XL888 y pembrolizumab modulan el entorno inmunitario de los tumores colorrectales en un ensayo clínico de fase Ib/II.

Realizamos un ensayo clínico de fase Ib/II para evaluar la seguridad, la viabilidad y la actividad clínica de la combinación de pembrolizumab (anti-PD-1) con XL888 (inhibidor de Hsp90) en pacientes con cáncer colorrectal avanzado (CRC). Planteamos la hipótesis de que este régimen modularía los mediadores inmunitarios solubles y celulares y mejoraría los resultados clínicos. El ensayo utilizó un diseño abierto de 3 + 3, con un grupo de expansión a la dosis recomendada para la fase II (RP2D) en pacientes con CRC refractario al tratamiento y con reparación de errores de emparejamiento (mismatch repair) competente. Se realizaron análisis exhaustivos de las citocinas plasmáticas, las células mononucleares de la sangre periférica (PBMC) y los patrones de células inmunitarias espaciales en las biopsias hepáticas para identificar las características inmunitarias únicas resultantes de la terapia combinada.

La combinación de pembrolizumab y XL888 demostró ser segura y viable, y un subgrupo de pacientes logró una enfermedad estable, aunque no se observaron respuestas objetivas en esta población con un tratamiento previo extenso. Los estudios correlativos revelaron efectos inmunomoduladores en los tumores y la circulación, incluido una reducción de las células IL6+ y los macrófagos (CD68+) dentro del tejido hepático metastásico, alteraciones en las células CD3+ de la sangre y una regulación al alza de numerosas citocinas plasmáticas inflamatorias.

Estos hallazgos sugieren una activación inmunitaria local y sistémica por la combinación de pembrolizumab y XL888. Si bien la actividad clínica fue modesta en pacientes con CRC refractario al tratamiento, se observaron efectos notables en el microambiente tumoral y la modulación inmunitaria sistémica.