El eje de señalización CX3CL1-CX3CR1 es un centro regulador clave pero funcionalmente contradictorio dentro del microentorno inmunológico tumoral (TME), con su salida moldeada por dinámicas espaciotemporales. Esta revisión busca abordar la pregunta científica central de cómo este eje media tanto efectos protumorales como antitumorales simultáneamente mediante el análisis de un marco regulatorio multi-nivel. La dualidad de su función se basa en dos mecanismos principales: (1) la regulación de la cleavaje del ligando CX3CL1 por las proteasas ADAM10/17, lo que determina el equilibrio entre la forma membranosa (mCX3CL1, mediadora de adhesión) y la soluble (sCX3CL1, mediadora de quimiotaxis); (2) la gradiente de expresión de su único receptor CX3CR1 en células inmunes, que funciona como un código molecular que programa con precisión las trayectorias de diferenciación celular, como la diferenciación de células T CD8+ desde un estado estaminal a un estado agotado terminal. Señales específicas del TME (como el TGF-? en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y la señalización de TLR4 en el cáncer colorrectal (CRC)) integran estos mecanismos y determinan finalmente salidas funcionales distintas.
Proponemos que las intervenciones dirigidas a este eje deben superar los enfoques tradicionales agonista/antagonista hacia estrategias de control preciso espaciotemporal, incluyendo sistemas inteligentes de entrega, ingeniería celular basada en CRISPR y tratamientos personalizados impulsados por IA. La reprogramación racional de la orientación funcional de este eje promete superar la resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunitario y proporciona una base teórica para el desarrollo de una nueva generación de terapias inmunológicas contra el cáncer.
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