Reposicionamiento computacional de fármacos basado en el aprendizaje automático para identificar nuevos inhibidores de la tubulina contra el cáncer.

La tubulina es una diana antitumoral validada; sin embargo, la aplicación clínica de los inhibidores del sitio de unión a la colchicina sigue siendo limitada debido a la toxicidad y la resistencia. Para acelerar el descubrimiento de agentes dirigidos a la tubulina más seguros, empleamos una estrategia de reutilización de fármacos basada en el aprendizaje automático (ML), que integra la validación computacional y experimental. Se entrenaron modelos de clasificación robustos de AutoQSAR con 279 inhibidores de la tubulina seleccionados y se utilizaron para analizar 4500 fármacos aprobados por la FDA de los EE. UU., prediciendo que 1800 compuestos podrían ser inhibidores de la tubulina.

Estos candidatos se sometieron a un cribado virtual basado en la estructura en varias etapas, utilizando Glide HTVS, SP y XP docking, lo que redujo la selección de 698 (HTVS) y 350 (SP) a 38 compuestos en la etapa XP. Los cálculos de la energía libre de unión (MM-GBSA) y las simulaciones de dinámica molecular de 200 ns identificaron cuatro ligandos estables del sitio de la colchicina: omeprazol, podofilotoxina, sulfadoxina y trimetoprima, que mostraron una energía de unión favorable (puntuaciones de Glide XP de -10,06 a -8,12 kcal/mol; ΔG de unión que oscila entre -10,06 y -8,12 kcal/mol; ΔG de unión que oscila entre -64,16 y -38,61 kcal/mol). Los ensayos bioquímicos de polimerización de la tubulina confirmaron la inhibición de la tubulina, mientras que los estudios de citotoxicidad celular demostraron una actividad antiproliferativa de baja concentración micromolar del omeprazol y la podofilotoxina contra el melanoma (CI50 = 4,32 ± 0,29 µM y 4,98 ± 0,37 µM, respectivamente) y las células de cáncer colorrectal (CI50 = 6,22 ± 0,22 µM y 5,76 ± 0,18 µM; n = 3). En general, este estudio destaca un marco de reutilización de fármacos guiado por ML que, a diferencia de los estudios de cribado virtual previos centrados en el sitio de unión a la colchicina, integra la priorización de ML a gran escala con la validación experimental para identificar nuevos candidatos anticancerosos dirigidos al sitio de la colchicina.