El doble papel del receptor de péptidos formilados 1 (FPR1) en la inflamación y la carcinogénesis gastrointestinal: mecanismos e implicaciones terapéuticas.

El receptor de péptidos formilados 1 (FPR1), un receptor acoplado a proteína G de clase A (GPCR), es un regulador dependiente del contexto en la interfaz entre la inflamación gastrointestinal y el cáncer. Los recientes avances en el conocimiento de su estructura han revelado su diversidad funcional. El FPR1 responde a diversos ligandos exógenos y endógenos, activando las vías de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), el factor nuclear kappa B (NF-κB), la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) y la proteína quinasa B (Akt). Estas señales pueden exacerbar el daño tisular mediado por los neutrófilos o promover la resolución de la inflamación y la reparación epitelial.

Esta dualidad funcional se extiende al cáncer, donde la señalización del FPR1 puede favorecer la progresión tumoral al modificar el microambiente inmunosupresor e impulsar la angiogénesis, o, por el contrario, suprimir el crecimiento tumoral al activar la inmunidad antitumoral y los programas pro-resolutivos. La asociación del receptor con el pronóstico de la enfermedad y la existencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) funcionales subrayan que es un objetivo para la intervención terapéutica.

Sin embargo, la especificidad del evento y del tejido en las salidas de señalización y la naturaleza dualista del FPR1 presentan desafíos importantes para la intervención farmacológica. Esta revisión integra el conocimiento actual sobre la biología estructural del FPR1 y la señalización sesgada por ligandos, analizando sus funciones duales en la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), el cáncer gástrico (GC) y el cáncer colorrectal (CRC). Analizamos los mecanismos subyacentes a la transición de "inflamación a cáncer" facilitada por el FPR1 y exploramos las estrategias terapéuticas emergentes, incluido el diseño racional basado en la estructura de moduladores de moléculas pequeñas, el desarrollo de ligandos sesgados para dirigir la señalización hacia resultados beneficiosos y el potencial de las terapias combinadas con quimioterapia o inmunoterapia. Al conectar los conocimientos mecanicistas con la innovación farmacológica, el tratamiento del FPR1 ofrece una gran promesa para el desarrollo de nuevos enfoques de medicina de precisión para las enfermedades del sistema digestivo.