Método basado en la metilación del ADN tumoral circulante para la detección no invasiva y la estratificación del estadio del tumor colorrectal.

La detección temprana y el tratamiento óptimo podrían mejorar los resultados de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR). No se ha desarrollado ningún método adecuado que cumpla con estos dos requisitos. En el presente estudio, nuestro objetivo fue identificar biomarcadores diferenciales de metilación del ADN tumoral circulante (ctDNA) asociados con el CCR y, posteriormente, establecer modelos para la detección, la estratificación por etapas y la toma de decisiones clínicas. Se incluyeron un total de 636 participantes en este estudio prospectivo.

Para identificar biomarcadores diferenciales de metilación del ctDNA, primero realizamos un análisis a nivel del genoma entre el tumor y los tejidos normales adyacentes, utilizando el valor ?- que es sensible a las señales de metilación del ctDNA. Después de filtrar con muestras de PBMC, se identificaron 4965 biomarcadores. Se seleccionó un panel de 21 biomarcadores después de la reducción. Se construyó un modelo de diagnóstico del CCR basado en la metilación del ctDNA (cMCD).

El cMCD arrojó una sensibilidad del 87,82 % (83,39 %-91,41 %) para la detección combinada de adenomas avanzados y CCR, y una especificidad del 91,88 % (88,54 %-94,49 %). La precisión general fue del 89,85 % (87,50 %-92,30 %), lo que fue significativamente mayor que la de los marcadores tumorales [CEA: 67,30 % (63,50 %-70,93 %); CA19-9: 59,91 % (55,98 %-63,74 %); CA72-4: 55,66 % (51,70 %-59,57 %); todos P < 0,001]. Dado que la puntuación de riesgo y la sensibilidad del cMCD tendieron a aumentar con la progresión del tumor, construimos otro modelo basado en la metilación del ctDNA para estratificar por etapas (cMCSS) y guiar aún más la selección del tratamiento, específicamente para discriminar a los pacientes en etapa temprana que son elegibles para la resección endoscópica curativa y evitar el tratamiento excesivo. El cMCSS pudo discriminar al 75,86 % (68,81 %-82,02 %) de los pacientes en etapa temprana (adenomas avanzados y CCR T1N0M0), para quienes la resección endoscópica podría lograr un objetivo curativo, y al 89,45 % (84,59 %-93,19 %) de los pacientes en etapa avanzada.

La precisión [83,42 % (79,36 %-86,96 %)] fue significativamente mayor que la de los marcadores tumorales [CEA: 60,20 % (55,17 %-65,08 %); CA19-9: 51,77 % (46,71 %-56,83 %); CA72-4: 46,17 % (41,16 %-51,25 %); todos P < 0,001]. El enfoque basado en la metilación del ctDNA es un método no invasivo y robusto tanto para la detección temprana como para la estratificación tumoral del CCR y podría beneficiar a los pacientes en la toma de decisiones clínicas.