La inmunoterapia para el cáncer colorrectal de satélites microestables: superando la resistencia y explorando estrategias terapéuticas novedosas.

INTRODUCCIÓN: LA NECESIDAD INSATISFECHA DE INMUNOTERAPIA EN EL CRC MSS

El cáncer colorrectal (CRC) es el tercer cáncer más común en el mundo y una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer [^[1]]. El descubrimiento de que el CRC con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) responde de manera notable a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) ha revolucionado el tratamiento de aproximadamente el 5% al 15% de los pacientes con CRC [^[2]]. El anticuerpo anti–proteína de muerte celular programada 1 (anti–PD-1), pembrolizumab, logra tasas de respuesta objetiva (ORR) del 40% al 50% y un control duradero de la enfermedad en el CRC metastásico MSI-H (mCRC), lo que condujo a la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2017 [^[3]].

Sin embargo, el 85% al 95% restante de los casos de CRC son microsatélites estables (MSS) o tienen reparación de errores de emparejamiento competente (pMMR), y estos tumores exhiben una resistencia profunda a la inmunoterapia en monoterapia. Esta dicotomía crea una necesidad médica sustancial insatisfecha, ya que la gran mayoría de los pacientes con CRC no pueden beneficiarse de la revolución de la inmunoterapia que ha transformado los resultados en la enfermedad MSI-H.

La resistencia del CRC MSS a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario se debe a múltiples mecanismos biológicos interconectados, como se indica a continuación:

(1) Baja carga mutacional y escasez de neoantígenos: El CRC MSS típicamente alberga de 1 a 35 mutaciones por megabase en comparación con ≥50 mutaciones en los tumores MSI-H [^[4]]. Esta baja carga de mutación tumoral (TMB) da como resultado menos neoantígenos disponibles para el reconocimiento inmunitario, lo que reduce la probabilidad de activación espontánea de las células T y limita el sustrato para la actividad de los inhibidores de puntos de control inmunitario [^[5]].

(2) Microambiente tumoral inmunológicamente "frío": El CRC MSS demuestra una infiltración mínima de células T basales, lo que crea un fenotipo excluido por el sistema inmunitario o un desierto inmunitario [^[6]]. Estos tumores carecen de la respuesta inmunitaria antitumoral preexistente que los inhibidores de puntos de control inmunitario requieren para liberar la actividad terapéutica.

(3) Inmunosupresión activa: El microambiente tumoral en el CRC MSS se caracteriza por múltiples mecanismos inmunosupresores: altas proporciones de células T reguladoras (Tregs), células supresoras derivadas de mieloides y macrófagos asociados al tumor crean barreras para una actividad citotóxica eficaz de las células T [^[7]]; los factores inmunosupresores solubles, incluido el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), la interleucina 10 (IL-10) y los miembros de la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), disminuyen aún más la inmunidad antitumoral [^[8]]; la activación de vías oncogénicas como la señalización WNT/β-catenina impide la infiltración de células T CD8+ en el parénquima tumoral [^[9]].

(4) Consideraciones anatómicas: Las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (LMs) presentan una biología particularmente desafiante, y el microambiente hepático proporciona capas adicionales de inmunosupresión sistémica y local que limitan aún más las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitario [^[10]].

Las consecuencias clínicas de esta resistencia inmunitaria son profundas. Si bien los pacientes con CRC MSI-H pueden lograr años de control de la enfermedad con una inmunoterapia bien tolerada, los pacientes con CRC MSS se enfrentan a opciones limitadas más allá de la quimioterapia y las terapias dirigidas convencionales. Para el CRC metastásico MSS refractario, la mediana de supervivencia general (OS) sigue siendo inferior a 12 meses con las terapias de rescate actuales [^[11]]. Esta disparidad subraya la urgente necesidad de estrategias terapéuticas innovadoras diseñadas específicamente para superar los mecanismos inherentes de resistencia inmunitaria en el CRC MSS.

SITUACIÓN ACTUAL DE LA INMUNOTERAPIA PARA EL CRC MSS

Los estudios de fase 2 iniciales establecieron que la inmunoterapia en monoterapia produce beneficios mínimos en poblaciones de CRC MSS no seleccionadas. La monoterapia anti–PD-1 o anti–ligando de muerte programada 1 (anti–PD-L1) típicamente logra una ORR del 0% al 3% con una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 1,8 a 2,0 meses [^[12]]. Estos resultados decepcionantes confirmaron la necesidad de estrategias de combinación racionales para convertir los tumores MSS "fríos" en tumores inmunológicamente "calientes" susceptibles al bloqueo de puntos de control inmunitario. El desarrollo clínico de la inmunoterapia para el CRC MSS se ha caracterizado por numerosos intentos de superar la resistencia inmunitaria a través de enfoques de combinación. Sin embargo, varias estrategias de combinación, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitario y los inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs) o los inhibidores de puntos de control inmunitario duales, han mostrado señales de eficacia modestas en ensayos aleatorizados, como se muestra en la Tabla 1 [^[13]–^[18]].

El ensayo de fase 2 CCTG CO.26, que evaluó la inhibición dual de puntos de control inmunitario con durvalumab (anti–PD-L1) y tremelimumab (anti–proteína asociada a linfocitos T citotóxicos [anti–CTLA-4]), demostró una mejora estadísticamente significativa en la mediana de OS en comparación con el mejor cuidado de apoyo (6,6 meses frente a 4,1 meses; razón de riesgos [HR], 0,72; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,54–0,97; P=0,03). Sin embargo, la ORR fue extremadamente baja (1% frente a 0%) y la mediana de PFS fue similar entre los grupos (1,8 meses frente a 1,9 meses), lo que dejó el beneficio observado en la OS sin explicación y limitó el impacto clínico de estos hallazgos [^[14]].

El ensayo de fase 3 LEAP-017 comparó pembrolizumab (anti–PD-1) más lenvatinib (un TKI multitarget) frente al tratamiento estándar (regorafenib o TAS-102) en cáncer colorrectal metastásico previamente tratado. La combinación mejoró la ORR (10,4% frente a 1,7%) y mostró una tendencia hacia una mejora en la mediana de OS (9,8 meses frente a 9,3 meses; HR, 0,83; IC del 95%, 0,68–1,02; P=0,038). La mediana de PFS también se prolongó modestamente (3,8 meses frente a 3,3 meses). Aunque los resultados mostraron una tendencia favorable, el beneficio clínico siguió siendo marginal [^[16]]. El análisis de subgrupos reveló que los pacientes sin LMs obtuvieron mayores beneficios de pembrolizumab más lenvatinib (HR, 0,65; IC del 95%, 0,42–0,99) en comparación con aquellos con afectación hepática, y los pacientes de Asia también demostraron una OS más favorable (HR, 0,66; IC del 95%, 0,45–0,96) que otras regiones geográficas. Sin embargo, el análisis de la expresión de PD-L1 mostró una utilidad limitada como biomarcador predictivo.

A partir de octubre de 2025, solo un ensayo de fase 3, STELLAR-303, ha cumplido su objetivo primario de OS. El estudio evaluó zanzalintinib (un inhibidor de la tirosina quinasa multitarget) en combinación con atezolizumab (anti–PD-L1) frente a regorafenib en CRC MSS metastásico refractario [^[17]]. Sin embargo, la magnitud del beneficio fue modesta, con una mediana de OS solo 1,5 meses más larga que la lograda con el tratamiento estándar, regorafenib, lo que hace que sea poco probable que cambie la práctica clínica.

BIOMARCADORES PREDICTIVOS PARA LA RESPUESTA A LA INMUNOTERAPIA

La eficacia modesta de las combinaciones de inmunoterapia en poblaciones de CRC MSS no seleccionadas subraya la necesidad crítica de biomarcadores predictivos para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse. Se están investigando activamente varios enfoques de biomarcadores.

Carga de mutación tumoral

La TMB cuantifica el número total de mutaciones somáticas por megabase de ADN y sirve como un sustituto de la carga de neoantígenos. Una TMB más alta aumenta la probabilidad de que los tumores generen neoantígenos inmunogénicos capaces de provocar respuestas de células T antitumorales [^[19]]. Aunque una TMB alta explica en gran medida el beneficio notable de los inhibidores de puntos de control inmunitario en el CRC MSI-H, no parece predecir el beneficio en el CRC MSS. Si bien los análisis pan-cáncer han demostrado que una TMB alta (≥10 mutaciones por megabase) predice la respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitario en múltiples tipos de tumores [^[20]], este umbral no ha sido un indicador confiable del beneficio de la inmunoterapia en el CRC cuando se excluyen los tumores MSI-H [^[21], ^[22]]. En la cohorte de alta TMB del estudio TAPUR, los pacientes con CRC lograron solo resultados modestos con pembrolizumab (ORR 11% y tasa de control de la enfermedad 31%), lo que fue subóptimo en comparación con otros tipos de tumores con alta TMB (ORR 26% y tasa de control de la enfermedad 45%) [^[23]].

Puntuación inmunitaria e índice de puntuación inmunitaria

La puntuación inmunitaria es un sistema de puntuación inmunitaria validado que cuantifica la densidad y la ubicación de las células T CD3+ y CD8+ en el centro del tumor y el margen invasivo [^[24]]. Originalmente desarrollada como un marcador pronóstico, la puntuación inmunitaria se ha validado ampliamente en múltiples cohortes y ahora se reconoce como un potente predictor del riesgo de recurrencia y la supervivencia en el CRC en estadio I–III. Sin embargo, solo se puede evaluar para muestras quirúrgicas, por lo que su utilidad práctica para las muestras de biopsia de la enfermedad metastásica ha sido limitada. Además, para predecir la eficacia de la inmunoterapia, también es necesario evaluar los puntos de control inmunitario, como PD-L1. El índice de puntuación inmunitaria (Immunoscore-IC) es una evolución de la puntuación inmunitaria original, diseñada específicamente para predecir la respuesta a los ICIs [^[25]]. Es una medida sintética de la infiltración de células T CD8+, la abundancia de células PD-L1+ y la proximidad entre las células PD-L1+ y las células CD8+. El índice de puntuación inmunitaria se ha sometido a una rigurosa validación analítica en cohortes de cáncer de pulmón de células no pequeñas, lo que demuestra una alta reproducibilidad (94–100% de concordancia) y un rendimiento predictivo superior en comparación con la evaluación estándar de PD-L1 [^[26]]. En el estudio AtezoTRIBE, un ensayo aleatorizado de fase 2 de bevacizumab+FOLFOXIRI (fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino e irinotecán)±atezolizumab, el índice de puntuación inmunitaria fue predictivo del beneficio de atezolizumab; identificó aproximadamente al 32% de los pacientes pMMR/MSS como de alto índice de puntuación inmunitaria, que obtienen un beneficio de supervivencia sustancial del tratamiento combinado con ICI en primera línea (21,2 meses en pacientes con alto índice de puntuación inmunitaria frente a 9,1 meses en pacientes con bajo índice de puntuación inmunitaria). La razón de riesgos en términos de OS con atezolizumab fue de 0,41 en el grupo de alto índice de puntuación inmunitaria, mientras que de 0,96 en el grupo de bajo índice de puntuación inmunitaria (P para la interacción=0,089) [^[27]]. Actualmente, se está llevando a cabo una validación prospectiva de bevacizumab más FOLFOXIRI±atezolizumab en una población de CRC MSS con alto índice de puntuación inmunitaria a través del ensayo AtezoTRIBE2 (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT06733038).

Biomarcadores impulsados por IA

Los modelos de inteligencia artificial (IA) que aplican el aprendizaje profundo a la histopatología han demostrado una alta precisión en la distinción entre el CRC MSI-H y el CRC MSS mediante la extracción de características espaciales y morfológicas, lo que promete una predicción del estado de MSI lista para su uso clínico y que podría reducir la necesidad de costosas pruebas moleculares [^[28], ^[29]]. Además, los modelos de IA también están surgiendo como herramientas prometedoras para predecir el beneficio de la inmunoterapia en el CRC MSS. Los avances recientes aprovechan los modelos de aprendizaje profundo aplicados a los cortes de rutina con hematoxilina y eosina para caracterizar el microambiente tumoral, la infiltración de células inmunitarias y las interacciones celulares espaciales que sustentan la respuesta a los ICIs. Plataformas como Lunit SCOPE IO (Lunit Inc) utilizan la IA para cuantificar numéricamente características inmunológicas-tumorales complejas, como la densidad de linfocitos, fibroblastos, macrófagos, tumor, células endoteliales y células mitóticas en el área del cáncer y el estroma, y han demostrado un valor predictivo para la eficacia de la inmunoterapia en el CRC MSS dentro de grandes ensayos clínicos, como los estudios AtezoTRIBE y AVETRIC (FOLFOXIRI+cetuximab+avelumab) [^[30]]. Este enfoque de IA complementa los biomarcadores tradicionales (por ejemplo, PD-L1, TMB, índice de puntuación inmunitaria), que a menudo exhiben un poder predictivo limitado en el CRC MSS, al proporcionar una firma inmunitaria más holística, multiparamétrica y espacialmente resuelta. Además, la IA facilita el descubrimiento de nuevos biomarcadores histopatológicos, como las interacciones tumor-adipocito [^[31]], que pueden caracterizar una biología tumoral distinta asociada con la respuesta inmunitaria y los resultados del tratamiento. Si bien aún están a la espera de una amplia adopción clínica y aprobación regulatoria, estos biomarcadores impulsados por IA representan un paso transformador hacia la inmuno-oncología de precisión en el CRC MSS, lo que permite una selección de tratamiento más personalizada y eficaz basada en un perfil inmunitario tumoral integral.

Ausencia de LMs

LM es un factor de mal pronóstico bien reconocido en el CRC metastásico. Los modelos animales demostraron que los LM generan macrófagos supresores CD11b+ que inducen la apoptosis específica de antígenos de las células T CD8+, al tiempo que activan las Tregs, lo que favorece la inmunosupresión distal. Los datos clínicos han demostrado que los pacientes con LM en múltiples tipos de cáncer, incluido el melanoma, el cáncer de pulmón no microcítico y el CRC, presentan tasas de respuesta más bajas y un PFS y una SO más cortos con el tratamiento con ICI en comparación con los pacientes sin LM [^[32]]. Además, la mayoría de los ensayos aleatorizados en CRC MSS no mostraron beneficio con las ICIs en pacientes con LM, mientras que aquellos sin LM se beneficiaron más de las ICIs [^[16], ^[33], ^[34]]. Los estudios traslacionales respaldan estos hallazgos clínicos, revelando que los LM se caracterizan por una infiltración deficiente de células inmunitarias efectoras y una mayor presencia de poblaciones de células inmunorreguladoras, lo que atenúa la respuesta inmunitaria antitumoral [^[35]].

Recientemente, las terapias combinadas basadas en ICIs mostraron que el CRC MSS sin LM presentó una tasa de respuesta que osciló entre el 10% y el 30% [^[36]–^[38]], mientras que el ensayo STELLAR-303, uno de cuyos puntos finales coprimarios fue la SO en el subgrupo de pacientes sin LM, no mostró interacción entre el brazo de tratamiento y la presencia de LM [^[17]]. En general, la evidencia actual subraya que LM probablemente actúa como un biomarcador predictivo significativo de una respuesta deficiente a la inmunoterapia en el CRC MSS, pero los enfoques personalizados dirigidos al microambiente hepático inmunosupresor único en LM ofrecen la posibilidad de ampliar los beneficios terapéuticos en este subgrupo resistente.

Carga mutacional tumoral

La CMT cuantifica el número total de mutaciones somáticas por megabase de ADN y sirve como un sustituto de la carga de neoantígenos. Una CMT más alta aumenta la probabilidad de que los tumores generen neoantígenos inmunogénicos capaces de provocar respuestas de las células T antitumorales [^[19]]. Aunque una CMT alta explica en gran medida el beneficio notable de los inhibidores de puntos de control en el CRC MSI-H, no parece predecir el beneficio en el CRC MSS. Si bien los análisis pan-cáncer han demostrado que una CMT alta (10 mutaciones por megabase) predice la respuesta a los inhibidores de puntos de control en múltiples tipos de tumores [^[20]], este umbral no ha sido un indicador fiable del beneficio de la inmunoterapia en el CRC cuando se excluyen los tumores MSI-H [^[21], ^[22]]. En el grupo de alta CMT del estudio TAPUR, los pacientes con CRC solo obtuvieron resultados modestos con pembrolizumab (TR 11% y tasa de control de la enfermedad 31%), lo que fue subóptimo en comparación con otros tipos de tumores con alta CMT (TR 26% y tasa de control de la enfermedad 45%) [^[23]].

Puntuación inmunitaria e índice de puntuación inmunitaria

La puntuación inmunitaria es un sistema de puntuación basado en el sistema inmunitario validado que cuantifica la densidad y la ubicación de las células T CD3+ y CD8+ en el centro del tumor y en el margen invasivo [^[24]]. Originalmente desarrollada como un marcador pronóstico, la puntuación inmunitaria se ha validado ampliamente en múltiples cohortes y ahora se reconoce como un potente predictor del riesgo de recurrencia y la supervivencia en el CRC en estadio I-III. Sin embargo, solo se puede evaluar en muestras quirúrgicas, por lo que su utilidad práctica para las muestras de biopsia de la enfermedad metastásica ha sido limitada. Además, para predecir la eficacia de la inmunoterapia, también es necesario evaluar los marcadores de puntos de control, como PD-L1. El índice de puntuación inmunitaria (puntuación inmunitaria-IC) es una evolución de la puntuación inmunitaria original, diseñada específicamente para predecir la respuesta a las ICIs [^[25]]. Es una medida sintética de la infiltración de linfocitos T CD8+, la abundancia de células PD-L1+ y la proximidad entre las células PD-L1+ y las células CD8+. El índice de puntuación inmunitaria-IC se ha sometido a una rigurosa validación analítica en cohortes de cáncer de pulmón no microcítico, lo que demuestra una alta reproducibilidad (94%-100% de concordancia) y un rendimiento predictivo superior en comparación con la evaluación estándar de PD-L1 [^[26]]. En el estudio AtezoTRIBE, un ensayo aleatorizado de fase 2 de bevacizumab + FOLFOXIRI (fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino e irinotecán) ± atezolizumab, el índice de puntuación inmunitaria-IC fue predictivo del beneficio de atezolizumab; identificó aproximadamente el 32% de los pacientes pMMR/MSS como de alto índice de puntuación inmunitaria-IC, que obtienen un beneficio de supervivencia sustancial con la terapia de primera línea combinada con ICI (21,2 meses en los pacientes con alto índice de puntuación inmunitaria-IC frente a 9,1 meses en los pacientes con bajo índice de puntuación inmunitaria-IC). La razón de riesgos en términos de SO con atezolizumab fue de 0,41 en el grupo de alto índice de puntuación inmunitaria-IC, mientras que de 0,96 en el grupo de bajo índice de puntuación inmunitaria-IC (P para la interacción = 0,089) [^[27]]. Actualmente, se está llevando a cabo una validación prospectiva de bevacizumab más FOLFOXIRI ± atezolizumab en la población de CRC MSS con alto índice de puntuación inmunitaria-IC a través del ensayo AtezoTRIBE2 (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT06733038).

Biomarcadores impulsados por la IA

Los modelos de inteligencia artificial (IA) que aplican el aprendizaje profundo a la histopatología han demostrado una alta precisión en la distinción entre el CRC MSI-H y el CRC MSS mediante la extracción de características espaciales y morfológicas, lo que sugiere que podrían ser útiles en la práctica clínica para la predicción del estado de MSI y, posiblemente, reducir la necesidad de pruebas moleculares costosas [^[28], ^[29]]. Además, los modelos de IA están surgiendo como herramientas prometedoras para predecir el beneficio de la inmunoterapia en el CRC MSS. Los avances recientes aprovechan los modelos de aprendizaje profundo aplicados a las láminas de hematoxilina-eosina de rutina para caracterizar el microambiente tumoral, la infiltración de células inmunitarias y las interacciones celulares espaciales que sustentan la respuesta a las ICIs. Plataformas como Lunit SCOPE IO (Lunit Inc) utilizan la IA para cuantificar numéricamente características inmunitarias-tumorales complejas, como la densidad de linfocitos, fibroblastos, macrófagos, tumores, células endoteliales y células mitóticas en el área del cáncer y el estroma, y han demostrado un valor predictivo para la eficacia de la inmunoterapia en el CRC MSS en grandes ensayos clínicos, como el AtezoTRIBE y el AVETRIC (FOLFOXIRI + cetuximab + avelumab) [^[30]]. Este enfoque de IA complementa los biomarcadores tradicionales (por ejemplo, PD-L1, CMT, índice de puntuación inmunitaria-IC), que a menudo exhiben un poder predictivo limitado en el CRC MSS, al proporcionar una firma inmunitaria más holística, multiparamétrica y espacialmente resuelta. Más allá de la predicción del estado de MSI, la integración de análisis espaciales basados en IA mejora la estratificación de los pacientes, revelando subconjuntos de pacientes con CRC MSS que probablemente se beneficiarán de las combinaciones de inmunoterapia. Además, la IA facilita el descubrimiento de nuevos biomarcadores histopatológicos, como las interacciones tumor-adipocito [^[31]], que pueden caracterizar una biología tumoral distinta asociada con la respuesta inmunitaria y los resultados del tratamiento. Aunque todavía están a la espera de una amplia adopción clínica y aprobación regulatoria, estos biomarcadores impulsados por la IA representan un paso transformador hacia la inmuno-oncología de precisión en el CRC MSS, lo que permite una selección de tratamiento más personalizada y eficaz basada en un perfil tumoral-inmunitario completo.

Ausencia de LM

LM es un factor de mal pronóstico bien reconocido en el CRC metastásico. Los modelos animales demostraron que los LM generan macrófagos supresores CD11b+ que inducen la apoptosis específica de antígenos de las células T CD8+, al tiempo que activan las Tregs, lo que favorece la inmunosupresión distal. Los datos clínicos han demostrado que los pacientes con LM en múltiples tipos de cáncer, incluido el melanoma, el cáncer de pulmón no microcítico y el CRC, presentan tasas de respuesta más bajas y un PFS y una SO más cortos con el tratamiento con ICI en comparación con los pacientes sin LM [^[32]]. Además, la mayoría de los ensayos aleatorizados en CRC MSS no mostraron beneficio con las ICIs en pacientes con LM, mientras que aquellos sin LM se beneficiaron más de las ICIs [^[16], ^[33], ^[34]]. Los estudios traslacionales respaldan estos hallazgos clínicos, revelando que los LM se caracterizan por una infiltración deficiente de células inmunitarias efectoras y una mayor presencia de poblaciones de células inmunorreguladoras, lo que atenúa la respuesta inmunitaria antitumoral [^[35]].

Recientemente, las terapias combinadas basadas en ICIs mostraron que el CRC MSS sin LM presentó una tasa de respuesta que osciló entre el 10% y el 30% [^[36]–^[38]], mientras que el ensayo STELLAR-303, uno de cuyos puntos finales coprimarios fue la SO en el subgrupo de pacientes sin LM, no mostró interacción entre el brazo de tratamiento y la presencia de LM [^[17]]. En general, la evidencia actual subraya que LM probablemente actúa como un biomarcador predictivo significativo de una respuesta deficiente a la inmunoterapia en el CRC MSS, pero los enfoques personalizados dirigidos al microambiente hepático inmunosupresor único en LM ofrecen la posibilidad de ampliar los beneficios terapéuticos en este subgrupo resistente.

ESTRATEGIAS INNOVADORAS PARA SUPERAR LA RESISTENCIA INMUNITARIA EN EL CRC MSS

La eficacia modesta de las ICIs dirigidas a PD-1/PD-L1, CTLA-4 o el gen de activación de linfocitos-3 (LAG-3) en el CRC MSS ha impulsado el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas diseñadas específicamente para abordar los mecanismos de resistencia únicos en el CRC MSS. Varios ensayos clínicos notables en curso se enumeran en la tabla 2.

Anticuerpos anti-CTLA-4 de nueva generación

En el CRC MSS, las Tregs son abundantes e inducen la apoptosis de las células T CD8+, lo que da como resultado un microambiente inmunosupresor. Mejorar la depleción de Tregs podría ser una de las formas de superar la resistencia inmunitaria intrínseca del CRC MSS [^[39]]. Las Tregs expresan altos niveles de CTLA-4, lo que las convierte en objetivos para la depleción mediada por Fc por los anticuerpos anti-CTLA-4 [^[40]]. CTLA-4 funciona como un IC crítico al competir con CD28 por la unión a los ligandos B7 (CD80/CD86) en las células presentadoras de antígenos, inhibiendo así la activación y la proliferación de las células T. Este mecanismo mantiene la tolerancia periférica y previene la autoinmunidad. Ipilimumab, el primer anticuerpo anti-CTLA-4 aprobado, demostró una eficacia notable en el melanoma, pero mostró una actividad limitada en el CRC MSS cuando se combinó con agentes anti-PD-1/PD-L1. El modesto beneficio terapéutico se acompañó de importantes eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, lo que limitó la ventana de tratamiento.

Se han diseñado nuevos anticuerpos anti-CTLA-4 con una funcionalidad mejorada de la región Fc para proporcionar mecanismos de acción adicionales más allá del simple bloqueo de puntos de control, lo que sugiere que podrían superar la resistencia inmunitaria intrínseca [^[41]]. La depleción selectiva de las Tregs intratumorales, al tiempo que se preservan las Tregs periféricas, puede mejorar el índice terapéutico. Botensilimab (AGEN1181), un anticuerpo anti-CTLA-4 con una región Fc mejorada, diseñado para una potente actividad de citotoxicidad mediada por anticuerpos, agota selectivamente las Tregs CTLA-4 de alta expresión en el microambiente tumoral [^[36]]. Los datos clínicos de fase temprana que combinan botensilimab con balstilimab (anti-PD-1) en pacientes con CRC MSS sin LM que habían recibido un tratamiento previo mostraron una actividad prometedora, con tasas de respuesta objetiva de hasta el 19%, y se planea un ensayo de fase 3 [^[42]]. Muzastotug (ADG126), otro anticuerpo anti-CTLA-4 de nueva generación diseñado utilizando la tecnología SAFEbody (AbbVie Inc), presenta un péptido de enmascaramiento N-terminal unido covalentemente que se escinde preferentemente en el tejido tumoral por las proteasas asociadas al tumor [^[43]]. Se espera que este desenmascaramiento selectivo mejore la especificidad del objetivo y el índice terapéutico. La expansión de la dosis en el ensayo de fase 1 de muzastotug más pembrolizumab en pacientes con CRC MSS sin LM mostró una tasa de respuesta objetiva de hasta el 20% y un perfil de seguridad favorable [^[38]].

Anticuerpos bispecíficos PD-L1/IL-2

Para superar el microambiente tumoral inmunológicamente “frío” en el CRC MSS, las inmunoterapias de nueva generación tienen como objetivo administrar directamente citocinas proinflamatorias en el tumor, donde pueden activar las células T reactivas contra el tumor sin provocar toxicidad sistémica. Una de las estrategias más prometedoras es la administración dirigida a PD-L1 de IL-2 modificada. Una de estas estrategias es la proteína de fusión bispecífica MB2033. Esta molécula utiliza PD-L1 como ancla tumoral para localizar la señalización de IL-2, al tiempo que incorpora mutaciones de IL-2 que reducen la unión al receptor de IL-2 (IL-2R) para limitar la expansión de las células Treg y los efectos adversos sistémicos. En modelos preclínicos de cáncer colorrectal, MB2033 demostró un control tumoral superior en comparación con anti-PD-L1 o IL-2 recombinante sola, mejorando significativamente la activación de las células T CD8 dentro de los tumores y mejorando la relación CD8:Treg, una métrica clave para una inmunidad antitumoral productiva. Es importante destacar que la focalización de PD-L1 concentró la actividad de IL-2 en el tumor, reduciendo la liberación de citocinas periféricas, lo que aborda una de las principales barreras históricas para las terapias con IL-2 [^[44]]. La prueba clínica de concepto para la administración dirigida de IL-2 también se está estableciendo actualmente mediante programas relacionados de fusión PD-1-IL-2, como IBI363 de Innovent, que se encuentra actualmente en fase 1 de prueba. IBI363 es un nuevo agonista atenuado de IL-2R y sesgado hacia IL-2R, combinado con un anticuerpo anti-PD-1, que preserva un papel indispensable de IL-2 en la estimulación de las células T específicas del tumor [^[45]]. Los primeros datos de estos agentes muestran una seguridad factible y una actividad antitumoral preliminar en el CRC MSS; en el grupo IBI363+bevacizumab, se observó una respuesta objetiva en el 15% de 73 pacientes y en el 31,3% de 32 pacientes sin metástasis a distancia [^[46]]. En conjunto, estos avances sugieren que los anticuerpos bispecíficos PD-L1 o PD-1/IL-2 pueden representar una prometedora nueva ola de estrategias de conversión inmunitaria para el CRC MSS, con un potencial sustancial cuando se combinan con agentes que remodelan el microambiente tumoral para apoyar el reclutamiento y la función de las células T efectoras.

Focalización de CD47

El bloqueo de CD47, que se dirige a la señal de "no me comas" en las células tumorales que interactúa con la proteína reguladora de la señal de macrófagos (SIRP), ha surgido como una estrategia racional de inmunidad innata para sensibilizar los cánceres colorrectales MSS, que de otro modo serían inmunológicamente fríos, a la inmunoterapia. Los estudios preclínicos muestran que la interrupción de CD47/SIRP promueve la fagocitosis de las células de CRC mediada por macrófagos, aumenta la presentación cruzada de antígenos y puede impulsar la activación posterior de las células T adaptativas, transformando microambientes anérgicos en microambientes permisivos para la inmunidad antitumoral [^[47]–^[49]]. Los estudios en modelos de cáncer colorrectal y otros sistemas de tumores sólidos también demuestran una sinergia cuando el bloqueo de CD47 se combina con anticuerpos que opsonizan el tumor (por ejemplo, agentes anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico [anti-EGFR]) o con agentes que remodelan el microambiente tumoral, lo que respalda los enfoques combinados para superar la baja infiltración basal de células T característica de los tumores MSS [^[48], ^[50], ^[51]].

Estos datos traslacionales se han trasladado rápidamente a la clínica: los anticuerpos anti-CD47 y los señuelos Fc-SIRP (por ejemplo, magrolimab/Hu5F9-G4 y TTI-621/TTI-622) han entrado en estudios de fase 1/2 en tumores sólidos, incluido el CRC, con frecuencia en combinación con anticuerpos monoclonales como cetuximab. Los primeros informes clínicos describen evidencia farmacodinámica de la interacción con el objetivo y efectos hematológicos tolerables (anemia transitoria), con actividad antitumoral preliminar (enfermedad estable y respuestas parciales ocasionales) observada en cohortes de CRC muy pretratadas cuando el bloqueo de CD47 se combina con un anticuerpo opsonizante [^[51], ^[52]]. El desarrollo en curso se centra en optimizar los socios de combinación, mitigar la toxicidad hematológica (esquemas de dosificación, estrategias de preparación) e identificar biomarcadores (expresión de CD47 tumoral, firmas mieloides) que predigan qué pacientes con CRC MSS tienen más probabilidades de beneficiarse. El activador de células T 4-1BB que se une a CD47, DSP107, también mostró un perfil de toxicidad favorable y una señal de eficacia de control de la enfermedad en el 62% de los pacientes, incluidos aquellos con metástasis a distancia, en el estudio de fase 2 [^[53]].

Vacunas y terapias celulares adaptativas

Varios programas de vacunas contra el cáncer han arrojado luz sobre el tratamiento del CRC MSS. Las vacunas de neoantígenos personalizadas administradas como terapia de mantenimiento o en entornos de enfermedad residual mínima (ERM) (el programa GRANITE) han inducido respuestas de células T específicas de antígenos duraderas en varios tipos de tumores, incluido el CRC MSS, e informado sobre señales duraderas de supervivencia libre de progresión (SLP) y eliminación del ADN tumoral circulante (ctDNA) cuando se combinan con terapia de mantenimiento estándar y bloqueo de puntos de control [^[54]]. Además, las vacunas anfífilas dirigidas a los ganglios linfáticos KRAS (ELI-002) han producido altas tasas de respuestas de CD4 y CD8 específicas de KRAS y disminuciones en el ctDNA y los marcadores tumorales en el entorno adyuvante [^[55]]. Estos resultados respaldan tanto los enfoques de vacunas individualizadas como de antígenos compartidos para el CRC MSS, destacando los entornos de ERM/baja carga y la combinación con el bloqueo del eje PD-1 como los contextos más prometedores.

Las terapias celulares adoptivas han experimentado avances paralelos: la terapia con células T de receptores quiméricos de antígenos (CAR-T), las terapias con células T de receptores de células T modificadas o los programas de linfocitos infiltrantes tumorales en el CRC están pasando de la prueba de concepto a mostrar respuestas objetivas y control de la enfermedad en cohortes tempranas seleccionadas, impulsadas por una mejor selección de objetivos (por ejemplo, guanil ciclasa 2C [GUCY2C], antígeno carcinoembrionario [CEA], claudina 18.2), diseños de CAR de nueva generación (constructos bispecíficos/lógicos o "blindados") y estrategias de administración locorregional para aumentar la exposición intratumoral y reducir la toxicidad sistémica [^[56]]. Los programas de CAR-T de fase temprana IM96 (GUCY2C) y CEA informan sobre tasas de control de la enfermedad alentadoras en pacientes con CRC MSS muy pretratados, y múltiples revisiones e informes de ensayos enfatizan que un beneficio duradero probablemente requerirá la selección de antígenos, enfoques combinacionales para revertir la supresión mediada por mieloides/Treg y la selección de pacientes guiada por biomarcadores (incluido el ctDNA) [^[57], ^[58]]. Estas estrategias convergentes de vacunas y células adoptivas sugieren un camino pragmático a seguir: generar células T específicas del tumor de alta calidad (vacunas o células modificadas), protegerlas y expandirlas en el hostil microambiente tumoral con terapia de combinación dirigida y desplegarlas donde la carga tumoral y la expresión de antígenos maximicen la probabilidad de beneficio clínico.

Enfoque neoadyuvante en el CRC MSS no metastásico

A pesar de la eficacia modesta en la enfermedad avanzada, la inmunoterapia tiene un mayor potencial traslacional en el cáncer colorrectal MSS no metastásico, donde el contexto biológico y clínico favorece la modulación inmunitaria. Los tumores en etapa temprana presentan una menor heterogeneidad antigénica y una menor carga tumoral, lo que reduce el ambiente de citocinas inmunosupresoras y las barreras físicas que caracterizan las lesiones metastásicas. Los pacientes con enfermedad localizada también conservan un sistema inmunitario más intacto y funcional, lo que permite una activación duradera de las respuestas de células T específicas del tumor de novo una vez que se exponen los antígenos eficaces. En el entorno neoadyuvante, la quimioterapia citotóxica y la radioterapia se sinergizan con el bloqueo de los puntos de control inmunitarios al inducir la muerte celular inmunogénica, mejorar la expresión del complejo principal de histocompatibilidad y promover la activación de las células dendríticas, transformando así los tumores MSS "fríos" en lesiones inflamadas y de fácil acceso inmunológico de forma transitoria. Estas ventajas mecanicistas podrían traducirse clínicamente en tasas más altas de regresión tumoral cuando los inhibidores de PD-1 se integran con los regímenes de quimiorradiación o quimioterapia neoadyuvante, como lo ilustran los recientes ensayos TORCH y NICHE [^[59], ^[60]]. Además, el monitoreo de la ERM posoperatoria a través del ctDNA proporciona una oportunidad única para permitir la escalada o la disminución de la inmunoterapia guiada por biomarcadores. En conjunto, estas características hacen del CRC MSS no metastásico el entorno óptimo para la innovación en inmunoterapia, donde las estrategias de combinación pueden inducir de manera factible la memoria inmunitaria, lograr resultados curativos y prevenir la diseminación metastásica que sigue siendo en gran medida intratable una vez establecida.

Anticuerpos anti-CTLA-4 de nueva generación

En el CRC MSS, las células Treg son abundantes e inducen la apoptosis de las células T CD8+, lo que da como resultado un microambiente inmunosupresor. Mejorar la depleción de las células Treg podría ser una de las formas de superar la resistencia inmunitaria intrínseca del CRC MSS [^[39]]. Las células Treg expresan altos niveles de CTLA-4, lo que las convierte en objetivos para la depleción mediada por Fc por los anticuerpos anti-CTLA-4 [^[40]]. CTLA-4 funciona como un IC crítico al competir con CD28 por la unión a los ligandos B7 (CD80/CD86) en las células presentadoras de antígenos, inhibiendo así la activación y la proliferación de las células T. Este mecanismo mantiene la tolerancia periférica y previene la autoinmunidad. Ipilimumab, el primer anticuerpo anti-CTLA-4 aprobado, demostró una eficacia notable en el melanoma, pero mostró una actividad limitada en el CRC MSS cuando se combinó con agentes anti-PD-1/PD-L1. El modesto beneficio terapéutico se acompañó de importantes eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, lo que limitó la ventana de tratamiento.

Se han diseñado nuevos anticuerpos anti-CTLA-4 con una funcionalidad mejorada de la región Fc para proporcionar mecanismos de acción adicionales más allá del simple bloqueo de puntos de control, lo que sugiere el potencial para superar la resistencia inmunitaria intrínseca [^[41]]. La depleción selectiva de las células Treg intratumorales, al tiempo que se preservan las células Treg periféricas, puede mejorar el índice terapéutico. Botensilimab (AGEN1181), un anticuerpo anti-CTLA-4 mejorado con Fc diseñado para una potente actividad de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, agota selectivamente las células CTLA-4 de alta expresión en el microambiente tumoral [^[36]]. Los datos clínicos de fase temprana que combinan botensilimab con balstilimab (anti-PD-1) en pacientes con CRC MSS muy pretratados sin metástasis a distancia sugirieron una actividad prometedora, con tasas de respuesta objetiva de hasta el 19%, y se planea un ensayo de fase 3 [^[42]]. Muzastotug (ADG126), otro anticuerpo anti-CTLA-4 de nueva generación diseñado utilizando la tecnología SAFEbody (AbbVie Inc), presenta un péptido de enmascaramiento N-terminal unido covalentemente que se escinde preferentemente en el tejido tumoral por las proteasas asociadas al tumor [^[43]]. Se espera que este desenmascaramiento selectivo mejore la especificidad del objetivo y el índice terapéutico. La expansión de la dosis en el ensayo de fase 1 de muzastotug más pembrolizumab en pacientes con CRC MSS sin metástasis a distancia mostró una tasa de respuesta objetiva de hasta el 20% y un perfil de seguridad favorable [^[38]].

Anticuerpos bispecíficos PD-L1/IL-2

Para superar el microambiente tumoral inmunológicamente “frío” en el CRC MSS, las inmunoterapias de nueva generación tienen como objetivo administrar directamente citocinas proinflamatorias en el tumor, donde pueden activar las células T reactivas contra el tumor sin provocar toxicidad sistémica. Una de las estrategias más prometedoras es la administración dirigida a PD-L1 de IL-2 modificada. Una de estas estrategias es la proteína de fusión bispecífica MB2033. Esta molécula utiliza PD-L1 como ancla tumoral para localizar la señalización de IL-2, al tiempo que incorpora mutaciones de IL-2 que reducen la unión al receptor de IL-2 (IL-2R) para limitar la expansión de las células T reguladoras (Treg) y los efectos adversos sistémicos. En modelos preclínicos de cáncer colorrectal, MB2033 demostró un control tumoral superior en comparación con anti-PD-L1 o IL-2 recombinante sola, mejorando significativamente la activación de las células T CD8 dentro de los tumores y mejorando la relación CD8:Treg, una métrica clave para una inmunidad antitumoral productiva. Es importante destacar que la focalización de PD-L1 concentró la actividad de IL-2 en el tumor, reduciendo la liberación de citocinas periféricas, lo que aborda una de las principales barreras históricas para las terapias con IL-2 [^[44]]. La prueba clínica de concepto para la administración dirigida de IL-2 también se está estableciendo actualmente mediante programas relacionados de fusión PD-1-IL-2, como IBI363 de Innovent, que se encuentra actualmente en fase 1 de prueba. IBI363 es un nuevo agonista atenuado de IL-2R y sesgado hacia IL-2R, combinado con un anticuerpo anti-PD-1, que preserva un papel indispensable de IL-2 en la estimulación de las células T específicas del tumor [^[45]]. Los primeros datos de estos agentes muestran una seguridad factible y una actividad antitumoral preliminar en el CRC MSS; en el grupo IBI363+bevacizumab, se observó una respuesta objetiva en el 15% de 73 pacientes y en el 31,3% de 32 pacientes sin metástasis hepáticas [^[46]]. En conjunto, estos avances sugieren que los anticuerpos bispecíficos PD-L1 o PD-1/IL-2 pueden representar una prometedora nueva ola de estrategias de conversión inmunitaria para el CRC MSS, con un potencial sustancial cuando se combinan con agentes que remodelan el microambiente tumoral para apoyar el reclutamiento y la función de las células T efectoras.

Focalización de CD47

El bloqueo de CD47, que se dirige a la señal de "no me comas" en las células tumorales que interactúa con la proteína reguladora de la señal de macrófagos (SIRP), ha surgido como una estrategia racional de inmunidad innata para sensibilizar los cánceres colorrectales MSS, que de otro modo serían inmunológicamente fríos, a la inmunoterapia. Los estudios preclínicos muestran que la interrupción de CD47/SIRP promueve la fagocitosis de las células de CRC mediada por macrófagos, aumenta la presentación cruzada de antígenos y puede impulsar la activación posterior de las células T adaptativas, convirtiendo microambientes anérgicos en microambientes permisivos para la inmunidad antitumoral [^[47]–^[49]]. Los estudios en modelos de cáncer colorrectal y otros sistemas de tumores sólidos también demuestran una sinergia cuando el bloqueo de CD47 se combina con anticuerpos que opsonizan el tumor (por ejemplo, agentes anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico [anti-EGFR]) o con agentes que remodelan el microambiente tumoral, lo que respalda los enfoques combinados para superar la baja infiltración basal de células T característica de los tumores MSS [^[48], ^[50], ^[51]].

Estos datos traslacionales se han trasladado rápidamente a la clínica: los anticuerpos anti-CD47 y los señuelos Fc-SIRP (por ejemplo, magrolimab/Hu5F9-G4 y TTI-621/TTI-622) han entrado en estudios de fase 1/2 en tumores sólidos, incluido el CRC, con frecuencia en combinación con anticuerpos monoclonales como cetuximab. Los primeros informes clínicos describen evidencia farmacodinámica de la interacción con el objetivo y efectos hematológicos tolerables (anemia transitoria), con actividad antitumoral preliminar (enfermedad estable y respuestas parciales ocasionales) observadas en cohortes de CRC muy pretratadas cuando el bloqueo de CD47 se combina con un anticuerpo opsonizante [^[51], ^[52]]. El desarrollo en curso se centra en optimizar los socios de combinación, mitigar la toxicidad hematológica (esquemas de dosificación, estrategias de preparación) e identificar biomarcadores (expresión de CD47 tumoral, firmas mieloides) que predigan qué pacientes con CRC MSS tienen más probabilidades de beneficiarse. El activador de células T 4-1BB que se une a CD47, DSP107, también mostró un perfil de toxicidad favorable y una señal de eficacia de control de la enfermedad en el 62% de los pacientes, incluidos aquellos con metástasis hepáticas, en el estudio de fase 2 [^[53]].

Vacunas y terapias celulares adaptativas

Varios programas de vacunas contra el cáncer han arrojado luz sobre el tratamiento del CRC MSS. Las vacunas de neoantígenos personalizadas administradas como terapia de mantenimiento o en entornos de enfermedad residual mínima (ERM) (el programa GRANITE) han inducido respuestas de células T específicas del antígeno duraderas en varios tipos de tumores, incluido el CRC MSS, e informado sobre señales duraderas de supervivencia libre de progresión (SLP) y eliminación del ADN tumoral circulante (ctDNA) cuando se combinan con terapia de mantenimiento estándar y bloqueo de puntos de control [^[54]]. Además, las vacunas anfífilas dirigidas a los ganglios linfáticos KRAS (ELI-002) han producido altas tasas de respuestas de CD4 y CD8 específicas de KRAS y disminuciones en el ctDNA y los marcadores tumorales en el entorno adyuvante [^[55]]. Estos resultados respaldan tanto los enfoques de vacunas individualizadas como los de antígenos compartidos para el CRC MSS, destacando los entornos de ERM/baja carga y la combinación con el bloqueo del eje PD-1 como los contextos más prometedores.

Las terapias celulares adoptivas han experimentado avances paralelos: la terapia con células T de receptores de antígenos quiméricos (CAR-T), las terapias con células T de receptores de células T modificadas o los programas de linfocitos infiltrantes tumorales en el CRC están pasando de la prueba de concepto a mostrar respuestas objetivas y control de la enfermedad en cohortes seleccionadas de fase temprana, impulsadas por una mejor selección de objetivos (por ejemplo, guanil ciclasa 2C [GUCY2C], antígeno carcinoembrionario [CEA], claudina 18.2), diseños de CAR de nueva generación (constructos bispecíficos/lógicos o “blindados”) y estrategias de administración locorregional para aumentar la exposición intratumoral y reducir la toxicidad sistémica [^[56]]. Los programas de fase temprana IM96 (GUCY2C) y CAR-T de CEA informan sobre tasas de control de la enfermedad alentadoras en pacientes con CRC MSS muy pretratados, y múltiples revisiones e informes de ensayos enfatizan que el beneficio duradero probablemente requerirá la selección de antígenos, enfoques combinacionales para revertir la supresión mediada por mieloides/Treg y la selección de pacientes guiada por biomarcadores (incluido el ctDNA para la ERM) [^[57], ^[58]]. Estas estrategias convergentes de vacunas y células adoptivas sugieren un camino pragmático a seguir: generar células T específicas del tumor de alta calidad (vacunas o células modificadas), protegerlas y expandirlas en el hostil microambiente tumoral con terapia de combinación dirigida y desplegarlas donde la carga tumoral y la expresión de antígenos maximicen la probabilidad de beneficio clínico.

Enfoque neoadyuvante en el CRC MSS no metastásico

A pesar de la eficacia modesta en la enfermedad avanzada, la inmunoterapia tiene un mayor potencial traslacional en el cáncer colorrectal MSS no metastásico, donde el contexto biológico y clínico favorece la modulación inmunitaria. Los tumores en etapa temprana presentan una menor heterogeneidad antigénica y una menor carga tumoral, lo que reduce el ambiente de citocinas inmunosupresoras y las barreras físicas que caracterizan las lesiones metastásicas. Los pacientes con enfermedad localizada también conservan un sistema inmunitario más intacto y funcional, lo que permite una activación duradera de las células T específicas del tumor de novo una vez que se exponen los antígenos eficaces. En el entorno neoadyuvante, la quimioterapia citotóxica y la radioterapia se sinergizan con el bloqueo de los puntos de control inmunitarios al inducir la muerte celular inmunogénica, mejorar la expresión del complejo principal de histocompatibilidad y promover la activación de las células dendríticas, transformando así los tumores MSS “fríos” en lesiones inflamadas y de fácil acceso inmunológico de forma transitoria. Estas ventajas mecanicistas podrían traducirse clínicamente en tasas más altas de regresión tumoral cuando los inhibidores de PD-1 se integran con la quimiorradiación o los regímenes de quimioterapia neoadyuvante, como lo ilustran los recientes ensayos TORCH y NICHE [^[59], ^[60]]. Además, el monitoreo de la ERM posoperatoria a través del ctDNA proporciona una oportunidad única para permitir la escalada o la disminución de la inmunoterapia guiada por biomarcadores. En conjunto, estas características hacen del CRC MSS no metastásico el entorno óptimo para la innovación en inmunoterapia, donde las estrategias de combinación pueden inducir de manera factible la memoria inmunitaria, lograr resultados curativos y prevenir la diseminación metastásica que sigue siendo en gran medida intratable una vez establecida.

CONCLUSIÓN

El CRC MSS representa uno de los desafíos más formidables en la inmunoterapia contra el cáncer. El panorama de los ensayos clínicos durante las últimas décadas ha subrayado la importancia de los enfoques de combinación racionales y los biomarcadores clinicopatológicos en el CRC MSS. El ensayo LEAP-017 demostró que la combinación de pembrolizumab con lenvatinib puede mejorar marginalmente las tasas de respuesta y la SLP en comparación con la atención estándar. Más recientemente, el ensayo STELLAR-303 cumplió con su objetivo primario, mostrando que zanzalintinib más atezolizumab mejora significativamente la SLP en comparación con regorafenib en el CRC metastásico no MSI-H previamente tratado. Si bien estos avances representan pasos importantes, el beneficio absoluto modesto destaca la necesidad continua de estrategias más eficaces.

La evolución de los biomarcadores predictivos representa un desarrollo paralelo fundamental. Los enfoques tradicionales, como la carga mutacional tumoral (TMB) y la expresión de PD-L1, tienen una utilidad limitada en el CRC MSS, dada la baja expresión intrínseca de ambos marcadores. El Immunoscore y su evolución al Immunoscore-IC ofrecen herramientas validadas para cuantificar la infiltración inmunitaria y potencialmente identificar el subconjunto de tumores MSS con suficiente inmunidad basal para responder a los inhibidores de los puntos de control inmunitarios. La aparición de biomarcadores impulsados por la IA, como Lunit SCOPE, que aprovechan el aprendizaje profundo para extraer información compleja y multidimensional de las imágenes de histopatología de rutina, está generando interés en el CRC MSS. Estas herramientas prometen democratizar el acceso a una evaluación sofisticada de biomarcadores y, al mismo tiempo, capturar patrones invisibles para los observadores humanos.

La próxima generación de agentes inmunoterapéuticos aborda específicamente los mecanismos de resistencia únicos en el CRC MSS. Los anticuerpos anti-CTLA-4 enlazados con péptidos que mejoran el Fc o enmascaran, combinan el bloqueo de los puntos de control con el agotamiento selectivo de las células T reguladoras intratumorales, lo que podría superar un mecanismo inmunosupresor clave al tiempo que mantiene un perfil de seguridad aceptable. Los anticuerpos bispecíficos PD-L1 o PD-1/IL-2 tienen como objetivo convertir los tumores “fríos” en tumores “calientes” al proporcionar señales de activación de células T localizadas al tiempo que bloquean los puntos de control inhibitorios. Los activadores de células T que se unen a CD47 involucran el sistema inmunitario innato al bloquear la señal de "no me comas" que permite a las células tumorales evadir la destrucción mediada por macrófagos, con una promesa particular en las metástasis hepáticas del CRC, donde la expresión de CD47 es elevada.

Más allá de estos agentes específicos, una diversa cartera de enfoques innovadores se encuentra en investigación clínica, que incluyen virus oncolíticos, vacunas terapéuticas contra el cáncer, terapias celulares adoptivas, agonistas del sistema inmunitario innato, moduladores metabólicos e intervenciones en el microbioma. La estrategia óptima probablemente implica combinaciones racionales que aborden múltiples mecanismos de resistencia simultáneamente y mantengan perfiles de toxicidad aceptables.

La exploración de los enfoques de inhibidores de puntos de control neoadyuvantes en el CRC MSS no metastásico ofrece una promesa adicional. Al tratar a los pacientes cuando sus sistemas inmunitarios están intactos y la carga tumoral es menor, las estrategias neoadyuvantes pueden lograr tasas de respuesta más altas que en el entorno metastásico muy pretratado. La capacidad de evaluar la respuesta patológica proporciona una lectura temprana de la eficacia del tratamiento y permite el descubrimiento de biomarcadores. Sin embargo, queda mucho trabajo por hacer para identificar qué pacientes con CRC MSS se beneficiarán de la inmunoterapia neoadyuvante y qué enfoques de combinación son los más eficaces.

Varios principios clave han surgido de la experiencia clínica hasta la fecha:

(1) La monoterapia es insuficiente: Los inhibidores de puntos de control de un solo agente producen una actividad mínima en las poblaciones de CRC MSS no seleccionadas.

(2) Las combinaciones basadas en mecanismos son esenciales: El éxito requiere agentes asociados que aborden mecanismos de resistencia específicos en lugar de combinaciones empíricas.

(3) Los biomarcadores son fundamentales: Las bajas tasas de respuesta objetiva (RRO) exigen biomarcadores predictivos para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse.

(4) Las metástasis hepáticas importan: El microambiente inmunosupresor del hígado requiere una consideración específica en el diseño del ensayo y la selección de pacientes.

(5) Una intervención más temprana podría ser mejor: El entorno neoadyuvante ofrece ventajas biológicas que podrían traducirse en una mayor eficacia.

De cara al futuro, el camino hacia una inmunoterapia eficaz para el CRC MSS requiere una innovación continua en múltiples frentes. Clínicamente, necesitamos ensayos aleatorizados más amplios de las combinaciones terapéuticas más prometedoras con una estratificación adecuada de los biomarcadores. Científicamente, necesitamos una comprensión más profunda de los mecanismos de resistencia y de cómo varían entre las poblaciones de pacientes y los diferentes sitios anatómicos. Tecnológicamente, necesitamos la validación y la implementación de biomarcadores de última generación, incluidos los instrumentos basados en inteligencia artificial. Terapéuticamente, necesitamos el desarrollo continuo de nuevos fármacos con mecanismos de acción distintos.

El objetivo final es lograr para el CRC MSS lo que se ha conseguido en la enfermedad MSI-H: respuestas duraderas y una supervivencia prolongada con una toxicidad manejable. Aunque aún no hemos alcanzado ese objetivo, la trayectoria del progreso en los últimos 5 años ofrece un optimismo genuino. La combinación de agentes terapéuticos con mecanismos de acción distintos, estrategias de biomarcadores refinadas y una intervención más temprana en el curso de la enfermedad ofrece una gran promesa para transformar los resultados en esta población de pacientes con un desafío importante.

El camino hacia una inmunoterapia eficaz para el CRC MSS ejemplifica la evolución de la oncología de precisión. En lugar de aplicar un enfoque único para todos, el éxito requiere comprender las barreras biológicas específicas de cada tipo de tumor y desarrollar estrategias racionales para superarlas. Para el CRC MSS, esto significa convertir los tumores inmunológicamente "fríos" en tumores "calientes", reducir las células inmunosupresoras y, al mismo tiempo, activar las poblaciones efectoras, involucrar tanto la inmunidad innata como la adaptativa y seleccionar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse basándose en una evaluación sofisticada de los biomarcadores.

A medida que avanzamos, la integración de nuevas terapias, biomarcadores validados y diseños de ensayos innovadores será esencial para hacer realidad la promesa de la inmunoterapia para los pacientes con CRC MSS. Aunque persisten los desafíos, el impulso actual tanto en la investigación clínica como traslacional ofrece la esperanza de que el CRC MSS pase de ser una enfermedad resistente a la inmunoterapia a una enfermedad en la que se puedan lograr respuestas significativas y duraderas a través de enfoques de precisión y basados en la biología.