Predicción conjunta de la respuesta al tratamiento adyuvante y del tiempo hasta la respuesta en pacientes con cáncer mediante el método Personalized-DrugRank.

Antecedentes: El ideal de la medicina personalizada es apoyar el proceso de toma de decisiones clínicas para seleccionar el fármaco adecuado para el paciente correcto en el momento oportuno, utilizando, entre otras herramientas de diagnóstico, biomarcadores moleculares que dependen específicamente del estado del paciente y de las opciones terapéuticas. Se deben superar varios desafíos para hacer realidad esta visión. Los pacientes presentan un amplio espectro de variabilidad genética, incluso antes de desarrollar enfermedades, y enfermedades como el cáncer añaden una capa adicional de mutaciones, mientras que solo una pequeña fracción de estas variantes tiene valor diagnóstico o pronóstico.

Además, también es un desafío predecir cómo responderá el paciente a un fármaco específico basándose en el perfil ómico del paciente, ya que cualquier fármaco introduce más alteraciones en el modelo bioquímico. Métodos: En este artículo, proponemos el método Personalized-DrugRank para la predicción conjunta de la respuesta terapéutica y el tiempo hasta la respuesta en pacientes con cáncer que se someten a terapia farmacológica después de la cirugía. El método se basa en la personalización de la metodología DrugMerge para el reposicionamiento de fármacos, con el fin de extraer unos pocos índices sintéticos útiles como entrada para las herramientas de predicción de aprendizaje automático (ML). En particular, la metodología propuesta es un enfoque novedoso y bien fundamentado para combinar datos transcriptómicos independientes y específicos del paciente con datos de perturbación de fármacos obtenidos de ensayos en líneas celulares.

Una de las características novedosas clave de nuestro enfoque, en comparación con el estado del arte, es la predicción conjunta de la respuesta del paciente a la terapia junto con una estimación del tiempo hasta la respuesta (es decir, la predicción del tiempo necesario para que la terapia tenga éxito o fracase). Resultados: Probamos nuestra metodología con datos del programa TCGA (The Cancer Genome Atlas) para tres tipos de cáncer (cáncer de mama, estómago y colorrectal), 10 regímenes farmacológicos y 13 cohortes homogéneas. Para la tarea de predicción de la respuesta terapéutica, desarrollamos modelos que alcanzan un rendimiento medio del AUC de 0,749, un valor p medio de 0,030 y una precisión media de 0,809 con valores predictivos positivos y negativos equilibrados. Para la tarea de predicción del tiempo hasta el evento, desarrollamos modelos de regresión para las 13 cohortes homogéneas que alcanzan un rendimiento medio (geométrico) del índice de concordancia de 0,782 (máximo 0,904, mínimo 0,651) con un valor p medio de la verosimilitud logarítmica de 0,004, mejorando en nueve cohortes de las 13 en comparación con los modelos basados únicamente en parámetros clínicos, que tienen un índice de concordancia medio de 0,678 y un valor p medio de 0,006.

Curiosamente, obtenemos resultados estadísticamente significativos incluso con cohortes terapéuticas relativamente pequeñas (que van desde un mínimo de 7 pacientes hasta un máximo de 32). Conclusiones: La capacidad de predecir con alta precisión la respuesta de un paciente con cáncer a un régimen terapéutico farmacológico elegido, junto con una estimación del tiempo hasta la respuesta, ayuda a adaptar el proceso de toma de decisiones clínicas al perfil específico del paciente, aumentando así la probabilidad de proporcionar decisiones terapéuticas correctas y oportunas.