Insights mecánicos sobre la eficacia mejorada del bloqueo de CTLA-4 mediante inmunomodulación mediada por Eubacterium rectale en la presencia de cordicepina en cáncer colorrectal.

El cáncer de colon sigue siendo un desafío terapéutico debido a la limitada eficacia de los tratamientos actuales.

Este estudio investiga los efectos antitumorales sinérgicos de la cordicepina combinada con inhibidores de CTLA-4, enfocándose en su capacidad para remodelar el microbioma intestinal. Integrando enfoques multiómicos, elucidamos las mecanismos subyacentes al aumento de eficacia de esta terapia triple. Nuestros hallazgos revelan que la cordicepina combinada con inhibidores de CTLA-4 mejora significativamente la eficacia antitumoral en el modelo murino MC38 de cáncer de colon. Esta mejora se mediatizada por el papel crítico del grupo Eubacterium brachy en la modulación del microambiente inmunológico tumoral.

Basándonos en estos resultados, proponemos una estrategia terapéutica triple "microbioma-inmune" que involucra cordicepina, inhibidores de CTLA-4 y Eubacterium rectale. El análisis no dirigido de metabolómica utilizando LC-MS identificó la activación específica del camino metabólico de histidina, con niveles elevados del metabolito clave Cetirizine N-Oxide potencialmente contribuyendo a una actividad inmune mejorada. El análisis transcriptómico por célula única demostró que la terapia triple aumentó significativamente la respuesta de las células T CD8+ específicas de antígeno tumoral a los inhibidores de CTLA-4, lo que potenció su actividad antitumoral.

Además, la terapia triple no solo mejoró la funcionalidad antitumoral de las convencionales células T efectoras CD4+ sino que también previno eficazmente su agotamiento. Estudios mecanísticos revelaron además que la terapia triple suprime la actividad de la red reguladora Bcl6, reduciendo así la función inmunosupresora de los Tregs y destruyendo el intercambio inmunosupresor entre las células inmunes mieloideas y los Tregs.

Estos resultados demuestran una prometedora estrategia dual "microbioma-inmune" para cáncer de colon con potencial de traslación clínica.