no existen pruebas clínicas sólidas que respalden su uso como monoterapia en el mCRC.

Cuantificación y análisis estadístico

Este estudio fue una evaluación económica basada en modelos que utilizó datos de supervivencia reconstruidos derivados de las curvas de Kaplan-Meier publicadas del ensayo BREAKWATER. Los datos de supervivencia se extrajeron digitalmente y se reconstruyeron en datos pseudoindividuales de pacientes, que se utilizaron para ajustar modelos de supervivencia paramétricos y basados en splines flexibles para la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Se evaluó el supuesto de riesgos proporcionales mediante gráficos de la función de riesgo acumulada logarítmica, y los riesgos no proporcionales se abordaron ajustando modelos por separado para cada brazo de tratamiento. Los resultados del modelo incluyeron años de vida, años de vida ajustados por calidad, costos y medidas de rentabilidad incremental, con incertidumbre explorada mediante análisis de sensibilidad determinista, análisis de sensibilidad probabilística y análisis de escenarios. Todos los análisis se realizaron utilizando R (versión 4.4.2) y Microsoft Excel.