Recientes avances en investigación y estado clínico de la inmunoterapia para el cáncer colorrectal.

En 2022, se notificaron más de 1,9 millones de nuevos casos de cáncer colorrectal (CCR) y 904.000 muertes relacionadas con el CCR en todo el mundo, lo que representa aproximadamente el 10 % de la incidencia global de cáncer y las muertes relacionadas con el cáncer [^[1]]. La cirugía es el tratamiento primario para el CCR; otras opciones de tratamiento incluyen la quimioterapia y la radioterapia. Aunque el desarrollo de técnicas quirúrgicas laparoscópicas y robóticas ha mejorado los resultados del tratamiento, la recurrencia tumoral local sigue siendo una preocupación importante en el período postoperatorio [^[2],^[3]]. Por lo tanto, la resección quirúrgica se combina con frecuencia con quimioterapia o radioterapia, siendo la combinación de cirugía y quimioterapia la más común en la práctica clínica. La quimioterapia preoperatoria tiene como objetivo reducir el tamaño del tumor, disminuir el estadio clínico y mejorar la tasa de éxito de la cirugía [[^[4]], [^[5]], [^[6]]]; sin embargo, la resistencia a la quimioterapia plantea un desafío para el tratamiento exitoso. La radioterapia neoadyuvante produce una notable disminución del volumen tumoral y de las tasas de recurrencia, lo que mejora la eficacia de la resección quirúrgica [^[6]]; sin embargo, puede aumentar el riesgo de reacciones tóxicas [^[7]]. Las limitaciones de la radioterapia pueden superarse mediante el uso de radiocuemioterapia, en la que la quimioterapia se administra de forma concurrente con la radioterapia. Esta estrategia se dirige a las interacciones celulares o moleculares que sensibilizan las células cancerosas a la radiación, ofreciendo ventajas únicas sobre otras modalidades terapéuticas [^[8]]. Sin embargo, algunos pacientes pueden sufrir recurrencia a pesar de recibir radiocuemioterapia. En estos casos, la inmunoterapia puede utilizarse para mejorar el pronóstico [^[9],^[10]].

La inmunoterapia se defiende contra los tumores actuando sobre el sistema inmunitario, como estimulando las células T para que identifiquen los antígenos tumorales endógenos en el sitio de iniciación del tumor [^[11],^[12]]. Mejora la inmunidad específica del tumor, reduce la inmunosupresión y desencadena respuestas inmunitarias, activando el sistema inmunitario para que identifique y elimine las células cancerosas. En comparación con la quimioterapia convencional (por ejemplo, FOLFOX), la inmunoterapia está más dirigida, tiene una eficacia más duradera y menos efectos secundarios, y puede combinarse con otras terapias [^[13]]. Aunque la inmunoterapia es una modalidad de tratamiento importante para el CCR, su dependencia de los biomarcadores y la resistencia a los fármacos limitan su aplicación en entornos clínicos [^[14],^[15]].

La inmunoterapia ha demostrado una eficacia prometedora en el tratamiento del CCR. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICPI), como pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab, se han utilizado para tratar a pacientes con CCR con deficiencia en la reparación de desajustes (dMMR) / alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) [^[16],^[17]]. Aproximadamente el 15 % de estos pacientes pueden beneficiarse de los ICPI. Sin embargo, la frecuencia de las pruebas de MSI y MMR sigue siendo baja en la práctica clínica, y la eficacia de los ICPI es limitada en pacientes con CCR con reparación de desajustes competente (pMMR) y baja inestabilidad de microsatélites (MSI-L) [^[18],^[19]]. Hasta la fecha, los estudios han informado de tres mecanismos implicados en el desarrollo y la progresión del CCR, a saber, la inestabilidad cromosómica (CIN), la metilación del ADN y la MSI [^[20],^[21]]. Entre estos mecanismos, la MSI es una herramienta esencial para clasificar el CCR y guiar el desarrollo de tratamientos eficaces [^[22]]. Los defectos en las proteínas relacionadas con MMR conducen a dMMR, lo que impide la corrección de los errores genéticos. Estos errores se incorporan permanentemente al ADN de las células tumorales, lo que da como resultado MSI-H [^[23]].

Además de los ICPI, otras estrategias de inmunoterapia han atraído una considerable atención. Varios ensayos han investigado el potencial terapéutico de estas estrategias en el cáncer. La terapia celular adoptiva (ACT) para el CCR se encuentra en la etapa preliminar de la investigación y tiene algunas limitaciones. ACT ha demostrado efectos beneficiosos en los cánceres hematológicos; sin embargo, su eficacia en los tumores sólidos, como el CCR, sigue sin estar clara [^[24]]. Es una estrategia de tratamiento prometedora para pacientes con CCR metastásico (CCRm) y aquellos con resultados insatisfactorios de las terapias convencionales. Una vacuna contra el CCR llamada OncoVax se ha investigado ampliamente desde la década de 1980, cuando los ensayos en fase inicial mostraron resultados prometedores [^[25]]. Sin embargo, es necesario validar la utilidad potencial de las vacunas contra el CCR, como OncoVax, para implementar su uso generalizado.

Hasta la fecha, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado numerosas inmunoterapias de agente único y múltiples para el tratamiento de diversos cánceres, incluido el CCR. Las inmunoterapias aprobadas para el tratamiento del CCR se muestran en la Fig. 1. En esta revisión, presentamos una visión general de los avances en la investigación, las aplicaciones y las perspectivas futuras de la inmunoterapia en el CCR, proporcionando nuevos enfoques para mejorar su aplicabilidad y eficacia en entornos clínicos.

ICPI y su clasificación

Las células T CD4+ y CD8+, componentes clave implicados en la inmunidad antitumoral, interactúan con los antígenos tumorales para regular las respuestas inmunitarias a través de diversas señales inhibitorias y costimuladoras [^[26],^[27]]. Las células T pueden identificar los antígenos peptídicos que se generan intracelularmente y aparecen en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en las células presentadoras de antígenos (APC). Basándose en la expresión del correceptor CD4 o CD8, las células T se clasifican en dos tipos con funciones únicas. Las células T CD4+ median las respuestas inmunitarias directas a través de factores proinflamatorios, mientras que las células T CD8+ eliminan las células infectadas o tumorales. Las células T reguladoras CD4+CD25+ (Treg) son un subconjunto específico de células T CD4+ que pueden inhibir el sistema inmunitario después de un ataque inmunitario [^[28]]. La actividad y la supervivencia de estas células, que son cruciales para la eficacia de la inmunoterapia, están reguladas por los puntos de control inmunitarios. Estos puntos de control influyen en las vías de señalización posteriores al unirse a los ligandos correspondientes, lo que desencadena una estimulación inmunitaria o una inhibición inmunitaria. La desregulación de estos puntos de control puede conducir a una sobreactivación de las respuestas inmunitarias, lo que provoca trastornos autoinmunitarios, o a una supresión de las respuestas inmunitarias, lo que provoca el crecimiento tumoral. En condiciones fisiológicas, los puntos de control inmunitarios suprimen las respuestas inmunitarias para prevenir la autoinmunidad. Sin embargo, la interrupción de su unión a los ligandos correspondientes puede restaurar o amplificar las respuestas antitumorales e inhibir la proliferación de las células tumorales [^[29]].

El advenimiento del bloqueo de los puntos de control inmunitarios (ICB) ha mejorado notablemente el manejo del CCR metastásico (CCRm), el CCR localmente avanzado (CCL) y el CCR con MSI-H/dMMR [^[30]]. Sin embargo, el ICB tiene una baja eficacia en el tratamiento del CCR con pMMR/estabilidad de microsatélites (MSS). Por lo tanto, la distinción de los subtipos inmunitarios puede mejorar la comprensión de la complejidad del CCR, lo que puede ayudar a optimizar las inmunoterapias existentes [[^[31]], [^[32]], [^[33]]].

Hasta la fecha, los ICPI, incluidos los anticuerpos monoclonales anti-proteína de muerte celular programada-1 (PD-1), anti-ligando de la proteína de muerte celular programada-1 (PD-L1), anti-antígeno-4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y anti-inmunoglobulina y dominio ITIM de la célula T (TIGIT), han recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento de diversos cánceres [^[34]].

ICPI

Inhibidores de PD-1

PD-1 se expresa en la superficie de las células dendríticas (CD), los monocitos y las células T y B. La unión de PD-1 a PD-L1 da como resultado la inhibición de la producción de citocinas y la activación de las células T [^[35],^[36]]. Las células tumorales pueden identificar PD-1 en las células T y aumentar la expresión de PD-L1 tras la estimulación con interferón-gamma (IFN-γ), lo que provoca la muerte de las células T [^[37]]. Además, reduce la infiltración de células T CD4+/CD8+ en el microambiente tumoral (MET) y suprime la producción de citocinas, lo que facilita la evasión inmunitaria de las células tumorales [^[38],^[39]]. Los inhibidores de PD-1 interrumpen su interacción con PD-L1, lo que promueve la proliferación y la infiltración de células T en el MET e induce respuestas antitumorales [[^[40]], [^[41]], [^[42]]]. Una gran cantidad de investigaciones han demostrado que la terapia anti-PD-1/PD-L1 tiene el potencial de prolongar la supervivencia en pacientes con CCR avanzado y dMMR/MSI-H [^[43]].

Los inhibidores de PD-1 que se utilizan actualmente en la práctica clínica son nivolumab, pembrolizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, serplulimab, toripalimab, sintilimab y camrelizumab. El uso combinado de nivolumab e ipilimumab ha demostrado una eficacia prometedora en el tratamiento del CCRm con dMMR/MSI-H [^[44]]. Nivolumab bloquea las interacciones entre PD-1 y PD-L1/PD-L2, lo que promueve la proliferación de las células T y la liberación de citocinas, y amplifica la respuesta inmunitaria. Un estudio demostró que, en comparación con la quimioterapia, el pembrolizumab utilizado como terapia inicial para el CCRm con dMMR/MSI-H prolongó notablemente la supervivencia libre de progresión y disminuyó la incidencia de complicaciones relacionadas con el tratamiento [^[45]]. El pembrolizumab está indicado para tumores sólidos irresecables o metastásicos con dMMR/MSI-H que son resistentes a la terapia estándar en pacientes adultos y pediátricos. Se recomienda tislelizumab para pacientes con tumores sólidos localmente avanzados, irresecables o metastásicos con dMMR/MSI-H que han recibido tratamiento previo. Se ha demostrado que pucotenlimab es un tratamiento eficaz para pacientes adultos diagnosticados con tumores sólidos con dMMR/MSI-H que han recibido terapia sistémica primaria o secundaria [^[30]].

Los inhibidores de PD-1 exhiben una actividad antitumoral de amplio espectro independientemente del tipo de tumor, lo que da como resultado un control eficaz del crecimiento tumoral. La respuesta de las células tumorales a los inhibidores de PD-1 puede evaluarse en función de varios biomarcadores. Por ejemplo, la metilación de PD-L1 es un indicador eficaz de la respuesta a los inhibidores de PD-1. En un estudio de pacientes con CCR, la PD-L1 metilada (mPD-L1) se correlacionó negativamente con la expresión de ARNm de PD-L1 y se asoció con una menor supervivencia general y libre de recurrencia. Por lo tanto, mPD-L1 debe investigarse más a fondo como un biomarcador predictivo de la respuesta a la terapia de bloqueo de PD-1/PD-L1 [^[46]]. Sin embargo, la hipermetilación en K162 en PD-L1 se ha asociado con una mala respuesta al tratamiento [^[47]]. En el CCR, la correlación entre el pronóstico y el número de copias de ADN mitocondrial (ADNmt) fluctúa con el estado de MMR, lo que indica que el número de copias de ADNmt puede utilizarse como un biomarcador pronóstico y un objetivo de los ICPI [^[48]]. El silenciamiento de H3K9 a través de la metilación (una modificación epigenética) puede conducir a la resistencia al ICB. Dado que la expresión de RTP4 es un indicador prometedor de la respuesta al ICB, puede ayudar a mejorar la eficacia de los fármacos epigenéticos y los ICPI en el CCR con dMMR/MSI-H [^[49]]. Además, la evaluación de las estructuras linfoides terciarias intratumorales (TLS) en el CCR puede reflejar eficazmente la respuesta a los inhibidores de PD-1 [^[50]]. Las TLS son prevalentes en el CCR no metastásico con MSI-H y se correlacionan positivamente con la supervivencia, independientemente del estadio TNM [^[51]]. La identificación de nuevos biomarcadores puede facilitar el desarrollo de inhibidores de PD-1 más eficaces.

Inhibidores de PD-L1

PD-L1, una glicoproteína transmembrana de la familia B7 que sirve como ligando clave de PD-1, se encuentra en las células T, las células B y las células no hematopoyéticas activadas [^[52]]. PD-L1, que se examina comúnmente junto con PD-1, funciona como un regulador negativo de la activación de las células T. Se expresa selectivamente en subconjuntos específicos de macrófagos y se regula al alza rápidamente en varias células normales y tumorales tras la estimulación con IFN-γ y otras citocinas proinflamatorias. Su interacción con CD80 en las células T activadas influye en los resultados y las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario de la terapia de bloqueo de PD-1/PD-L1 [^[53]]. Además, su unión a PD-1 inhibe la actividad antitumoral de las células T [^[54]].

Los inhibidores de PD-L1 que se utilizan actualmente en la práctica clínica o que están en investigación son durvalumab (fármaco I), atezolizumab (fármaco T), envafolimab, sugemalimab y adebrelimab. El uso combinado de inhibidores de PD-L1 e inhibidores de CTLA-4 es la estrategia de tratamiento principal para el CRC avanzado o metastásico con MSI-H; sin embargo, algunos pacientes desarrollan resistencia a los fármacos y progresan a enfermedad avanzada [^[55]]. Se ha demostrado que envafolimab tiene una eficacia prometedora en el tratamiento de pacientes adultos con tumores sólidos irreversibles o metastásicos con dMMR/MSI-H [^[56]]. La combinación de durvalumab con otros fármacos ha mostrado cierta eficacia y toxicidad manejable en el tratamiento del CRC con MSS [[^[57]], [^[58]], [^[59]]]. En un ensayo clínico, la adición de atezolizumab a la terapia con capecitabina más bevacizumab no produjo un beneficio clínico significativo en pacientes con CRCm [^[60]]. Sin embargo, otras terapias combinadas han demostrado un beneficio clínico en pacientes con CRCm [^[61],^[62]].

Inhibidores de CTLA-4

CTLA-4 es un correceptor de células T que tiene una alta afinidad de unión a las proteínas de la familia B7 expresadas en las APC [^[63]]. Sus características biológicas siguen siendo poco conocidas, especialmente en el contexto del cáncer. Sin embargo, se ha informado que los inhibidores de CTLA-4 aumentan la supervivencia de los pacientes con CRC metastásico o no metastásico con dMMR/MSI-H [^[64]].

Los inhibidores de CTLA-4 disponibles actualmente para uso clínico incluyen ibritumomab (fármaco Y), tremelimumab, cadonilimab, belatacept y abatacept.

Ipilimumab se utiliza para tratar el CRC con dMMR/MSI-H en pacientes de ≥12 años. La combinación de ipilimumab y nivolumab se utiliza para tratar a pacientes con CRC que progresan a enfermedad avanzada después de la terapia con fluoropirimidina más oxaliplatino. Esta estrategia ha demostrado beneficios clínicos sostenidos y sustanciales, al tiempo que mantiene una tolerabilidad favorable durante la terapia inicial [^[65]].

Inhibidores de TIGIT

TIGIT, una proteína de la familia de receptores de poliovirus (PVR)/nectina y un miembro de la familia CD28, se expresa en las células T y NK activadas y exhibe una unión preferencial a CD155 en las APC en varios cánceres, incluido el cáncer de sangre. Se manifiesta en las células NK y T, funcionando como un "compañero" para restringir la actividad solo para las células T foliculares y los subconjuntos de células Treg activas o de memoria [^[66]]. La interacción entre TIGIT y CD155 es un prometedor biomarcador pronóstico y un objetivo inmunoterapéutico para el cáncer.

Varios inhibidores de TIGIT se están evaluando por su eficacia terapéutica en varios tumores sólidos y leucemia. Los inhibidores más avanzados son tiragolumab, ociperlimab y domvanalimab [^[67]]. El anticuerpo monoclonal (mAb) humano anti-TIGIT IgG1/kappa tiragolumab tiene una región Fc intacta que impide que TIGIT se una a CD155 [^[68]]. Los mAbs exhiben una potente actividad antitumoral a través de respuestas inmunitarias mediadas por células T CD8+ y la función dependiente de Fc, lo que resulta en la supresión de la infiltración de células Treg en los tumores. TIGIT y PD-1 son receptores co-inhibitorios que se expresan con frecuencia de forma conjunta en los linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) con función disminuida. La alta expresión de TIGIT se ha asociado con el agotamiento de las células T, la recurrencia temprana y la mala supervivencia general (OS) en pacientes con CRC [^[69]]. Un estudio demostró que la combinación de atezolizumab y tiragolumab restauró la función de las células T en el 46 % de los pacientes con CRC MSS, mientras que la monoterapia con atezolizumab mejoró la función de las células T solo en pacientes con CRC MSI [^[70]]. Por lo tanto, la terapia con TIGIT-Fc, utilizada como monoterapia o en combinación con otros ICI, representa un enfoque eficaz para el tratamiento del cáncer [^[71]].

Los estudios han demostrado que TIGIT inhibe el crecimiento tumoral y atenúa la resistencia a los ICI en modelos animales [^[72],^[73]]. Entre los inhibidores de TIGIT que se están investigando, vibostolimab ha progresado a ensayos de fase II, mientras que tiragolumab se está evaluando en ensayos de fase I. Los pacientes con tumores sólidos avanzados han mostrado una buena tolerancia a ociperlimab y tislelizumab en un ensayo. Además, un estudio demostró que el uso combinado de ociperlimab y un mAb anti-PD-1 activó eficazmente el sistema inmunitario, lo que destaca el potencial terapéutico de esta terapia combinada contra los tumores sólidos [^[74]]. Se ha demostrado que las células Treg desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y la progresión de los tumores al restringir la capacidad de la inmunidad adaptativa [^[75]]. Los estudios han demostrado que la terapia anti-TIGIT puede suprimir el crecimiento tumoral al dirigirse a las células Treg FoxP3 [^[76]]. A diferencia de los anticuerpos anti-TIGIT, el agotamiento de las células Treg intratumorales o de cualquier otra población celular que exprese TIGIT no ejerce efectos antitumorales. Los anticuerpos anti-TIGIT desencadenan una respuesta antitumoral a través de los receptores Fc de los macrófagos, lo que resulta en la liberación de quimiocinas y citocinas en el microambiente del CRC [^[77]]. El uso combinado de mAbs anti-TIGIT y otros fármacos antitumorales ha demostrado una mayor citotoxicidad en varios ensayos clínicos [^[78]]. Los estudios futuros sobre la terapia de bloqueo de TIGIT deben centrarse en la identificación de nuevos biomarcadores predictivos u objetivos de TIGIT [^[79]].

Otros ICI

A pesar de cierto éxito durante las etapas iniciales de la terapia, aproximadamente la mitad de los pacientes que reciben ICI desarrollan resistencia a los fármacos. Por lo tanto, es necesario identificar nuevos objetivos terapéuticos. Los estudios han demostrado que el gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3) [^[80],^[81]], el supresor de la activación de células T del dominio V-Ig (VISTA) [^[82]], la inmunoglobulina de células T y el dominio que contiene mucina-3 (TIM-3) [^[83]], el atenuador de linfocitos B y T (BTLA) [^[84]] y la proteína homóloga de B7 3 (B7H3) [^[85]] son prometedores como objetivos eficaces de los ICI en la práctica clínica. Los ensayos clínicos destinados a evaluar el valor terapéutico de estos objetivos se resumen en la Tabla 1.

Desafíos no resueltos

La resistencia a los ICI se clasifica como primaria y secundaria. La resistencia primaria se refiere a la falta de efectos terapéuticos, mientras que la resistencia secundaria se refiere a la aparición de resistencia al tratamiento que conduce a la recurrencia del tumor en los pacientes que responden [^[86],^[87]]. Aproximadamente el 45-60 % de los pacientes con CRCm con dMMR/MSI-H presentan resistencia primaria o secundaria a los ICI [^[88]]. Aunque las vías y los mecanismos subyacentes al desarrollo de la resistencia a los fármacos siguen sin estar claros, se ha informado que implican factores relacionados con el tumor, factores relacionados con el MET y factores del huésped [^[89]]. Los tres mecanismos intrínsecos implicados en la resistencia a los ICI incluyen el deterioro de la presentación de antígenos, el agotamiento de los neoantígenos y la disfunción de la señalización de IFN. Además, el MET, un ecosistema complejo de células tumorales, elementos del estroma, células inmunitarias, matriz extracelular y citocinas, está influenciado por el microbioma intestinal y la dieta [^[90]].

La resistencia a los ICI puede superarse mediante la terapia combinada. Hasta la fecha, se han investigado varias combinaciones de ICI, quimioterapia, terapia dirigida, radioterapia, agentes antiangiogénicos y ACT fuera de indicación. En particular, la terapia con células T de receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) ha demostrado su eficacia en los cánceres hematológicos, lo que ha dado resultados alentadores en entornos preclínicos y clínicos. El uso de fármacos antiangiogénicos en combinación con inmunoterapia ha demostrado efectos sinérgicos [^[91]], y se han observado interacciones similares entre los ICI y los fármacos antiangiogénicos en modelos murinos [^[92]]. No obstante, es necesaria una investigación adicional para formular estrategias de tratamiento eficaces para el CRC con dMMR/MSI-H.

Se ha observado que los ICI inducen un conjunto único de efectos adversos, y se han notificado eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) en el 70-90 % de los pacientes [^[93],^[94]]. Los irAE afectan a casi todos los órganos vitales, especialmente a la piel, la tiroides, los pulmones, el colon, el recto, el hígado y la glándula pituitaria. Además, pueden causar daños en los sistemas nervioso y cardiovascular, lo que aumenta el riesgo de mortalidad [^[95]]. La cardiotoxicidad asociada a los ICI es poco frecuente, pero potencialmente mortal, y contrarresta el beneficio para la supervivencia de los ICI [^[96]]. Los irAE pueden atribuirse a la reactividad cruzada causada por la identificación errónea de los antígenos tumorales por parte del sistema inmunitario. Superar estos desafíos es esencial para el tratamiento exitoso del cáncer con ICI [^[97]].

ICI

Inhibidores de PD-1

PD-1 se expresa en la superficie de las células dendríticas (DC), los monocitos y las células T y B. La unión de PD-1 a PD-L1 da como resultado la inhibición de la producción de citocinas y la activación de las células T [^[35],^[36]]. Las células tumorales pueden identificar PD-1 en las células T y aumentar la expresión de PD-L1 tras la estimulación con interferón gamma (IFN-γ), lo que conduce a la muerte de las células T [^[37]]. Además, reduce la infiltración de células T CD4+/CD8+ en el microambiente tumoral (MET) y suprime la producción de citocinas, lo que facilita la evasión inmunitaria de las células tumorales [^[38],^[39]]. Los inhibidores de PD-1 interrumpen su interacción con PD-L1, lo que promueve la proliferación y la infiltración de células T en el MET e induce respuestas antitumorales [[^[40]], [^[41]], [^[42]]]. Una gran cantidad de investigaciones han demostrado que la terapia anti-PD-1/PD-L1 tiene el potencial de prolongar la supervivencia en pacientes con CRC avanzado y dMMR/MSI-H [^[43]].

Los inhibidores de PD-1 que se utilizan actualmente en la práctica clínica son nivolumab, pembrolizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, serplulimab, toripalimab, sintilimab y camrelizumab. El uso combinado de nivolumab e ipilimumab ha demostrado una eficacia prometedora en el tratamiento del CRCm con dMMR/MSI-H [^[44]]. Nivolumab bloquea las interacciones entre PD-1 y PD-L1/PD-L2, lo que promueve la proliferación de células T y la liberación de citocinas, y amplifica la respuesta inmunitaria. Un estudio demostró que, en comparación con la quimioterapia, el pembrolizumab utilizado como terapia inicial para el CRCm con dMMR/MSI-H prolongó notablemente la supervivencia libre de progresión y disminuyó la incidencia de complicaciones asociadas al tratamiento [^[45]]. Pembrolizumab está indicado para tumores sólidos irresecables o metastásicos con dMMR/MSI-H que son resistentes a la terapia estándar en pacientes adultos y pediátricos. Se recomienda tislelizumab para pacientes con tumores sólidos localmente avanzados, irresecables o metastásicos que han sido tratados previamente con dMMR/MSI-H. Se ha demostrado que pucotenlimab es un tratamiento eficaz para pacientes adultos diagnosticados con tumores sólidos con dMMR/MSI-H que han sido sometidos a terapia sistémica primaria o secundaria [^[30]].

Los inhibidores de PD-1 exhiben una actividad antitumoral de amplio espectro independientemente del tipo de tumor, lo que resulta en un control eficaz del crecimiento tumoral. La respuesta de las células tumorales a los inhibidores de PD-1 puede evaluarse en función de varios biomarcadores. Por ejemplo, la metilación de PD-L1 es un indicador eficaz de la respuesta a los inhibidores de PD-1. En un estudio de pacientes con CRC, la PD-L1 metilada (mPD-L1) se correlacionó negativamente con la expresión de ARNm de PD-L1 y se asoció con una menor supervivencia general y libre de recurrencia. Por lo tanto, se debe investigar más a fondo mPD-L1 como biomarcador predictivo de la respuesta a la terapia de bloqueo de PD-1/PD-L1 [^[46]]. Sin embargo, la hipermetilación en K162 en PD-L1 se ha asociado con una mala respuesta al tratamiento [^[47]]. En el CRC, la correlación entre el pronóstico y el número de copias de ADNmt varía según el estado de MMR, lo que indica que el número de copias de ADNmt se puede utilizar como biomarcador pronóstico y como objetivo de los ICI [^[48]]. El silenciamiento de H3K9 mediante la metilación (una modificación epigenética) puede provocar resistencia a la ICB. Dado que la expresión de RTP4 es un indicador prometedor de la respuesta a la ICB, puede ayudar a mejorar la eficacia de los fármacos epigenéticos y los ICI en el CRC con dMMR/MSI-H [^[49]]. Además, la evaluación de las estructuras linfoides terciarias intratumorales (TLS) en el CRC puede reflejar eficazmente la respuesta a los inhibidores de PD-1 [^[50]]. Las TLS son prevalentes en el CRC no metastásico con MSI-H y se correlacionan positivamente con la supervivencia, independientemente del estadio TNM [^[51]]. La identificación de nuevos biomarcadores puede facilitar el desarrollo de inhibidores de PD-1 más eficaces.

PD-L1, una glucoproteína transmembrana de la familia B7 que actúa como ligando clave de PD-1, se encuentra en las células T activadas, las células B y las células no hematopoyéticas [^[52]]. PD-L1, que se examina habitualmente junto con PD-1, funciona como un regulador negativo de la activación de las células T. Se expresa selectivamente en subconjuntos específicos de macrófagos y se sobreexpresa rápidamente en diversas células normales y tumorales tras la estimulación con IFN-γ y otras citocinas proinflamatorias. Su interacción con CD80 en las células T activadas influye en los resultados y las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario de la terapia de bloqueo de PD-1/PD-L1 [^[53]]. Además, su unión a PD-1 inhibe la actividad antitumoral de las células T [^[54]].

Los inhibidores de PD-L1 que se utilizan actualmente en la práctica clínica o que se están investigando son durvalumab (fármaco I), atezolizumab (fármaco T), envafolimab, sugemalimab y adebrelimab. El uso combinado de inhibidores de PD-L1 e inhibidores de CTLA-4 es la estrategia de tratamiento principal para el CRC avanzado o metastásico con MSI-H; sin embargo, algunos pacientes desarrollan resistencia a los fármacos y progresan a enfermedad avanzada [^[55]]. Envafolimab ha demostrado una eficacia prometedora en el tratamiento de pacientes adultos con tumores sólidos irreversibles o metastásicos con dMMR/MSI-H [^[56]]. La combinación de durvalumab con otros fármacos ha mostrado cierta eficacia y una toxicidad manejable en el tratamiento del CRC con MSS [[^[57]], [^[58]], [^[59]]]. En un ensayo clínico, la adición de atezolizumab a la terapia con capecitabina más bevacizumab no produjo ningún beneficio clínico significativo en pacientes con CRC metastásico [^[60]]. Sin embargo, otras terapias combinadas han demostrado un beneficio clínico en pacientes con CRC metastásico [^[61],^[62]].

Inhibidores de CTLA-4

CTLA-4 es un correceptor de las células T que tiene una alta afinidad de unión a las proteínas de la familia B7 expresadas en las células presentadoras de antígenos (APC) [^[63]]. Sus características biológicas siguen siendo poco conocidas, especialmente en el contexto del cáncer. Sin embargo, se ha informado que los inhibidores de CTLA-4 aumentan la supervivencia de los pacientes con CRC metastásico o no metastásico con dMMR/MSI-H [^[64]].

Los inhibidores de CTLA-4 que están disponibles actualmente para su uso clínico incluyen ibritumomab (fármaco Y), tremelimumab, cadonilimab, belatacept y abatacept.

Ipilimumab se utiliza para tratar el CRC con dMMR/MSI-H en pacientes de ≥12 años. La combinación de ipilimumab y nivolumab se utiliza para tratar a pacientes con CRC que progresan a enfermedad avanzada después de la terapia con fluoropirimidina más oxaliplatino. Esta estrategia ha demostrado beneficios clínicos sustanciales y duraderos, al tiempo que mantiene una tolerabilidad favorable durante la terapia inicial [^[65]].

Inhibidores de TIGIT

TIGIT, una proteína de la familia de receptores del poliovirus (PVR)/nectina y un miembro de la familia CD28, se expresa en las células T y NK activadas y exhibe una unión preferencial a CD155 en las APC en varios cánceres, incluido el cáncer hematológico. Se manifiesta en las células NK y T, funcionando como un "compañero" para restringir la actividad únicamente en las células T foliculares y los subconjuntos de células T reguladoras (Treg) activas o de memoria [^[66]]. La interacción entre TIGIT y CD155 es un biomarcador pronóstico prometedor y un objetivo inmunoterapéutico para el cáncer.

Varios inhibidores de TIGIT se están evaluando por su eficacia terapéutica en varios tumores sólidos y leucemia. Los inhibidores más avanzados son tiragolumab, ociperlimab y domvanalimab [^[67]]. El anticuerpo monoclonal (mAb) humano anti-TIGIT IgG1/kappa tiragolumab tiene una región Fc intacta que impide que TIGIT se una a CD155 [^[68]]. Los mAb exhiben una potente actividad antitumoral a través de respuestas inmunitarias mediadas por células T CD8+ y la función dependiente de Fc, lo que resulta en la supresión de la infiltración de Treg en los tumores. TIGIT y PD-1 son receptores co-inhibitorios que se expresan con frecuencia de forma conjunta en los linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) con función disminuida. La alta expresión de TIGIT se ha asociado con el agotamiento de las células T, la recurrencia temprana y la mala supervivencia general (OS) en pacientes con CRC [^[69]]. Un estudio demostró que la combinación de atezolizumab y tiragolumab restauró la función de las células T en el 46 % de los pacientes con CRC con MSS, mientras que la monoterapia con atezolizumab mejoró la función de las células T solo en pacientes con CRC con MSI [^[70]]. Por lo tanto, la terapia con TIGIT-Fc, utilizada como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), representa un enfoque eficaz para el tratamiento del cáncer [^[71]].

Los estudios han demostrado que TIGIT inhibe el crecimiento tumoral y atenúa la resistencia a los ICI en modelos animales [^[72],^[73]]. Entre los inhibidores de TIGIT que se están investigando, vibostolimab ha progresado a ensayos de fase II, mientras que tiragolumab se está evaluando en ensayos de fase I. Los pacientes con tumores sólidos avanzados han mostrado una buena tolerancia a ociperlimab y tislelizumab en un ensayo. Además, un estudio demostró que el uso combinado de ociperlimab y un mAb anti-PD-1 activó eficazmente el sistema inmunitario, lo que destaca el potencial terapéutico de esta terapia combinada contra los tumores sólidos [^[74]]. Se ha demostrado que las células Treg desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y la progresión de los tumores al restringir la capacidad de la inmunidad adaptativa [^[75]]. Los estudios han demostrado que la terapia anti-TIGIT puede suprimir el crecimiento tumoral al dirigirse a las células Treg FoxP3 [^[76]]. A diferencia de los anticuerpos anti-TIGIT, el agotamiento de las células Treg intratumorales o de cualquier otra población celular que exprese TIGIT no ejerce efectos antitumorales. Los anticuerpos anti-TIGIT desencadenan una respuesta antitumoral a través de los receptores Fc de los macrófagos, lo que resulta en la liberación de quimiocinas y citocinas en el microambiente del CRC [^[77]]. El uso combinado de mAb anti-TIGIT y otros fármacos antitumorales ha demostrado una mayor citotoxicidad en varios ensayos clínicos [^[78]]. Los futuros estudios sobre la terapia de bloqueo de TIGIT deben centrarse en la identificación de nuevos biomarcadores predictivos u objetivos de TIGIT [^[79]].

Otros ICI

A pesar de cierto éxito durante las etapas iniciales de la terapia, aproximadamente la mitad de los pacientes que reciben ICI desarrollan resistencia a los fármacos. Por lo tanto, es necesario identificar nuevos objetivos terapéuticos. Los estudios han demostrado que el gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3) [^[80],^[81]], el supresor de la activación de las células T del dominio V de la inmunoglobulina (VISTA) [^[82]], la inmunoglobulina de la célula T y el dominio que contiene mucina-3 (TIM-3) [^[83]], el atenuador de linfocitos B y T (BTLA) [^[84]] y la proteína homóloga de B7 3 (B7H3) [^[85]] son prometedores como objetivos eficaces de los ICI en la práctica clínica. Los ensayos clínicos destinados a evaluar el valor terapéutico de estos objetivos se resumen en la Tabla 1.

Desafíos no resueltos

La resistencia a los ICI se clasifica como primaria y secundaria. La resistencia primaria se refiere a la falta de efectos terapéuticos, mientras que la resistencia secundaria se refiere a la aparición de resistencia al tratamiento que conduce a la recurrencia del tumor en los pacientes que responden [^[86],^[87]]. Aproximadamente el 45-60 % de los pacientes con CRC metastásico o no metastásico con dMMR/MSI-H presentan resistencia primaria o secundaria a los ICI [^[88]]. Aunque las vías y los mecanismos subyacentes al desarrollo de la resistencia a los fármacos siguen sin estar claros, se ha informado que implican factores relacionados con el tumor, factores relacionados con el microambiente tumoral (TME) y factores del huésped [^[89]]. Los tres mecanismos intrínsecos implicados en la resistencia a los ICI incluyen el deterioro de la presentación de antígenos, el agotamiento de los neoantígenos y la disfunción de la señalización del IFN. Además, el TME, un ecosistema complejo de células tumorales, elementos del estroma, células inmunitarias, matriz extracelular y citocinas, se ve influenciado por el microbioma intestinal y la dieta [^[90]].

La resistencia a los ICI puede superarse mediante la terapia combinada. Hasta la fecha, se han investigado varias combinaciones de ICI, quimioterapia, terapia dirigida, radioterapia, agentes antiangiogénicos y terapia celular adoptiva (ACT) fuera de indicación. En particular, la terapia con células T con receptor quimérico de antígeno (CAR-T) ha demostrado ser eficaz en los cánceres hematológicos, lo que ha dado resultados alentadores en entornos preclínicos y clínicos. El uso de fármacos antiangiogénicos en combinación con inmunoterapia ha demostrado efectos sinérgicos [^[91]], y se han observado interacciones similares entre los ICI y los fármacos antiangiogénicos en modelos murinos [^[92]]. No obstante, es necesaria una investigación adicional para formular estrategias de tratamiento eficaces para el CRC con dMMR/MSI-H.

Se ha observado que los ICI inducen un conjunto único de efectos adversos, y se han notificado eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) en el 70-90 % de los pacientes [^[93],^[94]]. Los irAE afectan a casi todos los órganos vitales, especialmente a la piel, la tiroides, los pulmones, el colon, el recto, el hígado y la glándula pituitaria. Además, pueden causar daños en los sistemas nervioso y cardiovascular, lo que aumenta el riesgo de mortalidad [^[95]]. La cardiotoxicidad asociada a los ICI es poco frecuente, pero potencialmente mortal, y contrarresta el beneficio para la supervivencia de los ICI [^[96]]. Los irAE pueden atribuirse a la reactividad cruzada causada por la identificación errónea de los antígenos tumorales por parte del sistema inmunitario. Superar estos desafíos es esencial para el tratamiento exitoso del cáncer con ICI [^[97]].

Inhibidores de PD-1

PD-1 se expresa en la superficie de las células dendríticas (DC), los monocitos y las células T y B. La unión de PD-1 a PD-L1 da como resultado la inhibición de la producción de citocinas y la activación de las células T [^[35],^[36]]. Las células tumorales pueden identificar PD-1 en las células T y aumentar la expresión de PD-L1 tras la estimulación con interferón gamma (IFN-γ), lo que conduce a la muerte de las células T [^[37]]. Además, reduce la infiltración de células T CD4+/CD8+ en el microambiente tumoral (TME) y suprime la producción de citocinas, lo que facilita la evasión inmunitaria de las células tumorales [^[38],^[39]]. Los inhibidores de PD-1 interrumpen su interacción con PD-L1, lo que promueve la proliferación y la infiltración de células T en el TME e induce respuestas antitumorales [[^[40]], [^[41]], [^[42]]]. Una gran cantidad de investigaciones han demostrado que la terapia anti-PD-1/PD-L1 tiene el potencial de prolongar la supervivencia en pacientes con CRC avanzado y dMMR/MSI-H [^[43]].

Los inhibidores de PD-1 que se utilizan actualmente en la práctica clínica son nivolumab, pembrolizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, serplulimab, toripalimab, sintilimab y camrelizumab. El uso combinado de nivolumab e ipilimumab ha demostrado una eficacia prometedora en el tratamiento del CRC metastásico con dMMR/MSI-H [^[44]]. Nivolumab bloquea las interacciones entre PD-1 y PD-L1/PD-L2, lo que promueve la proliferación de las células T y la liberación de citocinas, y amplifica la respuesta inmunitaria. Un estudio demostró que, en comparación con la quimioterapia, el pembrolizumab utilizado como terapia inicial para el CRC metastásico con dMMR/MSI-H prolongó notablemente la supervivencia libre de progresión y disminuyó la incidencia de complicaciones relacionadas con el tratamiento [^[45]]. Pembrolizumab está indicado para los tumores sólidos metastásicos o no resecables con dMMR/MSI-H que son resistentes a la terapia estándar en pacientes adultos y pediátricos. Tislelizumab se recomienda para pacientes con tumores sólidos localmente avanzados, no resecables o metastásicos que han sido tratados previamente con dMMR/MSI-H. Se ha demostrado que pucotenlimab es un tratamiento eficaz para pacientes adultos diagnosticados con tumores sólidos con dMMR/MSI-H que han sido sometidos a terapia sistémica primaria o secundaria [^[30]].

Los inhibidores de PD-1 exhiben una actividad antitumoral de amplio espectro independientemente del tipo de tumor, lo que resulta en un control eficaz del crecimiento tumoral. La respuesta de las células tumorales a los inhibidores de PD-1 puede evaluarse en función de varios biomarcadores. Por ejemplo, la metilación de PD-L1 es un indicador eficaz de la respuesta a los inhibidores de PD-1. En un estudio de pacientes con CRC, la PD-L1 metilada (mPD-L1) se correlacionó negativamente con la expresión de ARNm de PD-L1 y se asoció con una menor supervivencia global y libre de recurrencia. Por lo tanto, la mPD-L1 debe investigarse más a fondo como un biomarcador predictivo de la respuesta a la terapia de bloqueo de PD-1/PD-L1 [^[46]]. Sin embargo, la hipermetilación en K162 en PD-L1 se ha asociado con una respuesta deficiente al tratamiento [^[47]]. En el CRC, la correlación entre el pronóstico y el número de copias de ADNmt fluctúa con el estado de MMR, lo que indica que el número de copias de ADNmt puede utilizarse como un biomarcador pronóstico y un objetivo de las inmunoterapias [^[48]]. El silenciamiento de H3K9 mediante metilación (una modificación epigenética) puede conducir a la resistencia a la inmunoterapia. Dado que la expresión de RTP4 es un indicador prometedor de la respuesta a la inmunoterapia, puede ayudar a mejorar la eficacia de los fármacos epigenéticos y las inmunoterapias en el CRC con dMMR/MSI-H [^[49]]. Además, la evaluación de las estructuras linfoides terciarias intratumorales (TLS) en el CRC puede reflejar eficazmente la respuesta a los inhibidores de PD-1 [^[50]]. Las TLS son prevalentes en el CRC no metastásico con MSI-H y se correlacionan positivamente con la supervivencia, independientemente del estadio TNM [^[51]]. La identificación de nuevos biomarcadores puede facilitar el desarrollo de inhibidores de PD-1 más eficaces.

Inhibidores de PD-L1

PD-L1, una glicoproteína transmembrana de la familia B7 que sirve como ligando clave de PD-1, se encuentra en las células T activadas, las células B y las células no hematopoyéticas [^[52]]. PD-L1, que se examina habitualmente junto con PD-1, funciona como un regulador negativo de la activación de las células T. Se expresa selectivamente en subconjuntos específicos de macrófagos y se regula al alza rápidamente en varias células normales y tumorales tras la estimulación por IFN-γ y otras citocinas proinflamatorias. Su interacción con CD80 en las células T activadas influye en los resultados y las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario de la terapia de bloqueo de PD-1/PD-L1 [^[53]]. Además, su unión a PD-1 inhibe la actividad antitumoral de las células T [^[54]].

Los inhibidores de PD-L1 que se utilizan actualmente en la práctica clínica o que se están investigando son durvalumab (fármaco I), atezolizumab (fármaco T), envafolimab, sugemalimab y adebrelimab. El uso combinado de inhibidores de PD-L1 y CTLA-4 es la estrategia de tratamiento principal para el CRC avanzado o metastásico con MSI-H; sin embargo, algunos pacientes desarrollan resistencia a los fármacos y progresan a una enfermedad avanzada [^[55]]. Envafolimab ha demostrado una eficacia prometedora en el tratamiento de pacientes adultos con tumores sólidos irreversibles o metastásicos con dMMR/MSI-H [^[56]]. La combinación de durvalumab con otros fármacos ha mostrado cierta eficacia y una toxicidad manejable en el tratamiento del CRC con MSS [[^[57]], [^[58]], [^[59]]]. En un ensayo clínico, la adición de atezolizumab a la terapia con capecitabina más bevacizumab no produjo un beneficio clínico significativo en pacientes con CRC metastásico [^[60]]. Sin embargo, algunas otras terapias combinadas han mostrado un beneficio clínico en pacientes con CRC metastásico [^[61],^[62]].

Inhibidores de CTLA-4

CTLA-4 es un correceptor de células T que tiene una alta afinidad de unión a las proteínas de la familia B7 expresadas en las células presentadoras de antígenos (APC) [^[63]]. Sus características biológicas siguen siendo poco conocidas, especialmente en el contexto del cáncer. Sin embargo, se ha informado que los inhibidores de CTLA-4 aumentan la supervivencia de los pacientes con CRC metastásico o no metastásico con dMMR/MSI-H [^[64]].

Los inhibidores de CTLA-4 que están disponibles actualmente para su uso clínico incluyen ibritumomab (fármaco Y), tremelimumab, cadonilimab, belatacept y abatacept.

Ipilimumab se utiliza para tratar el CRC con dMMR/MSI-H en pacientes de ≥12 años. La combinación de ipilimumab y nivolumab se utiliza para tratar a pacientes con CRC que progresan a una enfermedad avanzada después de la terapia con fluoropirimidina más oxaliplatino. Esta estrategia ha demostrado beneficios clínicos sustanciales y duraderos, al tiempo que mantiene una tolerabilidad favorable durante la terapia inicial [^[65]].

Inhibidores de TIGIT

TIGIT, una proteína de la familia poliovirus receptor (PVR)/nectina y un miembro de la familia CD28, se expresa en las células T y NK activadas y exhibe una unión preferencial a CD155 en las APC en varios cánceres, incluido el cáncer de sangre. Se manifiesta en las células NK y T, funcionando como un "compañero" para restringir la actividad solo para las células T foliculares y los subconjuntos de células T reguladoras (Treg) activas o de memoria [^[66]]. La interacción entre TIGIT y CD155 es un biomarcador pronóstico prometedor y un objetivo inmunoterapéutico para el cáncer.

Varios inhibidores de TIGIT se están evaluando por su eficacia terapéutica en varios tumores sólidos y leucemia. Los inhibidores más avanzados son tiragolumab, ociperlimab y domvanalimab [^[67]]. El anticuerpo monoclonal humano anti-TIGIT IgG1/kappa tiragolumab tiene una región Fc intacta que impide que TIGIT se una a CD155 [^[68]]. Los anticuerpos monoclonales exhiben una potente actividad antitumoral a través de las respuestas inmunitarias mediadas por las células T CD8+ y la función dependiente de Fc, lo que resulta en la supresión de la infiltración de células Treg en los tumores. TIGIT y PD-1 son receptores co-inhibitorios que se expresan con frecuencia de forma conjunta en los linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) con función disminuida. La alta expresión de TIGIT se ha asociado con el agotamiento de las células T, la recurrencia temprana y la mala supervivencia global (SG) en pacientes con CRC [^[69]]. Un estudio demostró que la combinación de atezolizumab y tiragolumab restauró la función de las células T en el 46 % de los pacientes con CRC con MSS, mientras que la monoterapia con atezolizumab mejoró la función de las células T solo en pacientes con CRC con MSI [^[70]]. Por lo tanto, la terapia con TIGIT-Fc, utilizada como monoterapia o en combinación con otras inmunoterapias, representa un enfoque eficaz para el tratamiento del cáncer [^[71]].

Los estudios han demostrado que TIGIT inhibe el crecimiento tumoral y atenúa la resistencia a las inmunoterapias en modelos animales [^[72],^[73]]. Entre los inhibidores de TIGIT que se están investigando, vibostolimab ha avanzado a ensayos de fase II, mientras que tiragolumab se está evaluando en ensayos de fase I. Los pacientes con tumores sólidos avanzados han mostrado una buena tolerancia a ociperlimab y tislelizumab en un ensayo. Además, un estudio demostró que el uso combinado de ociperlimab y un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 activó eficazmente el sistema inmunitario, lo que destaca el potencial terapéutico de esta terapia combinada contra los tumores sólidos [^[74]]. Se ha demostrado que las células Treg desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y la progresión de los tumores al restringir la capacidad de la inmunidad adaptativa [^[75]]. Los estudios han demostrado que la terapia anti-TIGIT puede suprimir el crecimiento tumoral al dirigirse a las células Treg FoxP3 [^[76]]. A diferencia de los anticuerpos anti-TIGIT, el agotamiento de las células Treg intratumorales o cualquier otra población celular que exprese TIGIT no ejerce efectos antitumorales. Los anticuerpos anti-TIGIT desencadenan una respuesta antitumoral a través de los receptores Fc de los macrófagos, lo que resulta en la liberación de quimiocinas y citocinas en el microambiente del CRC [^[77]]. El uso combinado de anticuerpos monoclonales anti-TIGIT y otros fármacos antitumorales ha mostrado una mayor citotoxicidad en varios ensayos clínicos [^[78]]. Los futuros estudios sobre la terapia de bloqueo de TIGIT deben centrarse en la identificación de nuevos biomarcadores predictivos o objetivos de TIGIT [^[79]].

Otras inmunoterapias

A pesar de cierto éxito durante las etapas iniciales de la terapia, aproximadamente la mitad de los pacientes que reciben inmunoterapias desarrollan resistencia a los fármacos. Por lo tanto, es necesario identificar nuevos objetivos terapéuticos. Los estudios han demostrado que la proteína 3 activadora de genes de linfocitos (LAG-3) [^[80],^[81]], el supresor de la activación de células T del dominio V de la inmunoglobulina (VISTA) [^[82]], la proteína 3 de inmunoglobulina y dominio de mucina que contiene células T (TIM-3) [^[83]], el atenuador de linfocitos B y T (BTLA) [^[84]] y la proteína homóloga de B7 (B7H3) [^[85]] son prometedoras como objetivos eficaces de las inmunoterapias en la práctica clínica. Los ensayos clínicos destinados a evaluar el valor terapéutico de estos objetivos se resumen en la Tabla 1.

Retos no resueltos

La resistencia a las inmunoterapias se clasifica como primaria y secundaria. La resistencia primaria se refiere a la falta de efectos terapéuticos, mientras que la resistencia secundaria se refiere a la aparición de resistencia al tratamiento que conduce a la recurrencia del tumor en los pacientes que responden [^[86],^[87]]. Aproximadamente el 45 %–60 % de los pacientes con CRC metastásico o no metastásico con dMMR/MSI-H presentan resistencia primaria o secundaria a las inmunoterapias [^[88]]. Aunque las vías y los mecanismos subyacentes al desarrollo de la resistencia a los fármacos siguen sin estar claros, se ha informado que implican factores relacionados con el tumor, factores relacionados con el microambiente tumoral (MET) y factores del huésped [^[89]]. Los tres mecanismos intrínsecos implicados en la resistencia a la inmunoterapia incluyen el deterioro de la presentación de antígenos, el agotamiento de los neoantígenos y la disfunción de la señalización de IFN. Además, el MET, un ecosistema complejo de células tumorales, elementos del estroma, células inmunitarias, matriz extracelular y citocinas, se ve influenciado por el microbioma intestinal y la dieta [^[90]].

La resistencia a las inmunoterapias puede superarse mediante la terapia combinada. Hasta la fecha, se han investigado varias combinaciones de inmunoterapias, quimioterapia, terapia dirigida, radioterapia, agentes antiangiogénicos y ACT fuera de indicación. En particular, la terapia con células T con receptor quimérico de antígeno (CAR-T) ha demostrado ser eficaz en los cánceres hematológicos, lo que ha dado resultados alentadores en entornos preclínicos y clínicos. El uso de fármacos antiangiogénicos en combinación con inmunoterapia ha mostrado efectos sinérgicos [^[91]], y se han observado interacciones similares entre las inmunoterapias y los fármacos antiangiogénicos en modelos murinos [^[92]]. No obstante, es necesaria una investigación adicional para formular estrategias de tratamiento eficaces para el CRC con dMMR/MSI-H.

Se ha observado que las inmunoterapias inducen un conjunto único de efectos adversos, y se han notificado eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) en el 70–90 % de los pacientes [^[93],^[94]]. Los irAE afectan a casi todos los órganos vitales, especialmente a la piel, la tiroides, los pulmones, el colon, el recto, el hígado y la glándula pituitaria. Además, pueden causar daños en los sistemas nervioso y cardiovascular, lo que aumenta el riesgo de mortalidad [^[95]]. La cardiotoxicidad asociada a la inmunoterapia es poco frecuente, pero potencialmente mortal, y contrarresta el beneficio para la supervivencia de las inmunoterapias [^[96]]. Los irAE pueden atribuirse a la reactividad cruzada causada por la identificación errónea de los antígenos tumorales por parte del sistema inmunitario. Superar estos retos es esencial para el tratamiento exitoso del cáncer con inmunoterapias [^[97]].

Terapia celular adoptiva

En los últimos años, varios tipos de inmunoterapias han mostrado resultados alentadores en los ensayos clínicos. Entre estas terapias, la terapia celular adoptiva (ACT) es especialmente beneficiosa para el tratamiento de tumores refractarios y recurrentes. La ACT implica la modificación de las células inmunitarias de un paciente ex vivo y su reintroducción en el paciente para lograr la activación inmunitaria y la muerte directa de las células tumorales.

Los diferentes tipos de ACT incluyen la terapia con células CAR-T [^[98]], la terapia con células T con receptor de células T modificado (TCR T-cell) [^[99]], la terapia con células TIL [^[100]], la terapia con células inductoras de citocinas (CIK) [^[101]], la terapia con células activadoras de linfocitos (LAK), la terapia con linfocitos citotóxicos (CTL) y la terapia con células dendríticas (DC). Debido a que la terapia con células CAR-T reconoce los antígenos de la superficie, es más adecuada para las neoplasias hematológicas y los tumores sólidos con alta expresión de antígenos de la superficie. Por el contrario, la terapia con células T con receptor de células T reconoce las células tumorales a través de la presentación de antígenos y puede tener aplicaciones terapéuticas más amplias que la terapia con células CAR-T.

La inmunoterapia puede no beneficiar a algunos pacientes con CRC debido a la heterogeneidad tumoral, la evasión inmunitaria de las células tumorales o el acceso restringido de las células T a los tumores sólidos. Sin embargo, algunos ensayos clínicos han demostrado que los pacientes con CRC avanzado toleran bien la ACT [^[102]].

Tipos de ACT

Terapia con células CAR-T

En la terapia con células CAR T, se aíslan células T de la sangre periférica de pacientes o donantes y se modifican genéticamente in vitro para expresar el receptor quimérico de antígeno (CAR), evitando la restricción del MHC [^[103]]. Después de la modificación genética, las células se expanden ampliamente in vitro. Los pacientes se someten a quimioterapia depletora de linfocitos antes de recibir la inyección de células T que expresan CAR. Estas células identifican específicamente los antígenos diana y se proliferan rápidamente, ejerciendo efectos antitumorales in vivo [^[104]].

Las terapias con células CAR T disponibles actualmente para uso clínico incluyen Kymriah, Yescarta, Tecartus, Breyanzi, Abecma, Relma-cel y Carvykti. La mayoría de estas terapias se dirigen principalmente a neoplasias hematológicas. El 19 de abril de 2022, la FDA otorgó la designación de vía rápida al producto de terapia con células CAR T GCC19CART de Stansai Biotech para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (mCRC) recurrente o refractario. En junio de 2022, Stansai Biotech presentó datos actualizados sobre GCC19CART a la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO). GCC19CART es una terapia con células CAR T autólogas que se dirige y destruye las células cancerosas que expresan el marcador de CRC guanilato ciclasa C (GCC).

Uno de los mayores obstáculos para mejorar la aplicabilidad clínica y la seguridad de la terapia con células CAR T es maximizar la especificidad antigénica efectiva. Las terapias con células CAR T existentes se dirigen principalmente al antígeno carcinoembrionario (CEA) y a GCC/GUCY2C [^[106]]. La molécula de adhesión celular epitelial 9 (EpCAM), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), NKG2D, el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2) y CD133 son posibles antígenos diana de la terapia con células CAR T en el CRC [^[106]]. Los ensayos de fase I han evaluado el potencial del CEA como diana de la terapia con células CAR T en el CRC avanzado; sin embargo, los resultados aún no se han publicado. Un estudio demostró que la terapia con células CAR T dirigidas al CEA fue bien tolerada en los pacientes tratados, y se observaron efectos terapéuticos en la mayoría de los pacientes [^[107]]. Aproximadamente el 80 % de los pacientes con mCRC presentan una sobreexpresión de GCC en los tejidos tumorales [^[108]], lo que sugiere que GCC es un biomarcador específico para el mCRC [^[109]].

La aplicación de la terapia con células CAR T en el CRC está limitada por varios factores, como el transporte de células CAR T, la escasa eficacia terapéutica contra los tumores sólidos y los altos costos [^[110]]. Para evitar el rechazo inmunitario, la terapia con células CAR T implica el uso de las células T del paciente para atacar las células cancerosas en el cuerpo del paciente. Esta naturaleza autóloga de la terapia con células CAR T aumenta el costo de producción.

La inteligencia artificial (IA) se ha vuelto notablemente popular en la ciencia médica en los últimos años. El estudio utiliza una amplia gama de datos proteómicos, transcriptómicos y genómicos a gran escala para identificar dianas específicas para la terapia con células CAR T. Además, tiene el potencial de optimizar la edición genética en las células CAR T al mejorar la eficacia de los instrumentos de edición del genoma. El diseño y la ejecución de ensayos clínicos para la terapia con células CAR T pueden facilitarse mediante la utilización de la IA. Este enfoque implica la determinación de dosis óptimas, regímenes de tratamiento y combinaciones de terapias. Además, abarca la gestión y la predicción de los factores de riesgo y los resultados del tratamiento [^[110]]. La IA analiza los datos de los pacientes para determinar la toxicidad y la respuesta a los fármacos y desarrollar estrategias de tratamiento personalizadas. El uso combinado de la terapia con células CAR T y otras inmunoterapias puede mejorar el pronóstico del cáncer.

Terapia con células TCR T

El TCR identifica los antígenos presentados por el MHC/HLA en las células diana. En la terapia con células TCR T, la secuencia natural del TCR se modifica para producir un TCR capaz de reconocer los antígenos específicos del tumor. Estas células T modificadas que expresan TCR pueden reconocer tanto los antígenos específicos del tumor como los antígenos intracelulares. La terapia con células TCR T dirigida a NY-ESO-1 ha demostrado una prometedora seguridad y eficacia en el tratamiento de tumores sólidos en un ensayo clínico [^[111]]. Es la inmunoterapia basada en células T más prometedora para tumores sólidos en la actualidad.

Se están investigando varias terapias con células TCR T en ensayos clínicos de fase I o II. Estas terapias se clasifican según sus dianas, que incluyen principalmente antígenos asociados a tumores (TAA), como NY-ESO-1 [^[112]], proteínas de la familia MAGE [^[113]], MART-1 y CEA [^[105]], y neoantígenos, como el virus de la hepatitis B (VHB) y KRAS.

Una terapia con células T personalizada llamada IMA101 ha logrado importantes avances en la investigación en varios tumores sólidos, incluido el CRC [^[111]].

TILs

En la terapia con TIL, se aíslan células CD4+ y CD8+ con potentes efectos antitumorales de los tejidos tumorales de los pacientes, se estimulan y se activan in vitro mediante la interleucina 2 (IL-2), se expanden in vitro y se reinyectan en los pacientes para el tratamiento. Este enfoque maximiza la activación inmunitaria [^[114]] y logra un tratamiento eficaz de los tumores primarios y secundarios [^[115]].

Una terapia con TIL llamada lifileucel, desarrollada por Iovance Biotherapeutics, Inc., ha recibido recientemente la aprobación acelerada de la FDA, lo que la convierte en la primera terapia con TIL aprobada en el mundo para el tratamiento de tumores sólidos. Lifileucel se puede utilizar para tratar el melanoma avanzado que ha progresado después de la terapia de bloqueo de PD-1 [^[116]]. La terapia con TIL tiene ciertas ventajas únicas, como la capacidad de atacar múltiples dianas, una fuerte capacidad de orientación e infiltración tumoral y menos efectos secundarios; por lo tanto, es una estrategia de tratamiento ideal para tumores sólidos [^[117]].

Aunque la fuente de los TIL varía entre los pacientes, las células modificadas que finalmente se reinyectan en los pacientes son similares. Un estudio demostró la eficacia de la terapia con TIL en el tratamiento del CRC positivo para KRAS [^[118]]. En el estudio, a una mujer de 50 años con mCRC se le administró una sola dosis de 1,48 × 10 TIL, que contenía aproximadamente el 75 % de células T CD8+ que se dirigían a la mutación KRAS G12D. El tratamiento con estas células produjo una regresión completa de las metástasis y una remisión parcial de 9 meses.

Terapia con células CIK

Las células CIK son un tipo de célula alogénica desarrollada mediante el cocultivo de células mononucleares de sangre periférica humana con IL-2, anticuerpo monoclonal anti-CD3 (CD3McAb), IFN-γ e IL-1β durante un período de tiempo predeterminado in vitro [^[119]]. Dado que las células CIK no están restringidas por el MHC, su actividad no se limita por el tipo de tumor y pueden matar cualquier tipo de célula tumoral. Sin embargo, son más eficaces contra las células cancerosas con alta expresión de antígenos. Cabe destacar que las células dendríticas (DC) cocultivadas con células CIK tienen una fuerte y específica actividad citotóxica contra las células tumorales. Se espera que la terapia con células CIK combinada con células DC se convierta en la primera opción para la radioinmunoterapia. Además, la terapia con células CIK se puede combinar con cirugía y quimioterapia [^[120],^[121]].

Hasta la fecha, solo un producto de terapia con células CIK, denominado ImmunCell-LC, ha recibido la aprobación para el tratamiento del cáncer en todo el mundo. ImmunCell-LC se utiliza como terapia adyuvante después de la resección quirúrgica en pacientes con carcinoma hepatocelular, tumores cerebrales y cáncer de páncreas. Una evaluación sistemática de numerosos estudios clínicos en pacientes con CRC demostró que la terapia con células CIK mejoró sustancialmente el pronóstico [^[122]]. Por lo tanto, la terapia con células CIK es un tratamiento adyuvante seguro y eficaz para el CRC después de la cirugía [^[123]].

Terapia con células NK

En la terapia con células NK, se recolectan células NK de un paciente o un donante sano, se cultivan en grandes cantidades en un laboratorio mediante la activación y la expansión, y se reinyectan en el paciente. Las estrategias existentes para la terapia con células NK incluyen la activación in vitro autóloga o alogénica de las células NK, la incorporación de anticuerpos monoclonales en las células para la citotoxicidad específica de anticuerpos y la terapia con células CAR NK. Las células NK transferidas de forma adoptiva han demostrado actividad antitumoral en modelos de ratón xenógenos de mCRC [^[124],^[125]].

Las células NK se pueden modificar genéticamente para expresar receptores para antígenos, como CAR, lo que aumenta su especificidad y eficacia contra las células cancerosas. La mayoría de las empresas farmacéuticas han adoptado el enfoque de desarrollar células CAR NK, que pueden identificar y eliminar eficazmente las células tumorales. La eficacia de la terapia con células CAR NK es superior a la de la terapia con células CAR T en el tratamiento de tumores sólidos. La terapia con células CAR NK ha demostrado una prometedora eficacia terapéutica en el mCRC, lo que destaca su potencial como alternativa a la terapia con células CAR T [^[126]]. Las células NK se pueden tratar con citocinas antes de la reinyectación para aumentar su actividad in vivo y su longevidad [^[127]].

Actualmente, no se han aprobado terapias que involucren células NK para el tratamiento del CRC. Sin embargo, estos tratamientos se están investigando en numerosos ensayos clínicos y estudios. Según un informe de caso, la terapia con células NK mostró eficacia terapéutica en el CRC recurrente postoperatorio hasta cierto punto [^[128]]. Un estudio identificó las células NK derivadas de la sangre del cordón umbilical (eUCB-NK) como potentes células que matan las células de CRC in vitro. Estas células NK exhibieron una mayor citotoxicidad que las células NK activadas con IL-2 y secretaron grandes cantidades de citocinas, como IFN-γ, TNF-α, GM-CSF y CCL3. En particular, la terapia con eUCB-NK inhibió significativamente el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto HT29, pero no en modelos de xenoinjerto LoVo. Esta eficacia limitada puede atribuirse a una captación insuficiente de células NK. Sin embargo, se ha demostrado que el uso combinado de la terapia con eUCB-NK y el bevacizumab mejora la eficacia terapéutica [^[129]].

Otros tipos de ACT

La terapia con células LAK, una ACT temprana, se suspendió debido a la necesidad de una alta dosis de IL-2, efectos secundarios graves y una eficacia deficiente. Se ha demostrado que las cadenas de péptidos cortas en las células dendríticas reducen la inmunogenicidad y la tolerancia, lo que justifica una mayor investigación [^[130]]. La terapia con CAR-M es menos eficaz en el tratamiento del CRC debido a una proliferación, migración y expresión del antígeno diana in vivo inadecuadas [^[131]]. Los CTL, células T específicas de antígenos que secretan citocinas y poseen moléculas de MHC, están quedando obsoletas en la práctica clínica debido a su limitada actividad citotóxica contra tumores.

Limitaciones clínicas

La ACT tiene algunas limitaciones en el tratamiento del CRC. En primer lugar, una respuesta al tratamiento atenuada debido a la resistencia a los fármacos es una barrera importante para el éxito de la ACT. La mayoría de los pacientes que reciben terapia con células CAR T tienen células cancerosas que exhiben una deleción parcial o completa del antígeno diana. Se ha demostrado que esta condición, a la que se denomina escape antigénico, tiene un efecto perjudicial en los resultados del tratamiento [^[98],^[103],^[131]]. En segundo lugar, dirigirse a los antígenos relacionados con el CRC es un desafío porque se expresan en diferentes niveles en los tejidos sanos. Por lo tanto, la selección de antígenos es primordial en el diseño de los CAR, no solo para mejorar la eficacia terapéutica, sino también para reducir la toxicidad fuera del objetivo [^[98],^[131]]. En tercer lugar, la terapia con células CAR T en cánceres sólidos, a diferencia de las neoplasias hematológicas, se ve obstaculizada por la incapacidad de las células CAR T para penetrar e infiltrarse en los cánceres sólidos debido a barreras físicas, como el microambiente tumoral inmunosupresor y el estroma tumoral [^[98],^[103],^[131]]. En cuarto y último lugar, las células CAR T se eliminan rápidamente después de la metástasis, lo que dificulta su supervivencia, proliferación y efectos antitumorales sostenidos [^[98],^[131]]. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos centrados en la evaluación de la eficacia terapéutica de la ACT en el CRC y pueden arrojar resultados que superen las limitaciones mencionadas anteriormente (Tabla 2).

Las terapias con células CAR T actualmente disponibles para uso clínico incluyen Kymriah, Yescarta, Tecartus, Breyanzi, Abecma, Relma-cel y Carvykti. La mayoría de estas terapias se dirigen principalmente a neoplasias hematológicas. El 19 de abril de 2022, la FDA otorgó la designación de vía rápida al producto de terapia con células CAR T de Stansai Biotech, GCC19CART, para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (mCRC) recurrente o refractario. En junio de 2022, Stansai Biotech presentó datos actualizados sobre GCC19CART a la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO). GCC19CART es una terapia con células CAR T autólogas que se dirige y destruye las células cancerosas que expresan el marcador de CRC, la guanilato ciclasa C (GCC).

Uno de los mayores obstáculos para mejorar la aplicabilidad clínica y la seguridad de la terapia con células CAR T es maximizar la especificidad antigénica efectiva. Las terapias con células CAR T existentes se dirigen principalmente al antígeno carcinoembrionario (CEA) y a GCC/GUCY2C [^[106]]. La molécula de adhesión celular epitelial 9 (EpCAM), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), NKG2D, el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2) y CD133 son posibles antígenos diana de la terapia con células CAR T en el CRC [^[106]]. Los ensayos de fase I han evaluado el potencial del CEA como diana de la terapia con células CAR T en el CRC avanzado; sin embargo, los resultados aún no se han publicado. Un estudio demostró que la terapia con células CAR T dirigidas al CEA fue bien tolerada en los pacientes tratados, y se observaron efectos terapéuticos en la mayoría de los pacientes [^[107]]. Aproximadamente el 80 % de los pacientes con mCRC presentan una sobreexpresión de GCC en los tejidos tumorales [^[108]], lo que sugiere que GCC es un biomarcador específico para el mCRC [^[109]].

La aplicación de la terapia con células CAR T en el CRC está limitada por varios factores, como el transporte de células CAR T, la escasa eficacia terapéutica contra los tumores sólidos y los altos costos [^[110]]. Para evitar el rechazo inmunitario, la terapia con células CAR T implica el uso de las células T del paciente para atacar las células cancerosas en el cuerpo del paciente. Esta naturaleza autóloga de la terapia con células CAR T aumenta el costo de producción.

La inteligencia artificial (IA) se ha vuelto notablemente popular en la ciencia médica en los últimos años. El estudio utiliza una amplia gama de datos proteómicos, transcriptómicos y genómicos a gran escala para identificar dianas específicas para la terapia con células CAR T. Además, tiene el potencial de optimizar la edición genética en las células CAR T al mejorar la eficacia de los instrumentos de edición del genoma. El diseño y la ejecución de ensayos clínicos para la terapia con células CAR T pueden facilitarse mediante la utilización de la IA. Este enfoque implica la determinación de dosis óptimas, regímenes de tratamiento y combinaciones de terapias. Además, abarca la gestión y la predicción de los factores de riesgo y los resultados del tratamiento [^[110]]. La IA analiza los datos de los pacientes para determinar la toxicidad y la respuesta a los fármacos y desarrollar estrategias de tratamiento personalizadas. El uso combinado de la terapia con células CAR T y otras inmunoterapias puede mejorar el pronóstico del cáncer.

Terapia con células T con TCR

El TCR identifica los antígenos presentados por el MHC/HLA en las células diana. En la terapia con células T con TCR, la secuencia natural del TCR se modifica para producir un TCR capaz de reconocer los antígenos específicos del tumor. Estas células T modificadas que expresan TCR pueden reconocer tanto los antígenos específicos del tumor como los antígenos intracelulares. La terapia con células T con TCR dirigida a NY-ESO-1 ha demostrado una prometedora seguridad y eficacia en el tratamiento de tumores sólidos en un ensayo clínico [^[111]]. Es la inmunoterapia basada en células T más prometedora para tumores sólidos en la actualidad.

Se están investigando varias terapias con células T con TCR en ensayos clínicos de fase I o II. Estas terapias se clasifican según sus dianas, que incluyen principalmente antígenos asociados a tumores (TAA), como NY-ESO-1 [^[112]], proteínas de la familia MAGE [^[113]], MART-1 y CEA [^[105]], y neoantígenos, como el virus de la hepatitis B (VHB) y KRAS.

Una terapia con células T personalizada denominada IMA101 ha logrado importantes avances en la investigación en varios tumores sólidos, incluido el CRC [^[111]].

Células TIL

En la terapia con células TIL, se aíslan células CD4+ y CD8+ con potentes efectos antitumorales de los tejidos tumorales de los pacientes, se estimulan y se activan in vitro mediante la interleucina 2 (IL-2), se expanden in vitro y se reinyectan en los pacientes para el tratamiento. Este enfoque maximiza la activación inmunitaria [^[114]] y logra un tratamiento eficaz de los tumores primarios y secundarios [^[115]].

Una terapia con células TIL denominada lifileucel, desarrollada por Iovance Biotherapeutics, Inc., ha recibido recientemente la aprobación acelerada de la FDA, lo que la convierte en la primera terapia con células TIL aprobada para el tratamiento de tumores sólidos. Lifileucel se puede utilizar para tratar el melanoma avanzado que ha progresado después de la terapia de bloqueo de PD-1 [^[116]]. La terapia con células TIL tiene ciertas ventajas únicas, como la capacidad de atacar múltiples dianas, una fuerte capacidad de ataque e infiltración tumoral y menos efectos secundarios; por lo tanto, es una estrategia de tratamiento ideal para tumores sólidos [^[117]].

Aunque la fuente de las células TIL varía entre los pacientes, las células modificadas que finalmente se reinyectan en los pacientes son similares. Un estudio demostró la eficacia de la terapia con células TIL en el tratamiento del CRC positivo para KRAS [^[118]]. En el estudio, a una mujer de 50 años con mCRC se le administró una sola dosis de 1,48 × 10 células TIL, que contenían aproximadamente un 75 % de células T CD8+ que se dirigían a la mutación KRAS G12D. El tratamiento con estas células produjo una regresión completa de las metástasis y una remisión parcial de 9 meses.

Terapia con células CIK

Las células CIK son un tipo de célula alogénica desarrollada mediante el cocultivo de células mononucleares de sangre periférica humana con IL-2, anticuerpo monoclonal anti-CD3 (CD3McAb), IFN-γ e IL-1β durante un período de tiempo predeterminado in vitro [^[119]]. Dado que las células CIK no están restringidas por el MHC, su actividad no está limitada por el tipo de tumor y pueden matar cualquier tipo de célula tumoral. Sin embargo, son más eficaces contra las células cancerosas con alta expresión de antígenos. Es importante destacar que las células dendríticas (DC) cocultivadas con células CIK tienen una fuerte y específica actividad citotóxica contra las células tumorales. Se espera que la terapia con células CIK combinada con células DC se convierta en la primera opción para la radioinmunoterapia. Además, la terapia con células CIK se puede combinar con cirugía y quimioterapia [^[120],^[121]].

Hasta la fecha, solo un producto de terapia con células CIK, denominado ImmunCell-LC, ha recibido la aprobación para el tratamiento del cáncer en todo el mundo. ImmunCell-LC se utiliza como terapia adyuvante después de la resección quirúrgica en pacientes con carcinoma hepatocelular, tumores cerebrales y cáncer de páncreas. Una evaluación sistemática de numerosos estudios clínicos en pacientes con CRC demostró que la terapia con células CIK mejoró sustancialmente el pronóstico [^[122]]. Por lo tanto, la terapia con células CIK es un tratamiento adyuvante seguro y eficaz para el CRC después de la cirugía [^[123]].

Terapia con células NK

En la terapia con células NK, se recolectan células NK de un paciente o un donante sano, se cultivan en grandes cantidades en un laboratorio mediante la activación y la expansión, y se reinyectan en el paciente. Las estrategias existentes para la terapia con células NK incluyen la activación in vitro autóloga o alogénica de las células NK, la incorporación de anticuerpos monoclonales en las células para la citotoxicidad específica de anticuerpos y la terapia con células CAR NK. Las células NK transferidas de forma adoptiva han demostrado actividad antitumoral en modelos de ratón xenógenos de mCRC [^[124],^[125]].

Las células NK se pueden modificar genéticamente para expresar receptores para antígenos, como CAR, lo que aumenta su especificidad y eficacia contra las células cancerosas. La mayoría de las empresas farmacéuticas han adoptado el enfoque de desarrollar células CAR que expresan NK, que pueden identificar y eliminar eficazmente las células tumorales. La eficacia de la terapia con células CAR NK es superior a la de la terapia con células CAR T en el tratamiento de tumores sólidos. La terapia con células CAR NK ha demostrado una prometedora eficacia terapéutica en el mCRC, lo que destaca su potencial como alternativa a la terapia con células CAR T [^[126]]. Las células NK se pueden tratar con citocinas antes de la reinyectación para aumentar su actividad in vivo y su longevidad [^[127]].

Actualmente, no se han aprobado terapias que involucren células NK para el tratamiento del CRC. Sin embargo, estos tratamientos se están investigando en numerosos ensayos clínicos y estudios. Según un informe de caso, la terapia con células NK mostró eficacia terapéutica en el CRC recurrente postoperatorio hasta cierto punto [^[128]]. Un estudio identificó las células NK derivadas de sangre del cordón umbilical (eUCB-NK) como potentes células que matan las células de CRC in vitro. Estas células NK exhibieron una mayor citotoxicidad que las células NK activadas con IL-2 y secretaron grandes cantidades de citocinas, como IFN-γ, TNF-α, GM-CSF y CCL3. En particular, la terapia con células eUCB-NK inhibió significativamente el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto HT29, pero no en modelos de xenoinjerto LoVo. Esta eficacia limitada puede atribuirse a una captación insuficiente de células NK. Sin embargo, se ha demostrado que el uso combinado de la terapia con células eUCB-NK y el bevacizumab mejora la eficacia terapéutica [^[129]].

Otros tipos de ACT

La terapia con células LAK, una ACT temprana, se suspendió debido a la necesidad de una alta dosis de IL-2, efectos secundarios graves y una eficacia deficiente. Se ha demostrado que las cadenas cortas de péptidos en las células dendríticas reducen la inmunogenicidad y la tolerancia, lo que justifica una mayor investigación [^[130]]. La terapia con células CAR-M es menos eficaz en el tratamiento del CRC debido a una proliferación, migración y expresión de antígenos diana in vivo inadecuadas [^[131]]. Las células CTL, células T específicas de antígenos que secretan citocinas y poseen moléculas de MHC, están quedando obsoletas en la práctica clínica debido a su limitada actividad citotóxica contra tumores.

Terapia con células CAR T

En la terapia con células CAR T, se aíslan las células T de la sangre periférica de los pacientes o donantes y se modifican genéticamente in vitro para expresar el receptor quimérico de antígenos (CAR), lo que evita la restricción del MHC [^[103]]. Después de la modificación genética, las células se expanden ampliamente in vitro. Los pacientes se someten a quimioterapia de depleción de linfocitos antes de recibir la inyección de células T que expresan CAR. Estas células identifican específicamente los antígenos diana y proliferan rápidamente, ejerciendo efectos antitumorales in vivo [^[104]].

Las terapias con células CAR T actualmente disponibles para uso clínico incluyen Kymriah, Yescarta, Tecartus, Breyanzi, Abecma, Relma-cel y Carvykti. La mayoría de estas terapias se dirigen principalmente a neoplasias hematológicas. El 19 de abril de 2022, la FDA otorgó la designación de vía rápida al producto de terapia con células CAR T de Stansai Biotech, GCC19CART, para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (mCRC) recurrente o refractario. En junio de 2022, Stansai Biotech presentó datos actualizados sobre GCC19CART a la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO). GCC19CART es una terapia con células CAR T autólogas que se dirige y destruye las células cancerosas que expresan el marcador de CRC, la guanilato ciclasa C (GCC).

Uno de los mayores obstáculos para mejorar la aplicabilidad clínica y la seguridad de la terapia con células CAR T es maximizar la especificidad antigénica efectiva. Las terapias con células CAR T existentes se dirigen principalmente al antígeno carcinoembrionario (CEA) y a GCC/GUCY2C [^[106]]. La molécula de adhesión celular epitelial 9 (EpCAM), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), NKG2D, el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2) y CD133 son posibles antígenos diana de la terapia con células CAR T en el CRC [^[106]]. Los ensayos de fase I han evaluado el potencial del CEA como diana de la terapia con células CAR T en el CRC avanzado; sin embargo, los resultados aún no se han publicado. Un estudio demostró que la terapia con células CAR T dirigidas al CEA fue bien tolerada en los pacientes tratados, y se observaron efectos terapéuticos en la mayoría de los pacientes [^[107]]. Aproximadamente el 80 % de los pacientes con mCRC presentan una sobreexpresión de GCC en los tejidos tumorales [^[108]], lo que sugiere que GCC es un biomarcador específico para el mCRC [^[109]].

La aplicación de la terapia con células CAR T en el CRC está limitada por varios factores, como el transporte de células CAR T, la escasa eficacia terapéutica contra los tumores sólidos y los altos costos [^[110]]. Para evitar el rechazo inmunitario, la terapia con células CAR T implica el uso de las células T del paciente para atacar las células cancerosas en el cuerpo del paciente. Esta naturaleza autóloga de la terapia con células CAR T aumenta el costo de producción.

La inteligencia artificial (IA) ha ganado una popularidad notable en la ciencia médica en los últimos años. El estudio utiliza una amplia gama de datos proteómicos, transcriptómicos y genómicos a gran escala para identificar objetivos específicos para la terapia con células CAR T. Además, tiene el potencial de optimizar la edición genética en las células CAR T al mejorar la eficacia de las herramientas de edición del genoma. El diseño y la ejecución de los ensayos clínicos para la terapia con células CAR T pueden facilitarse mediante la utilización de la IA. Este enfoque implica la determinación de dosis óptimas, regímenes de tratamiento y combinaciones de terapias. Además, abarca la gestión y la predicción de los factores de riesgo y los resultados del tratamiento [^[110]]. La IA analiza los datos de los pacientes para determinar la toxicidad y la respuesta a los fármacos y desarrollar estrategias de tratamiento personalizadas. El uso combinado de la terapia con células CAR T y otras inmunoterapias puede mejorar el pronóstico del cáncer.

Terapia con células T TCR

El TCR identifica los antígenos presentados por el MHC/HLA en las células diana. En la terapia con células T TCR, la secuencia natural del TCR se modifica para producir un TCR capaz de reconocer antígenos específicos del tumor. Estas células T modificadas que expresan TCR pueden reconocer tanto antígenos específicos del tumor como antígenos intracelulares. La terapia con células T TCR dirigida a NY-ESO-1 ha demostrado una prometedora seguridad y eficacia en el tratamiento de tumores sólidos en un ensayo clínico [^[111]]. Actualmente, es la inmunoterapia basada en células T más prometedora para tumores sólidos.

Se están investigando varias terapias con células T TCR en ensayos clínicos de fase I o II. Estas terapias se clasifican en función de sus objetivos, que incluyen principalmente antígenos asociados al tumor (AAT), como NY-ESO-1 [^[112]], proteínas de la familia MAGE [^[113]], MART-1 y CEA [^[105]], y neoantígenos, como el virus de la hepatitis B (VHB) y KRAS.

Una terapia con células T personalizada denominada IMA101 ha logrado importantes avances en la investigación en varios tumores sólidos, incluido el CRC [^[111]].

Células TIL

En la terapia con células TIL, se aíslan células CD4+ y CD8+ con potentes efectos antitumorales de los tejidos tumorales de los pacientes, se estimulan y se activan in vitro mediante la interleucina 2 (IL-2), se expanden in vitro y se reinyectan en los pacientes para el tratamiento. Este enfoque maximiza la activación inmunitaria [^[114]] y permite un tratamiento eficaz de los tumores primarios y secundarios [^[115]].

Una terapia con células TIL denominada lifileucel, desarrollada por Iovance Biotherapeutics, Inc., ha recibido recientemente la aprobación acelerada de la FDA, lo que la convierte en la primera terapia con células TIL aprobada en el mundo para el tratamiento de tumores sólidos. Lifileucel se puede utilizar para tratar el melanoma avanzado que ha progresado después de la terapia de bloqueo de PD-1 [^[116]]. La terapia con células TIL presenta ciertas ventajas únicas, como la capacidad de dirigirse a múltiples objetivos, una fuerte capacidad de dirigirse e infiltrarse en los tumores y menos efectos secundarios; por lo tanto, es una estrategia de tratamiento ideal para tumores sólidos [^[117]].

Aunque la fuente de las células TIL varía entre los pacientes, las células modificadas que finalmente se reinyectan en los pacientes son similares. Un estudio demostró la eficacia de la terapia con células TIL en el tratamiento del CRC KRAS-positivo [^[118]]. En el estudio, a una mujer de 50 años con CRC metastásico se administró una sola dosis de 1,48 × 10 células TIL, que contenían aproximadamente el 75 % de células T CD8+ que se dirigían a la mutación KRAS G12D. El tratamiento con estas células produjo una regresión completa de las metástasis y una remisión parcial de 9 meses.

Terapia con células CIK

Las células CIK son un tipo de célula alogénica desarrollada mediante el cocultivo de células mononucleares de la sangre periférica humana con IL-2, anticuerpo monoclonal anti-CD3 (CD3McAb), IFN-γ e IL-1β durante un período de tiempo predeterminado in vitro [^[119]]. Dado que las células CIK no están restringidas por el MHC, su actividad no se limita por el tipo de tumor y pueden matar cualquier tipo de célula tumoral. Sin embargo, son más eficaces contra las células cancerosas con alta expresión de antígenos. Cabe destacar que las células dendríticas (DC) cocultivadas con células CIK tienen una fuerte y específica actividad citotóxica contra las células tumorales. Se espera que la terapia con células CIK combinada con células DC se convierta en la primera opción para la radioinmunoterapia. Además, la terapia con células CIK se puede combinar con cirugía y quimioterapia [^[120], ^[121]].

Hasta la fecha, solo un producto de terapia con células CIK, denominado ImmunCell-LC, ha recibido la aprobación para el tratamiento del cáncer en todo el mundo. ImmunCell-LC se utiliza como terapia adyuvante después de la resección quirúrgica en pacientes con carcinoma hepatocelular, tumores cerebrales y cáncer de páncreas. Una evaluación sistemática de numerosos estudios clínicos en pacientes con CRC demostró que la terapia con células CIK mejoró sustancialmente el pronóstico [^[122]]. Por lo tanto, la terapia con células CIK es un tratamiento adyuvante seguro y eficaz para el CRC después de la cirugía [^[123]].

Terapia con células NK

En la terapia con células NK, se obtienen células NK de un paciente o de un donante sano, se cultivan en grandes cantidades en un laboratorio mediante la activación y la expansión, y se reinyectan en el paciente. Las estrategias existentes para la terapia con células NK incluyen la activación in vitro autóloga o alogénica de las células NK, la incorporación de anticuerpos monoclonales en las células para la citotoxicidad específica de anticuerpos y la terapia con células CAR NK. Las células NK transferidas de forma adoptiva han demostrado actividad antitumoral en modelos de ratón con xenoinjertos de CRC metastásico [^[124], ^[125]].

Las células NK se pueden modificar genéticamente para expresar receptores de antígenos, como CAR, lo que aumenta su especificidad y eficacia contra las células cancerosas. La mayoría de las empresas farmacéuticas han adoptado el enfoque de desarrollar células NK que expresan CAR, que pueden identificar y eliminar eficazmente las células tumorales. La eficacia de la terapia con células CAR NK es superior a la de la terapia con células CAR T en el tratamiento de tumores sólidos. La terapia con células CAR NK ha demostrado una prometedora eficacia terapéutica en el CRC metastásico, lo que destaca su potencial como alternativa a la terapia con células CAR T [^[126]]. Las células NK se pueden tratar con citocinas antes de la reinyectación para aumentar su actividad in vivo y su longevidad [^[127]].

Actualmente, no se han aprobado terapias que involucren células NK para el tratamiento del CRC. Sin embargo, estos tratamientos se están investigando en numerosos ensayos clínicos y estudios. Según un informe de caso, la terapia con células NK mostró una eficacia terapéutica en el CRC recurrente postoperatorio hasta cierto punto [^[128]]. Un estudio identificó las células NK derivadas de la sangre del cordón umbilical (eUCB-NK) como potentes células que matan las células de CRC in vitro. Estas células NK exhibieron una mayor citotoxicidad que las células NK activadas con IL-2 y secretaron grandes cantidades de citocinas, como IFN-γ, TNF-α, GM-CSF y CCL3. En particular, la terapia con células eUCB-NK inhibió significativamente el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjertos HT29, pero no en modelos de xenoinjertos LoVo. Esta eficacia limitada puede atribuirse a una captación insuficiente de células NK. Sin embargo, se ha demostrado que el uso combinado de la terapia con células eUCB-NK y el bevacizumab mejora la eficacia terapéutica [^[129]].

Otros tipos de ACT

La terapia con células LAK, una ACT temprana, se suspendió debido a la necesidad de una alta dosis de IL-2, efectos secundarios graves y una eficacia deficiente. Se ha demostrado que las cadenas cortas de péptidos en las células dendríticas reducen la inmunogenicidad y la tolerancia, lo que justifica una mayor investigación [^[130]]. La terapia con células CAR-M es menos eficaz en el tratamiento del CRC debido a una proliferación, migración y expresión del antígeno diana in vivo inadecuadas [^[131]]. Las células CTL, células T específicas de antígenos que secretan citocinas y poseen moléculas de MHC, están quedando obsoletas en la práctica clínica debido a su limitada actividad citotóxica contra los tumores.

Limitaciones clínicas

La ACT tiene algunas limitaciones en el tratamiento del CRC. En primer lugar, una respuesta al tratamiento atenuada debido a la resistencia a los fármacos es una barrera importante para el éxito de la ACT. La mayoría de los pacientes que reciben terapia con células CAR T tienen células cancerosas que exhiben una deleción parcial o completa del antígeno diana. Se ha demostrado que esta condición, denominada escape antigénico, tiene un efecto perjudicial en los resultados del tratamiento [^[98], ^[103], ^[131]]. En segundo lugar, dirigirse a los antígenos relacionados con el CRC es un desafío porque se expresan en diferentes niveles en los tejidos sanos. Por lo tanto, la selección de antígenos es primordial en el diseño de los CAR, no solo para mejorar la eficacia terapéutica, sino también para reducir la toxicidad fuera del objetivo [^[98], ^[131]]. En tercer lugar, la terapia con células CAR T en cánceres sólidos, a diferencia de las neoplasias hematológicas, se ve obstaculizada por la incapacidad de las células CAR T para penetrar e infiltrarse en los cánceres sólidos debido a barreras físicas, como el microambiente tumoral inmunosupresor y el estroma tumoral [^[98], ^[103], ^[131]]. En cuarto y último lugar, las células CAR T se eliminan rápidamente después de la metástasis, lo que dificulta su supervivencia, proliferación y efectos antitumorales sostenidos [^[98], ^[131]]. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos centrados en la evaluación de la eficacia terapéutica de la ACT en el CRC y pueden arrojar resultados que superen las limitaciones mencionadas anteriormente (Tabla 2).

Vacunas contra el cáncer y estrategias de presentación de antígenos

Las vacunas contra el cáncer tienen como objetivo mejorar la capacidad del organismo para inducir respuestas inmunitarias específicas, activar la inmunidad celular, eliminar las células tumorales y suprimir la progresión tumoral mediante la focalización de los antígenos tumorales presentados como péptidos, virus o ácidos nucleicos [^[132]]. Algunas vacunas contra el cáncer han demostrado una prometedora eficacia terapéutica en tumores sólidos [^[133]]. En función del método de fabricación y del mecanismo, las vacunas contra el cáncer se clasifican en vacunas celulares, virales, peptídicas y de ácidos nucleicos. Estas vacunas comprenden antígenos, adyuvantes y componentes de formulación, siendo los antígenos los más importantes [^[133]].

La eficacia de las vacunas contra el cáncer depende del reconocimiento de los antígenos tumorales, ya sean AAT o antígenos específicos del tumor (AST), por parte de las células T [^[133]]. Las células T desencadenan una respuesta inmunitaria al reconocer estos antígenos presentados a través del HLA en las células diana [^[134]]. Los ensayos sobre las vacunas contra el cáncer dirigidas a los AAT han mostrado un éxito limitado [^[135]]. Los AAT utilizados para desarrollar las primeras vacunas contra el CRC incluyen el CEA y el antígeno asociado al melanoma (MAGE) [^[136]], mientras que los utilizados para desarrollar las vacunas más recientes incluyen la mucina 1 (MUC-1), los receptores 1 y 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1 y VEGFR2), el EGFR, la supervivina, la quinasa asociada al coloide mitótico (MCAK), la proteína 5 de la superfamilia transmembrana 4 (TM4SF5), GUCY2C y 5-T4 [^[137], ^[138], ^[139]]. Los AST, también conocidos como neoantígenos, son el resultado de modificaciones en el sitio no sinónimo, inserciones/deleciones, alteraciones del código, anomalías del empalme y eventos de fusión de genes [^[140]]. Estas mutaciones se observan comúnmente en los genes TP53, HT001, AIM2, TGF R-II y KRAS [^[141], ^[142]]. Los AST son proteínas únicas expresadas en las células tumorales y pueden estimular potentes respuestas de las células T específicas del tumor [^[143]].

Los estudios sobre las vacunas contra el CCRC han mostrado resultados favorables en las pruebas de seguridad y viabilidad. OncoVax y GVAX son representantes clave de las vacunas basadas en células [^[144]]. Las vacunas basadas en células dendríticas (DC) han demostrado una prometedora eficacia terapéutica en el melanoma y el cáncer de próstata, y se utilizan habitualmente en la investigación del CCRC [^[145]]. La producción de vacunas basadas en péptidos es sencilla; sin embargo, es necesario combinarlas con adyuvantes potentes para mejorar la inmunidad. Los estudios han demostrado que las vacunas basadas en péptidos estimulan las respuestas inmunitarias a través de los antígenos asociados a tumores (TAA) o los antígenos específicos de tumores (TSA) [^[146],^[147]]. Los ensayos clínicos han demostrado que las vacunas de ADN son seguras e inducen respuestas inmunitarias robustas; sin embargo, su eficacia terapéutica sigue siendo limitada. Mejorar la eficacia de estas vacunas requiere enfoques innovadores [^[148]]. En comparación con las vacunas de ADN, las vacunas de ARNm tienen mayor potencia, versatilidad y velocidad de producción [^[134]]. Las vacunas de vectores virales, que implican principalmente el uso de adenovirus, poxvirus y lentivirus, tienen como objetivo mejorar la expresión de los TAA (como el CEA) y la inmunidad de las células T [^[134]]. Las vacunas contra el CCRC suelen implicar el uso de citocinas, como el IFN-γ, y diversos agonistas de los TLR como adyuvantes [^[149],^[150]]. Las vacunas se administran habitualmente por vía subcutánea, intramuscular o intradérmica, ya que la administración oral es difícil debido a la complejidad del sistema gastrointestinal [^[151]]. Recientemente, las nanovacunas han atraído una mayor atención debido a su potencial en el tratamiento personalizado del cáncer. Estas vacunas se desarrollan utilizando lípidos, polímeros, portadores inorgánicos o derivados biológicos [^[152],^[153]]. Además, las vacunas basadas en neoantígenos representan otro enfoque prometedor para el tratamiento del CCRC [^[154]].

Estas incluyen las vacunas de ADN, las vacunas de ARN, las vacunas de péptidos, las vacunas de DC y las vacunas de vectores virales [^[155]]. En la actualidad, la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) se utiliza para prevenir el cáncer de cuello uterino causado por el VPH, la vacuna sipuleucel-T se utiliza para tratar el cáncer de próstata metastásico [^[156]] y la vacuna de primera generación CIMAvax-EGFR y la vacuna de segunda generación Vaxira se utilizan para tratar el cáncer de pulmón no microcítico.

Vacunas basadas en células

Vacunas basadas en células tumorales completas

Las vacunas basadas en células tumorales completas (WTC) se utilizan generalmente en combinación con un adyuvante inmunitario. Estas vacunas implican el uso de células tumorales alogénicas o autólogas o lisados celulares que carecen de tumorigenicidad pero exhiben inmunogenicidad. Las vacunas basadas en células tumorales ofrecen un reservorio de antígenos ideal debido al alto contenido de antígenos de las células tumorales. Sin embargo, estos antígenos deben liberarse de las células tumorales antes de ser reconocidos y procesados por las células presentadoras de antígenos (APC) [^[157]].

En la actualidad, OncoVax y GVAX son las principales vacunas basadas en células que se están investigando para el tratamiento del CCRC [^[144]]. OncoVax, que se construye utilizando células de CCRC de pacientes, es una vacuna terapéutica autóloga que se utiliza después de la resección quirúrgica. Los estudios han demostrado que un régimen de tres o cuatro dosis de OncoVax después de la cirugía es eficaz [^[158],^[159]]. Se ha demostrado que el uso combinado de OncoVax y 5-fluorouracilo (5-FU) o ácido folínico mejora los resultados de los pacientes en los ensayos de fase III [^[160]]. OncoVax ofrece beneficios significativos en términos de supervivencia global, período libre de recurrencia y supervivencia libre de recurrencia en pacientes con CCRC en estadio II [^[161]]. MUC-1, una glicoproteína transmembrana que se sobreexpresa de forma aberrante en el CCRC, es un antígeno diana potencial de las vacunas basadas en péptidos, DC y WTC. Además, se puede utilizar en vacunas inmunoterapéuticas basadas en células/células madre de CCRC (CCSC) [^[162]]. GVAX es una vacuna celular alogénica. Produce el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Descubrimos que GVAX mejoró las respuestas inmunitarias antitumorales en pacientes con CCRC avanzado con pMMR [^[144]].

Vacunas basadas en DC

Como las APC más funcionales, las DC son esenciales para iniciar y regular las respuestas inmunitarias. Se descubrió que una vacuna de DC retrasaba la recurrencia en pacientes con CCRC metastásico en el hígado [^[163]]. Sipuleucel-T (Provenge) es una inmunoterapia aprobada por la FDA basada en DC; sin embargo, no es exactamente una vacuna basada en DC [^[164]]. Dado que sipuleucel-T ha demostrado una mejor eficacia terapéutica en pacientes con menor carga tumoral, su uso como vacuna profiláctica puede ser la opción óptima para los pacientes con alto riesgo de desarrollar CCRC [^[165]].

La mayoría de los ensayos clínicos sobre el CCRC han informado del uso de vacunas de DC cargadas con lisado tumoral autólogo, ya que estas vacunas inducen constantemente respuestas inmunitarias específicas del tumor [^[166]]. En estas vacunas, las DC se cargan con péptidos tumorales exógenos que se expresan ampliamente en la mayoría de los pacientes con CCRC [^[167]]. El desarrollo de una vacuna basada en DC es un proceso delicado que requiere el uso de células obtenidas de los pacientes [^[168]]. Los estudios han demostrado que las vacunas basadas en DC tienen éxito en el tratamiento del CCRC, y los pacientes vacunados presentan mejores tasas de supervivencia después de la cirugía. La prolongación de la supervivencia de los pacientes puede estar asociada con el aumento de la abundancia de células T en los tejidos del CCRC [^[169],^[170]].

Los ensayos en fase temprana han indicado que las vacunas basadas en DC dirigidas al CEA pueden generar de forma segura respuestas anti-CEA en el CCRC; sin embargo, estos ensayos no han mostrado evidencia de una supervivencia global o una supervivencia libre de progresión prolongadas [^[171],^[172]]. Se está investigando una vacuna basada en DC cargada con CEA más los neoantígenos transcritos caspasa-5 y TFG-RII como vacuna profiláctica para individuos con mutaciones de MMR en la línea germinal o como terapia para pacientes con CCRC MSI-positivo. El régimen CEA/DC/TT/IL-2 ha demostrado ser seguro y factible en pacientes con CCRC terminal. Además, se ha demostrado que los adyuvantes de la vacuna, como el toxoide tetánico, estimulan la inmunidad no específica contra los tumores [^[173]].

Vacunas moleculares

Vacunas de péptidos

Las vacunas de péptidos identifican péptidos antigénicos o proteínas sobreexpresadas en la superficie de las células tumorales, lo que demuestra una gran adaptabilidad y capacidad de orientación para los TAA [^[174]]. Las vacunas de péptidos suelen ser menos inmunogénicas y, por lo tanto, requieren adyuvantes.

En nuestro estudio anterior, desarrollamos una nueva vacuna de péptidos llamada HSP105 que estimuló la inmunidad antitumoral y prolongó la supervivencia en pacientes con CCRC [^[175]]. En un ensayo controlado aleatorio, la vacuna de péptidos PolyPEPI1018, que está compuesta por siete TAA que se observan habitualmente en el CCRC metastásico, demostró ser segura cuando se utilizó en combinación con la quimioterapia de mantenimiento en pacientes con CCRC MSS irresecable. Esta vacuna desencadenó eficazmente respuestas inmunitarias específicas y ejerció efectos antitumorales [^[176]].

Las vacunas de péptidos tienen una mejor tolerabilidad y seguridad que los tratamientos antitumorales tradicionales, como la quimioterapia y los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs). Por lo general, no producen efectos adversos sistémicos graves. Las reacciones adversas típicas incluyen eritema de grado 1 o 2 en la piel y pequeños nódulos firmes en el lugar de la vacunación, que suelen resolverse rápidamente [^[177]]. Sin embargo, varias vacunas de péptidos han mostrado resultados insatisfactorios en los ensayos clínicos debido a la evasión inmunitaria de las células cancerosas y la ausencia de marcadores tumorales relevantes [^[178]]. La combinación de radioterapia y vacunas de péptidos ha demostrado ser segura y eficaz en el tratamiento de los cánceres sólidos [^[179]]. Además, el uso combinado de ICIs y vacunas de péptidos puede mejorar los resultados en algunos casos de cáncer [^[180],^[181]]. En general, las vacunas contra el cáncer basadas en péptidos ofrecen los beneficios de la seguridad, la excelente tolerancia y la potente inmunidad [^[178]].

Debido a la restricción del MHC de las vacunas de péptidos, que activan principalmente a las células T, puede producirse una evasión inmunitaria [^[168]].

Vacunas de ADN

Las vacunas de ADN, un nuevo tipo de vacuna contra el cáncer, implican el uso de plásmidos de expresión eucarióticos para introducir genes antigénicos exógenos para la producción de proteínas antigénicas en las células huésped. Estas proteínas provocan una respuesta inmunitaria, induciendo la autoinmunidad y previniendo enfermedades [^[148]]. Algunas vacunas de ADN han recibido la aprobación para su uso veterinario. Estas vacunas se pueden inyectar directamente en el cuerpo, lo que desencadena la inmunidad humoral y celular a través de la producción de antígenos MHC-I y MHC-II mediada por las DC [^[182]]. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha aprobado ninguna vacuna de ADN para su uso en humanos [^[183]].

Las vacunas de ADN tienen un potencial terapéutico contra los tumores metastásicos debido a su capacidad para promover las respuestas inmunitarias sistémicas. Además, estas vacunas pueden promover la memoria inmunitaria [^[184],^[185]]. Las limitaciones de las vacunas de ADN incluyen una inmunogenicidad subóptima y su bajo potencial de traducción de los ensayos preclínicos a los ensayos clínicos [^[148]]. La vacuna MelCancerVac utiliza DC para abordar específicamente la sobreexpresión del TAA MAGE-A3 en el CCRC. Aunque los resultados generales son menos prometedores, algunos pacientes han experimentado una supervivencia libre de progresión prolongada [^[186]]. La mayoría de las vacunas de ADN desarrolladas para el tratamiento del cáncer se están investigando en ensayos clínicos de fase I o II.

Vacunas de ARNm

Las vacunas de ARNm introducen ARNm exógenos que codifican antígenos en el huésped, lo que permite su traducción en las células huésped para desencadenar una respuesta inmunitaria robusta [^[187]]. Dada su seguridad, eficacia y fácil síntesis superiores, las vacunas de ARNm son prometedoras en el tratamiento de diversas enfermedades humanas, en particular los tumores malignos. Sin embargo, las vacunas de ARNm tienen inconvenientes, como la inestabilidad y la baja eficiencia de la administración in vivo. El uso de la nanotecnología en aplicaciones biomédicas puede ayudar a desarrollar estrategias eficaces para la detección temprana y el tratamiento rápido del cáncer. Un estudio reciente demostró que las vacunas de ARNm basadas en nanopartículas lipídicas (LNP) pueden superar los problemas de almacenamiento y orientación inexacta. En los ensayos preclínicos, las vacunas de ARNm personalizadas han demostrado eficacia terapéutica en múltiples tumores sólidos, incluido el CCRC, lo que marca el comienzo de una nueva era de las vacunas terapéuticas contra el cáncer [^[188]].

En un estudio reciente, los investigadores formularon con éxito una vacuna de ARNm con administración basada en liposomas/pepsina (CLPP) y demostraron su transfección segura y eficaz en la línea celular CT26 de CCRC. Además, la vacuna indujo potentes respuestas inmunitarias en un modelo de xenoinjerto de CT26 de CCRC [^[189]].

Las vacunas de ARNm pueden provocar síntomas leves a moderados, como síndromes similares a la gripe o reacciones en el lugar de la inyección. En particular, hasta el 90 % de las personas que reciben vacunas de ARNm experimentan algunos efectos adversos, incluidos posibles efectos graves, como miocarditis e inflamación neurológica [^[190]].

Vacunas de vectores virales

Una vacuna de vector viral está compuesta por un vector viral que codifica un antígeno patógeno y una molécula estimulante adyuvante [^[191],^[192]]. Tras la vacunación, los genes antigénicos codificados se traducen para producir proteínas que se difunden e inducen la inmunidad. Las vacunas de vectores virales que se están investigando actualmente son tecnológicamente avanzadas, escalables e inducen respuestas inmunitarias duraderas sin necesidad de un adyuvante [^[191]].

La terapia con virus oncolíticos (OV) implica el uso de OVs para promover las respuestas inmunitarias y destruir selectivamente los tumores [^[191]]. Los vectores de virus de la viruela bovina (VV), que pueden incorporar antígenos o inmunomoduladores codificados exógenamente, han demostrado eficacia en experimentos con animales y se han modificado genéticamente para exhibir actividad antitumoral en muchos tipos de cáncer, incluido el CCRC [^[193]].

GA733 (también conocido como CO17-1A, KSI-4, Ep-CAM o KSA), un antígeno específico del CRC, es beneficioso tanto para la terapia con anticuerpos monoclonales pasivos como para la inducción de respuestas inmunitarias. Se ha clonado con éxito en vectores de baculovirus (BV), adenovirus (AV) y VV. En particular, los vectores AV que codifican GA733 potenciados con IL-2 muestran potencial en el tratamiento del cáncer de colon [^[194]]. La vacuna basada en el virus del encefalitis equina venezolana (VEEV) y en partículas replicónicas similares a virus (VRP)-CEA, que codifica un epítopo CEA (6D), puede estimular eficazmente las respuestas inmunitarias dirigidas contra el CEA. Un ensayo de fase I indicó el potencial beneficio terapéutico de VRP-CEA en el CRC [^[195]]. Los ensayos en fases tempranas sobre la vacuna con vector de poxvirus PANVAC han demostrado resultados prometedores en el CRC avanzado. Esta vacuna implica el uso de dos vectores virales que incorporan mucina epitelial 1 y CEA, ambos expresados de forma aberrante en el CRC. Los ensayos clínicos han validado la seguridad de PANVAC y su capacidad para estimular las respuestas de las células T, lo que amplifica las respuestas inmunitarias antitumorales [^[196]].

Adyuvantes en las vacunas contra el cáncer

Cuando se utilizan solos, los antígenos inducen respuestas inmunitarias débiles; por lo tanto, se utilizan adyuvantes para amplificar la respuesta inmunitaria mejorando la función de las células presentadoras de antígeno (APC). Los adyuvantes se pueden clasificar en inmunostimulantes y sistemas de administración. Los inmunostimulantes se dirigen a los receptores de las APC para inducir la maduración y la estimulación, mejorando así la actividad de las APC [^[197]]. Los adyuvantes de las vacunas incluyen sales minerales, extractos microbianos, emulsiones, saponinas, agonistas sintéticos, polímeros, nanopartículas y liposomas [^[198],^[199]]. Los adyuvantes de vacunas comúnmente utilizados en la investigación del cáncer incluyen los agonistas de los receptores tipo Toll (TLR), las citoquinas, los adyuvantes de base lipídica, los adyuvantes particulados y los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI).

El fracaso clínico de las vacunas peptídicas puede atribuirse a la activación inadecuada de la respuesta inmunitaria [^[200]]. A pesar del uso frecuente del adyuvante de Freund incompleto (IFA) en los ensayos de vacunas contra el cáncer, la tasa de respuesta objetiva rara vez supera el 3 % [^[201]]. Las vacunas peptídicas que contienen IFA inmovilizan las células T específicas del antígeno tras la inyección, lo que provoca su inactivación y agotamiento [^[202]]. Por lo tanto, la eficacia clínica de estas vacunas es mínima.

El GM-CSF es un adyuvante comúnmente utilizado en las formulaciones de vacunas [^[164]]. El reclutamiento y la activación de las APC son esenciales para la inducción de las respuestas de las células T antitumorales estimuladas por GM-CSF [^[203]]. En un estudio clínico, se comprobó que el GM-CSF prolongaba la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama [^[204]]; sin embargo, su uso en el CRC ha tenido menos éxito. Un estudio sobre un modelo de roedor de CRC mostró que el GM-CSF previno la metástasis a distancia y mitigó la expansión tumoral, con reacciones adversas mínimas o nulas [^[205]].

El aluminio, otro adyuvante común, puede mejorar la inmunidad humoral, pero no la inmunidad celular [^[206]]. Tras la activación, los TLR pueden mejorar eficazmente la inmunidad antitumoral. La estimulación de los TLR desencadena un estado transitorio de tolerancia conocido como tolerancia a los TLR [^[207]]. Las vacunas personalizadas contra el cáncer que utilizan antígenos novedosos inducen respuestas de las células T de alta afinidad sin causar autoinmunidad, lo que demuestra un buen potencial terapéutico [^[208]]. Dado que la proliferación de las células T alcanza su punto máximo alrededor del día 7, seguida de la contracción y la conversión de algunas células T efectoras en células T de memoria, el intervalo entre las vacunaciones debe extenderse a 7 días [^[209]].

Desafíos no abordados

La tecnología de las vacunas contra el cáncer es inmadura en varios aspectos; por lo tanto, la eficacia de estas vacunas terapéuticas sigue siendo insatisfactoria. Los ensayos clínicos relevantes en curso se resumen en la Tabla 3. Los factores que dificultan el desarrollo de vacunas eficaces contra el cáncer incluyen la diversidad del microambiente tumoral (TME), la presencia de células inmunosupresoras y las posibles estrategias de evasión tumoral [^[210]]. Las vacunas peptídicas pueden ejercer efectos tóxicos sobre las células tumorales, pero inducen respuestas inmunitarias antitumorales débiles. Los ensayos clínicos en fases tempranas han demostrado que las respuestas inmunitarias desencadenadas por las vacunas peptídicas se debilitan con el tiempo. Sin embargo, las vacunas dirigidas a múltiples antígenos asociados al tumor (TAA) pueden estimular las respuestas inmunitarias específicas del antígeno, lo que podría superar la resistencia a las vacunas peptídicas y suprimir la evasión inmunitaria de las células cancerosas. Las vacunas de ARNm estándar a menudo requieren numerosas dosis y una gran fuerza de respuesta de la vacuna para inducir respuestas inmunitarias antitumorales adecuadas. Los pacientes que se someten a terapia adyuvante en etapas iniciales pueden no responder de manera óptima debido a la presencia de un TME altamente inmunosupresor [^[211]]. Se ha demostrado que la presencia de inmunidad preexistente a los vectores virales tiene el potencial de reducir la eficacia de las vacunas con vectores virales. Los problemas relacionados con la seguridad y la capacidad de transporte de antígenos de vectores virales específicos deben examinarse cuidadosamente para evitar reacciones adversas después de la vacunación [^[212]]. Los efectos secundarios comunes de las vacunas contra el cáncer incluyen dolor en el lugar de la inyección, dolores de cabeza, síntomas similares a los de la gripe, fiebre, náuseas, diarrea, erupciones cutáneas, enrojecimiento, picazón, dolores musculares y complicaciones respiratorias. Las reacciones adversas menos frecuentes, pero potencialmente graves, incluyen la alteración del sistema inmunitario, trastornos psiquiátricos y embolia pulmonar. Además, las vacunas y sus adyuvantes pueden causar hiponatremia, anemia y colitis, y aumentar los niveles de enzimas hepáticas y creatinina [^[210]].

Vacunas basadas en células

Vacunas basadas en células tumorales completas

Las vacunas basadas en células tumorales completas (WTC) se utilizan generalmente en combinación con un adyuvante inmunitario. Estas vacunas implican el uso de células tumorales alogénicas o autólogas o lisados celulares que carecen de tumorigenicidad, pero que exhiben inmunogenicidad. Las vacunas basadas en células tumorales ofrecen un reservorio de antígenos ideal debido al alto contenido de antígenos de las células tumorales. Sin embargo, estos antígenos deben liberarse de las células tumorales antes de ser reconocidos y procesados por las APC [^[157]].

Actualmente, OncoVax y GVAX son las principales vacunas basadas en células que se están investigando para el tratamiento del CRC [^[144]]. OncoVax, que se construye utilizando células de CRC de pacientes, es una vacuna terapéutica autóloga que se utiliza después de la resección quirúrgica. Los estudios han demostrado que un régimen de tres o cuatro dosis de OncoVax después de la cirugía es eficaz [^[158],^[159]]. El uso combinado de OncoVax y 5-fluorouracilo (5-FU) o ácido folínico ha demostrado mejorar los resultados de los pacientes en los ensayos de fase III [^[160]]. OncoVax ofrece beneficios significativos en términos de supervivencia general, período libre de recurrencia y supervivencia libre de recurrencia en pacientes con CRC en estadio II [^[161]]. MUC-1, una glicoproteína transmembrana que se expresa de forma aberrante en el CRC, es un antígeno diana potencial de las vacunas basadas en péptidos, células dendríticas (DC) y WTC. Además, se puede utilizar en vacunas inmunoterapéuticas basadas en células/células madre de CRC (CCSC) [^[162]]. GVAX es una vacuna celular alogénica. Produce factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Hemos descubierto que GVAX mejoró las respuestas inmunitarias antitumorales en pacientes con CRC avanzado con pMMR [^[144]].

Vacunas basadas en células dendríticas

Como las APC más funcionales, las DC son esenciales para iniciar y regular las respuestas inmunitarias. Se descubrió que una vacuna basada en DC retrasaba la recurrencia en pacientes con CRC metastásico en el hígado [^[163]]. Sipuleucel-T (Provenge) es una inmunoterapia aprobada por la FDA basada en DC; sin embargo, no es exactamente una vacuna basada en DC [^[164]]. Dado que sipuleucel-T ha demostrado una mejor eficacia terapéutica en pacientes con menor carga tumoral, su uso como vacuna profiláctica puede ser la opción óptima para los pacientes con alto riesgo de desarrollar CRC [^[165]].

La mayoría de los ensayos clínicos sobre CRC han informado del uso de vacunas basadas en DC cargadas con lisado tumoral autólogo, ya que estas vacunas inducen constantemente respuestas inmunitarias específicas del tumor [^[166]]. En estas vacunas, las DC se cargan con péptidos asociados al tumor exógenos que se expresan ampliamente en la mayoría de los pacientes con CRC [^[167]]. El desarrollo de una vacuna basada en DC es un proceso delicado que requiere el uso de células obtenidas de los pacientes [^[168]]. Los estudios han demostrado que las vacunas basadas en DC tienen éxito en el tratamiento del CRC, y los pacientes vacunados tienen mejores tasas de supervivencia después de la cirugía. La supervivencia prolongada de los pacientes puede estar asociada con el aumento de la abundancia de células T en los tejidos del CRC [^[169],^[170]].

Los ensayos clínicos en fases tempranas han indicado que las vacunas basadas en DC dirigidas al CEA pueden generar de forma segura respuestas anti-CEA en el CRC; sin embargo, estos ensayos no han mostrado evidencia de una supervivencia general o una supervivencia libre de progresión prolongadas [^[171],^[172]]. Se está investigando una vacuna basada en DC cargada con CEA más los neoantígenos transcritos caspasa-5 y TFG-RII como vacuna profiláctica para individuos con mutaciones germinales en MMR o como terapia para pacientes con CRC MSI-positivo. El régimen CEA/DC/TT/IL-2 ha demostrado ser seguro y factible en pacientes con CRC terminal. Además, se ha demostrado que los adyuvantes de las vacunas, como el toxoide tetánico, estimulan la inmunidad no específica contra los tumores [^[173]].

Vacunas basadas en células tumorales completas

Las vacunas basadas en células tumorales completas (WTC) se utilizan generalmente en combinación con un adyuvante inmunitario. Estas vacunas implican el uso de células tumorales alogénicas o autólogas o lisados celulares que carecen de tumorigenicidad, pero que exhiben inmunogenicidad. Las vacunas basadas en células tumorales ofrecen un reservorio de antígenos ideal debido al alto contenido de antígenos de las células tumorales. Sin embargo, estos antígenos deben liberarse de las células tumorales antes de ser reconocidos y procesados por las APC [^[157]].

Actualmente, OncoVax y GVAX son las principales vacunas basadas en células que se están investigando para el tratamiento del CRC [^[144]]. OncoVax, que se construye utilizando células de CRC de pacientes, es una vacuna terapéutica autóloga que se utiliza después de la resección quirúrgica. Los estudios han demostrado que un régimen de tres o cuatro dosis de OncoVax después de la cirugía es eficaz [^[158],^[159]]. El uso combinado de OncoVax y 5-fluorouracilo (5-FU) o ácido folínico ha demostrado mejorar los resultados de los pacientes en los ensayos de fase III [^[160]]. OncoVax ofrece beneficios significativos en términos de supervivencia general, período libre de recurrencia y supervivencia libre de recurrencia en pacientes con CRC en estadio II [^[161]]. MUC-1, una glicoproteína transmembrana que se expresa de forma aberrante en el CRC, es un antígeno diana potencial de las vacunas basadas en péptidos, células dendríticas (DC) y WTC. Además, se puede utilizar en vacunas inmunoterapéuticas basadas en células/células madre de CRC (CCSC) [^[162]]. GVAX es una vacuna celular alogénica. Produce factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Hemos descubierto que GVAX mejoró las respuestas inmunitarias antitumorales en pacientes con CRC avanzado con pMMR [^[144]].

Vacunas basadas en células dendríticas

Como las APC más funcionales, las DC son esenciales para iniciar y regular las respuestas inmunitarias. Se descubrió que una vacuna basada en DC retrasaba la recurrencia en pacientes con CRC metastásico en el hígado [^[163]]. Sipuleucel-T (Provenge) es una inmunoterapia aprobada por la FDA basada en DC; sin embargo, no es exactamente una vacuna basada en DC [^[164]]. Dado que sipuleucel-T ha demostrado una mejor eficacia terapéutica en pacientes con menor carga tumoral, su uso como vacuna profiláctica puede ser la opción óptima para los pacientes con alto riesgo de desarrollar CRC [^[165]].

La mayoría de los ensayos clínicos sobre CRC han informado del uso de vacunas basadas en DC cargadas con lisado tumoral autólogo, ya que estas vacunas inducen constantemente respuestas inmunitarias específicas del tumor [^[166]]. En estas vacunas, las DC se cargan con péptidos asociados al tumor exógenos que se expresan ampliamente en la mayoría de los pacientes con CRC [^[167]]. El desarrollo de una vacuna basada en DC es un proceso delicado que requiere el uso de células obtenidas de los pacientes [^[168]]. Los estudios han demostrado que las vacunas basadas en DC tienen éxito en el tratamiento del CRC, y los pacientes vacunados tienen mejores tasas de supervivencia después de la cirugía. La supervivencia prolongada de los pacientes puede estar asociada con el aumento de la abundancia de células T en los tejidos del CRC [^[169],^[170]].

Los ensayos en fases iniciales han demostrado que las vacunas basadas en células dendríticas (DC) dirigidas contra el CEA pueden generar de forma segura respuestas anti-CEA en el CCRC; sin embargo, estos ensayos no han mostrado evidencia de una supervivencia global (SG) o supervivencia libre de progresión (SLP) prolongada [^[171],^[172]]. Se está investigando una vacuna basada en DC cargada con CEA más los neoantígenos transcritos caspasa-5 y TFG-RII como vacuna profiláctica para individuos con mutaciones en la línea germinal de MMR o como terapia para pacientes con CCRC MSI-positivo. El régimen CEA/DC/TT/IL-2 ha demostrado ser seguro y factible en pacientes con CCRC terminal. Además, se ha demostrado que los adyuvantes de la vacuna, como el toxoide tetánico, estimulan la inmunidad inespecífica contra los tumores [^[173]].

Vacunas moleculares

Vacunas peptídicas

Las vacunas peptídicas identifican péptidos antigénicos o proteínas sobreexpresadas en la superficie de las células tumorales, demostrando una gran adaptabilidad y capacidad de direccionamiento para los antígenos asociados al tumor (TAA) [^[174]]. Las vacunas peptídicas suelen ser menos inmunogénicas y, por lo tanto, requieren adyuvantes.

En nuestro estudio previo, desarrollamos una nueva vacuna peptídica llamada HSP105 que estimuló la inmunidad antitumoral y prolongó la supervivencia en pacientes con CCRC [^[175]]. En un ensayo controlado aleatorizado, la vacuna peptídica PolyPEPI1018, que está compuesta por siete TAA que se observan comúnmente en el CCRC metastásico, demostró ser segura cuando se utiliza en combinación con la quimioterapia de mantenimiento en pacientes con CCRC metastásico irresecable y MSS. Esta vacuna desencadenó eficazmente respuestas inmunitarias específicas y ejerció efectos antitumorales [^[176]].

Las vacunas peptídicas tienen una mejor tolerabilidad y seguridad que los tratamientos antitumorales tradicionales, como la quimioterapia y los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs). Por lo general, no producen efectos adversos sistémicos graves. Las reacciones adversas típicas incluyen eritema de grado 1 o 2 en la piel y pequeños nódulos firmes en el lugar de la vacunación, que generalmente se resuelven rápidamente [^[177]]. Sin embargo, varias vacunas peptídicas han mostrado resultados insatisfactorios en ensayos clínicos debido a la evasión inmunitaria de las células cancerosas y la ausencia de marcadores tumorales relevantes [^[178]]. La combinación de radioterapia y vacunas peptídicas ha demostrado ser segura y eficaz en el tratamiento de cánceres sólidos [^[179]]. Además, el uso combinado de ICIs y vacunas peptídicas puede mejorar los resultados en algunos casos de cáncer [^[180],^[181]]. En general, las vacunas contra el cáncer basadas en péptidos ofrecen los beneficios de seguridad, excelente tolerancia e inmunidad potente [^[178]].

Debido a la restricción del MHC de las vacunas peptídicas, que activan principalmente las células T, puede producirse una evasión inmunitaria [^[168]].

Vacunas de ADN

Las vacunas de ADN, un nuevo tipo de vacuna contra el cáncer, implican el uso de plásmidos de expresión eucarióticos para introducir genes antigénicos exógenos para la producción de proteínas antigénicas en las células huésped. Estas proteínas provocan una respuesta inmunitaria, induciendo la autoinmunidad y previniendo enfermedades [^[148]]. Algunas vacunas de ADN han recibido la aprobación para su uso veterinario. Estas vacunas se pueden inyectar directamente en el cuerpo, lo que desencadena la inmunidad humoral y celular a través de la producción de antígenos MHC-I y MHC-II mediada por las DC [^[182]]. Sin embargo, hasta la fecha, ninguna vacuna de ADN ha recibido la aprobación para su uso en humanos [^[183]].

Las vacunas de ADN tienen un potencial terapéutico contra los tumores metastásicos debido a su capacidad para promover las respuestas inmunitarias sistémicas. Además, estas vacunas pueden promover la memoria inmunitaria [^[184],^[185]]. Las limitaciones de las vacunas de ADN incluyen una inmunogenicidad subóptima y su bajo potencial de traslación de ensayos preclínicos a ensayos clínicos [^[148]]. La vacuna MelCancerVac utiliza DC para abordar específicamente la sobreexpresión del TAA MAGE-A3 en el CCRC. Aunque los resultados generales son menos prometedores, algunos pacientes han experimentado una supervivencia libre de progresión prolongada [^[186]]. La mayoría de las vacunas de ADN desarrolladas para el tratamiento del cáncer se están investigando en ensayos clínicos de fase I o II.

Vacunas de ARNm

Las vacunas de ARNm introducen ARNm exógenos que codifican antígenos en el huésped, lo que permite su traducción en las células huésped para desencadenar una respuesta inmunitaria robusta [^[187]]. Dada su seguridad, eficacia y fácil síntesis superiores, las vacunas de ARNm prometen el tratamiento de diversas enfermedades humanas, en particular los tumores malignos. Sin embargo, las vacunas de ARNm tienen inconvenientes, como la inestabilidad y la baja eficiencia de administración in vivo. El uso de la nanotecnología en aplicaciones biomédicas puede ayudar a desarrollar estrategias eficaces para la detección temprana y el tratamiento rápido del cáncer. Un estudio reciente demostró que las vacunas de ARNm basadas en nanopartículas lipídicas (LNP) pueden superar los problemas de almacenamiento y direccionamiento incorrecto. En ensayos preclínicos, las vacunas de ARNm personalizadas han demostrado eficacia terapéutica en múltiples tumores sólidos, incluido el CCRC, lo que destaca el comienzo de una nueva era de vacunas terapéuticas contra el cáncer [^[188]].

En un estudio reciente, los investigadores formularon con éxito una vacuna de ARNm con administración basada en liposomas/pepsina (CLPP) y demostraron su transfección segura y eficaz en la línea celular CT26 del CCRC. Además, la vacuna indujo potentes respuestas inmunitarias en un modelo de xenoinjerto de CT26 del CCRC [^[189]].

Las vacunas de ARNm pueden provocar síntomas leves a moderados, como síndromes similares a la gripe o reacciones en el lugar de la inyección. En particular, hasta el 90 % de las personas que reciben vacunas de ARNm experimentan algunos efectos adversos, incluidas afecciones potencialmente graves, como miocarditis e inflamación neurológica [^[190]].

Vacunas de vectores virales

Una vacuna de vector viral se compone de un vector viral que codifica un antígeno patógeno y una molécula estimuladora adyuvante [^[191],^[192]]. Tras la vacunación, los genes antigénicos codificados se traducen para producir proteínas que se difunden e inducen la inmunidad. Las vacunas de vectores virales que se están investigando actualmente son tecnológicamente avanzadas, escalables e inducen respuestas inmunitarias duraderas sin necesidad de un adyuvante [^[191]].

La terapia con virus oncolíticos (VO) implica el uso de VO para promover las respuestas inmunitarias y destruir selectivamente los tumores [^[191]]. Los vectores de virus de la viruela bovina (VV), que pueden incorporar antígenos o inmunomoduladores codificados externamente, han demostrado eficacia en experimentos con animales y se han modificado genéticamente para exhibir actividad antitumoral en muchos tipos de cáncer, incluido el CCRC [^[193]].

GA733 (también conocido como CO17-1A, KSI-4, Ep-CAM o KSA), un antígeno específico del CCRC, es beneficioso tanto para la terapia con anticuerpos monoclonales pasivos como para la inducción de respuestas inmunitarias. Se ha clonado con éxito en vectores de baculovirus (BV), adenovirus (AV) y VV. En particular, los vectores AV que codifican GA733 potenciados con IL-2 prometen el tratamiento del cáncer de colon [^[194]]. La vacuna basada en el virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV) y las partículas similares a virus (VRP)-CEA, que codifica un epítopo CEA (6D), puede estimular eficazmente las respuestas inmunitarias dirigidas contra el CEA. Un ensayo de fase I indicó el potencial terapéutico de VRP-CEA en el CCRC [^[195]]. Los ensayos en fases iniciales sobre la vacuna de vector de poxvirus PANVAC han demostrado resultados alentadores en el CCRC avanzado. Esta vacuna implica el uso de dos vectores virales que incorporan el epitelio mucínico 1 específico del tumor y el CEA, ambos expresados de forma aberrante en el CCRC. Los ensayos clínicos han validado la seguridad de PANVAC y su capacidad para estimular las respuestas de las células T, lo que amplifica las respuestas inmunitarias antitumorales [^[196]].

Adyuvantes en las vacunas contra el cáncer

Cuando se utilizan solos, los antígenos inducen respuestas inmunitarias débiles; por lo tanto, se utilizan adyuvantes para amplificar la respuesta inmunitaria mejorando la función de las células presentadoras de antígeno (APC). Los adyuvantes se pueden clasificar en inmunostimulantes y sistemas de administración. Los inmunostimulantes se dirigen a los receptores de las APC para inducir la maduración y la estimulación, mejorando así la actividad de las APC [^[197]]. Los adyuvantes de las vacunas incluyen sales minerales, extractos microbianos, emulsiones, saponinas, agonistas sintéticos, polímeros, nanopartículas y liposomas [^[198],^[199]]. Los adyuvantes de vacunas comúnmente utilizados en la investigación del cáncer incluyen agonistas del receptor tipo Toll (TLR), citoquinas, adyuvantes a base de lípidos, adyuvantes particulados e inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs).

El fracaso clínico de las vacunas peptídicas puede atribuirse a la activación inadecuada de la respuesta inmunitaria [^[200]]. A pesar del uso frecuente del adyuvante de Freund incompleto (IFA) en los ensayos de vacunas contra el cáncer, la tasa de respuesta objetiva rara vez supera el 3 % [^[201]]. Las vacunas peptídicas que contienen IFA inmovilizan las células T específicas del antígeno tras la inyección, lo que conduce a su inactivación y agotamiento [^[202]]. Por lo tanto, la eficacia clínica de estas vacunas es mínima.

El GM-CSF es un adyuvante comúnmente utilizado en las formulaciones de vacunas [^[164]]. El reclutamiento y la activación de las APC son esenciales para la inducción de las respuestas de las células T antitumorales estimuladas por GM-CSF [^[203]]. En un estudio clínico, se descubrió que el GM-CSF prolongaba la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama [^[204]]; sin embargo, su uso en el cáncer colorrectal (CCR) ha tenido menos éxito. Un estudio sobre un modelo de CCR en roedores demostró que el GM-CSF previno la metástasis a distancia y mitigó la expansión tumoral, con reacciones adversas mínimas o nulas [^[205]].

El aluminio, otro adyuvante común, puede mejorar la inmunidad humoral, pero no la inmunidad celular [^[206]]. Tras la activación, los TLR pueden mejorar eficazmente la inmunidad antitumoral. La estimulación de los TLR desencadena un estado transitorio de tolerancia conocido como tolerancia a los TLR [^[207]]. Las vacunas contra el cáncer personalizadas que utilizan antígenos novedosos inducen respuestas de células T de alta afinidad sin causar autoinmunidad, lo que demuestra un buen potencial terapéutico [^[208]]. Dado que la proliferación de las células T alcanza su punto máximo alrededor del día 7, seguida de la contracción y la conversión de algunas células T efectoras en células T de memoria, el intervalo entre las vacunaciones debe extenderse a 7 días [^[209]].

Desafíos no resueltos

La tecnología de las vacunas contra el cáncer es inmadura en varios aspectos; por lo tanto, la eficacia de estas vacunas terapéuticas sigue siendo insatisfactoria. Los ensayos clínicos relevantes en curso se resumen en la Tabla 3. Los factores que dificultan el desarrollo de vacunas contra el cáncer eficaces incluyen la diversidad del microambiente tumoral (TME), la presencia de células inmunosupresoras y las posibles estrategias de evasión tumoral [^[210]]. Las vacunas peptídicas pueden ejercer efectos tóxicos sobre las células tumorales, pero inducen respuestas inmunitarias antitumorales débiles. Los ensayos clínicos en fase temprana han demostrado que las respuestas inmunitarias desencadenadas por las vacunas peptídicas se debilitan con el tiempo. Sin embargo, las vacunas dirigidas a múltiples antígenos asociados al tumor (TAA) pueden estimular las respuestas inmunitarias específicas del antígeno, lo que podría superar la resistencia a las vacunas peptídicas y suprimir la evasión inmunitaria de las células cancerosas. Las vacunas de ARNm estándar a menudo requieren numerosas dosis y una fuerza de respuesta de la vacuna sustancial para inducir respuestas inmunitarias antitumorales adecuadas. Los pacientes que se someten a terapia adyuvante en etapa inicial pueden no responder de manera óptima debido a la presencia de un TME altamente inmunosupresor [^[211]]. Se ha demostrado que la presencia de inmunidad preexistente a los vectores virales tiene el potencial de reducir la eficacia de las vacunas de vectores virales. Los problemas relacionados con la seguridad y la capacidad de transporte de antígenos de vectores virales específicos deben examinarse cuidadosamente para evitar reacciones adversas después de la vacunación [^[212]]. Los efectos secundarios comunes de las vacunas contra el cáncer incluyen dolor en el lugar de la inyección, dolores de cabeza, síntomas similares a los de la gripe, fiebre, náuseas, diarrea, erupciones cutáneas, enrojecimiento, picazón, dolores musculares y complicaciones respiratorias. Las reacciones adversas menos frecuentes, pero potencialmente graves, incluyen la alteración del sistema inmunitario, trastornos psiquiátricos y embolia pulmonar. Además, las vacunas y sus adyuvantes pueden causar hiponatremia, anemia y colitis, y aumentar los niveles de enzimas hepáticas y creatinina [^[210]].

Otros factores que afectan la inmunoterapia

Microambiente inmunitario tumoral

El microambiente inmunitario tumoral (TIME) comprende principalmente células tumorales, células inmunitarias y citocinas. La interacción entre estos elementos impulsa la respuesta inmunitaria, lo que resulta en una actividad inmunitaria antitumoral o pro-tumoral [^[213]]. Por ejemplo, el sistema inmunitario tiene la capacidad de eliminar las células tumorales a través del ciclo de inmunidad contra el cáncer. Por el contrario, las células cancerosas pueden evadir la vigilancia inmunitaria creando un microambiente inmunosupresor. Por lo tanto, la remodelación del TIME representa una estrategia eficaz para mejorar la capacidad de las células inmunitarias para matar las células tumorales.

El TIME del CCR debilita gradualmente la inmunidad atenuando las respuestas inmunitarias inducidas por el tumor, lo que facilita la evasión de las células tumorales del sistema inmunitario. Durante la progresión del CCR, las células T reguladoras (Tregs) y las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC) suprimen la actividad inmunitaria antitumoral, lo que promueve el crecimiento tumoral [^[214]]. Estas células inmunosupresoras superan en número a las células inmunitarias citotóxicas a medida que avanza la enfermedad. Además, los puntos de control inmunitario expresados en las células T [^[215],^[216]] se unen a sus ligandos correspondientes expresados en las células cancerosas, atenuando las respuestas inmunitarias y facilitando la evasión inmunitaria.

La producción de citocinas inmunosupresoras por las células tumorales facilita el desarrollo de un TME inmunosupresor [^[217],^[218]]. Además, las Tregs generan citocinas inmunosupresoras para suprimir la función de las células CTL y mantener la tolerancia inmunológica [^[219],^[220]]. A medida que los tumores evolucionan, los inmunosupresores dominan sobre las células efectoras inmunitarias.

Las vías de señalización inflamatorias son otro componente importante del TIME. Estas vías pueden promover la carcinogénesis. Por ejemplo, la inflamación rectal local promueve el desarrollo tumoral al activar las vías de señalización proinflamatorias, como las vías NF-KB y STAT3, que impulsan la angiogénesis y suprimen la actividad de las células inmunitarias que matan las células tumorales [^[221]]. NF-KB, un mediador dimérico esencial que regula las funciones genéticas integrales para la inmunidad y la inflamación, responde a través de su regulación ascendente o descendente [^[222]]. Tras la activación, NF-KB induce la liberación de citocinas proinflamatorias, como IL-1 e IL-6, lo que estimula la proliferación y la supervivencia de las células cancerosas. Además, puede promover la expresión de TNF y COX-2 [^[223],^[224]]. La señalización de NF-KB inducida por TNF puede acelerar la progresión tumoral. STAT3 activado se expresa ampliamente en las células de CCR y contribuye al desarrollo del CCR [^[225]].

En conjunto, un TME inmunosupresor inhibe las respuestas inmunitarias antitumorales eficaces, lo que promueve la progresión del CCR. Por lo tanto, la regulación de este TME puede suprimir las respuestas inmunitarias pro-tumorales y estimular la inmunidad antitumoral [^[221]]. Las nanopartículas tienen aplicaciones prometedoras en la inmunoterapia contra el cáncer. Se pueden utilizar para administrar agentes inmunomoduladores específicamente en el lugar del tumor para modificar el TME local [^[221]]. En comparación con las terapias tradicionales, las terapias basadas en nanopartículas inducen respuestas inmunitarias antitumorales sólidas con mayor especificidad y eficacia [^[226]].

Microbioma intestinal

El microbioma intestinal es un indicador crucial del cáncer debido a su influencia en la progresión tumoral y las respuestas inmunitarias en varios tumores, incluido el CCR [^[227],^[228]]. Alberga una amplia gama de microorganismos, incluidos bacterias, hongos y virus. Hasta la fecha, los estudios sobre el microbioma intestinal se han centrado principalmente en las interacciones bacterianas [^[227]]. El microbioma intestinal contiene bacterias que promueven el desarrollo del CCR, como Clostridium nucleatum, Escherichia coli y Bacteroides fragilis; bacterias que suprimen el desarrollo del CCR, como Bifidobacterium, Clostridium casei, Streptococcus thermophilus y Lacticaseibacillus paracasei; y varios virus y hongos que son importantes para el desarrollo y la progresión del CCR [^[229]].

Los microbios intestinales pueden alterar la eficacia de la inmunoterapia modulando el TIME y secretando sustancias específicas [^[230]].

Remodelación del TME por los microbios intestinales para mejorar la eficacia de los ICIs

El microbioma intestinal tiene un efecto sustancial en la eficacia de las terapias contra el cáncer, y su composición puede predecir la respuesta a los ICIs [^[231],^[232]]. Los estudios han demostrado que Bifidobacterium pseudomallei, Actinobacillus mucilaginosus, Lactobacillus johnsonii y Olsonella fortalecen los efectos antitumorales de los ICIs. En particular, Bifidobacterium pseudomallei y Allobaculum mucolyticum actúan a través de la vía de señalización inosina-A2AR [^[233]]. La señalización dirigida a las células T A2AR puede mediar la sinergia entre el microbioma intestinal y la inmunoterapia. En modelos animales, se ha demostrado que Bifidobacterium bifidum mejora la eficacia de los ICIs y mitiga los efectos adversos [^[234]]. Además, ha demostrado un potencial profiláctico en pacientes con CCR. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos que evalúan el valor terapéutico de los agentes microbianos combinados con la inmunoterapia. Los estudios futuros deben investigar los efectos de la combinación de agentes microbianos y otras terapias contra el cáncer, así como los mecanismos a través de los cuales los microbios intestinales impulsan la inmunidad antitumoral [^[233]].

Productos de secreción del microbioma intestinal que mejoran la eficacia de los ICIs

Los microbios intestinales modulan el desarrollo del CCR al interactuar con las células del CCR y las células inmunitarias del huésped, liberando varios metabolitos, proteínas y macromoléculas. Entre estos metabolitos bacterianos, se considera que los ácidos biliares primarios y los ácidos grasos de cadena corta son perjudiciales, mientras que el ácido ursodesoxicólico y el ácido butírico se consideran protectores [^[235]]. En particular, Roseburia intestinalis suprime la carcinogénesis colorrectal al producir butirato, lo que mejora la eficacia de la terapia anti-PD-1 al estimular las células T CD8+ funcionales. Los estudios han indicado que los ácidos biliares secundarios y el triptófano ejercen efectos inmunosupresores [^[236]]. Los microbios intestinales degradan los polisacáridos indigestibles en acetato, propionato y butirato. Estos ácidos grasos de cadena corta afectan directamente a las células del CCR y a la inmunidad, controlando la tumorigénesis y la inflamación. En particular, se ha demostrado que inhiben la proliferación de las células del CCR, inducen la detención del ciclo celular, promueven la senescencia y la apoptosis celular y exhiben actividad antitumoral [^[237],^[238]]. Se ha demostrado que el butirato mejora los efectos antitumorales de las células T CD8+ durante la quimioterapia [^[239]]. Se ha investigado la eficacia terapéutica de nivolumab y pembrolizumab combinados con ácidos grasos de cadena corta en tumores sólidos [^[240]].

Los microbios intestinales producen toxinas que dañan el ADN, conocidas como genotoxinas. La toxina de B. fragilis (BFT) y la toxina de E. coli se han asociado con el desarrollo del CCR [^[241],^[242]]; sin embargo, su papel en la inflamación tumoral no está claro.

Tratamiento

El trasplante de microbiota fecal (TMF) regula la inmunidad antitumoral al alterar el microbioma intestinal y afecta la eficacia de la inmunoterapia, en particular los ICIs [^[236]]. Los estudios han destacado el potencial del TMF para aumentar la eficacia de los ICIs y atenuar la resistencia a los fármacos [^[243],^[244]].

Se ha demostrado que los probióticos son eficaces para promover la salud de su huésped cuando se administran en cantidades suficientes [^[245]]. La administración de probióticos como Bifidobacterium lactis y Lactobacillus acidophilus ha demostrado aumentar la proporción de productores de butirato en los tejidos tumorales, la mucosa y las heces de los pacientes con CCR (NCT03072641). Además, un ensayo mostró que la administración de probióticos disminuyó la expresión de ARNm de las citocinas inflamatorias IL-1b, IL-10 y IL-23A en la mucosa del colon (NCT01895530). Bifidobacterium bifidum [^[232]], Akkermansia [^[246]], Enterococcus, E. faecalis y Ruminococcaceae [^[247]] se han identificado como microbios intestinales objetivo para mejorar la eficacia de los ICIs.

Microbios modificados genéticamente con deficiencias nutricionales y capacidad de inducción han demostrado efectos antitumorales en ensayos preclínicos [[^[248]], [^[249]], [^[250]], [^[251]]], lo que representa un enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer.

Fármacos que influyen en la eficacia de la inmunoterapia

Antibióticos

El CRC a menudo se acompaña de afecciones inflamatorias e infecciosas que requieren terapia antibiótica (ATB). El microbioma intestinal regula la respuesta a la inmunoterapia [^[252]]. Los estudios en modelos de roedores han indicado que la disbiosis del microbioma intestinal causada por la esterilización o la terapia con ATB disminuye significativamente la función antitumoral de las células T CD4+ durante la terapia con ICIs [^[244]]. Una recopilación estadística sugirió que la terapia con ATB de amplio espectro por vía oral aumentó el riesgo de cáncer de colon, particularmente en la región proximal, pero disminuyó el riesgo de cáncer de recto, lo que puede atribuirse a cambios en el microbioma intestinal y la carcinogénesis [^[253]].

Antiácidos

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) afectan notablemente el microbioma intestinal al regular la acidez gástrica y la motilidad [^[254]]. Los IBP reducen la diversidad de los microbios intestinales, lo que influye en la selección de especies bacterianas favorables y perjudiciales. Además, se ha demostrado que los IBP suprimen un microambiente tumoral ácido y exhiben actividad antitumoral; sin embargo, estos hallazgos requieren validación en el contexto del CRC [^[255]].

Opioides

Los opioides afectan a los receptores no solo en el sistema nervioso central, sino también en el sistema nervioso entérico, lo que afecta significativamente la función gastrointestinal [^[256]]. Por ejemplo, los opioides pueden contribuir a la estreñimiento y las náuseas. Además, pueden alterar la composición del microbioma intestinal y comprometer la función de la barrera intestinal, lo que provoca la translocación de bacterias intestinales y la posterior inflamación [^[257]]. Los efectos de los opioides sobre el cáncer se han examinado en estudios limitados, lo que justifica una mayor investigación.

Metformina

Cuando la metformina y los inhibidores de PD-1 se administran conjuntamente, pueden mejorar la función de las células T intratumorales y la eliminación tumoral, aumentar la producción de IL-10, mejorar la función de las células T CD8+ y alterar la composición de los microbios intestinales al influir en el metabolismo bacteriano del folato, la serina y la metionina [^[258],^[259]]. Sin embargo, la metformina no ha demostrado efectos antitumorales notables en ensayos clínicos. La metformina disminuye la expresión de la proteína asociada a Yes 1 (YAP1), induce la fosforilación de YAP1 y bloquea la entrada de YAP1 en el núcleo para regular la expresión de PD-L1 en las células de CRC humanas [^[260]]. Estimula la función de las células T CD8+ en el CRC mediante la reprogramación del metabolismo del triptófano [^[261]] y previene la hipoxia en el microambiente tumoral al inhibir el consumo de oxígeno de las células tumorales, lo que conduce a la eliminación de las células tumorales por las células T [^[259]]. Se ha demostrado que un profármaco de oxaliplatino liposomal cargado con metformina mejora la eficacia de la inmunoterapia en el CRC [^[262]]. En general, la metformina ha demostrado un potencial terapéutico contra el CRC y puede utilizarse en la inmunoterapia, así como en la terapia combinada.

Otros factores que influyen en la eficacia de la inmunoterapia

La edad puede influir en la eficacia de la inmunoterapia. La investigación ha demostrado que la expresión de PD-1 está elevada en las células T de animales maduros [^[263]]. Esta sobreexpresión puede provocar una progresión de la enfermedad excesiva, un riesgo prevalente en pacientes geriátricos, a pesar del uso de inhibidores de PD-1/PD-L1 [^[264]].

El sexo puede influir no solo en el curso de la enfermedad del CRC, sino también en la eficacia de la inmunoterapia. Un estudio reveló una correlación entre el sexo y la eficacia de la inmunoterapia, y los pacientes varones mostraron mayores beneficios terapéuticos en la mayoría de los cánceres estudiados, incluido el CRC [^[265]]. Además, se ha informado que los pacientes varones con CRC metastásico sobreviven más que las pacientes mujeres con CRC metastásico después de la terapia con ICIs [^[266]].

La aplicación tópica de vitamina C en dosis altas muestra ser prometedora como terapia adyuvante. Regula la migración de las células inmunitarias dentro del microambiente tumoral y suprime el crecimiento tumoral a través de un mecanismo basado en las células T. Este mecanismo amplifica la función citotóxica de las células T CD8+ y se sinergiza con las ICIs, lo que da como resultado un tratamiento eficaz contra el cáncer. En particular, la combinación de vitamina C e ICIs puede matar a las células tumorales con deficiencias en la reparación del ADN y con altas tasas de mutación [^[267]].

Microambiente inmunitario tumoral

El microambiente inmunitario tumoral (MIT) comprende principalmente células tumorales, células inmunitarias y citocinas. La interacción entre estos elementos impulsa la respuesta inmunitaria, lo que da como resultado una actividad inmunitaria antitumoral o pro-tumoral [^[213]]. Por ejemplo, el sistema inmunitario tiene la capacidad de eliminar las células tumorales a través del ciclo de inmunidad contra el cáncer. Por el contrario, las células cancerosas pueden evadir la vigilancia inmunitaria creando un microambiente inmunosupresor. Por lo tanto, la remodelación del MIT representa una estrategia eficaz para mejorar la capacidad de las células inmunitarias para matar las células tumorales.

El MIT del CRC debilita gradualmente la inmunidad al atenuar las respuestas inmunitarias inducidas por el tumor, lo que facilita la evasión de las células tumorales del sistema inmunitario. Durante la progresión del CRC, las células T reguladoras (Tregs) y las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC) suprimen la actividad inmunitaria antitumoral, lo que promueve el crecimiento tumoral [^[214]]. Estas células inmunosupresoras superan en número a las células inmunitarias citotóxicas a medida que avanza la enfermedad. Además, los puntos de control inmunitarios expresados en las células T [^[215],^[216]] se unen a sus ligandos correspondientes expresados en las células cancerosas, lo que atenúa las respuestas inmunitarias y facilita la evasión inmunitaria.

La producción de citocinas inmunosupresoras por las células tumorales facilita el desarrollo de un MIT inmunosupresor [^[217],^[218]]. Además, las Tregs generan citocinas inmunosupresoras para suprimir la función de las células CTL y mantener la tolerancia inmunológica [^[219],^[220]]. A medida que evolucionan los tumores, los inmunosupresores dominan sobre las células efectoras inmunitarias.

Las vías de señalización inflamatorias son otro componente importante del MIT. Estas vías pueden promover la carcinogénesis. Por ejemplo, la inflamación rectal local promueve el desarrollo tumoral al activar las vías de señalización proinflamatorias, como las vías NF-KB y STAT3, que impulsan la angiogénesis y suprimen la actividad antitumoral de las células inmunitarias [^[221]]. NF-KB, un mediador dimérico esencial que regula las funciones genéticas integrales para la inmunidad y la inflamación, responde a través de su regulación ascendente o descendente [^[222]]. Tras la activación, NF-KB induce la liberación de citocinas proinflamatorias, como IL-1 e IL-6, lo que estimula la proliferación y la supervivencia de las células cancerosas. Además, puede promover la expresión de TNF y COX-2 [^[223],^[224]]. La señalización de NF-KB inducida por TNF puede acelerar la progresión tumoral. STAT3 activado se expresa ampliamente en las células de CRC y contribuye al desarrollo del CRC [^[225]].

En general, un MIT inmunosupresor inhibe las respuestas inmunitarias antitumorales eficaces, lo que promueve la progresión del CRC. Por lo tanto, la regulación de este MIT puede suprimir las respuestas inmunitarias pro-tumorales y estimular la inmunidad antitumoral [^[221]]. Las nanopartículas tienen aplicaciones prometedoras en la inmunoterapia contra el cáncer. Se pueden utilizar para administrar agentes inmunomoduladores específicamente en el sitio tumoral para modificar el MIT local [^[221]]. En comparación con las terapias tradicionales, las terapias basadas en nanopartículas inducen respuestas inmunitarias antitumorales robustas con mayor especificidad y eficacia [^[226]].

Microbioma intestinal

El microbioma intestinal es un indicador crucial del cáncer debido a su influencia en la progresión tumoral y las respuestas inmunitarias en varios tumores, incluido el CRC [^[227],^[228]]. Alberga una amplia gama de microbios, incluidos bacterias, hongos y virus. Hasta la fecha, los estudios sobre el microbioma intestinal se han centrado principalmente en las interacciones bacterianas [^[227]]. El microbioma intestinal contiene bacterias que promueven el desarrollo del CRC, como Clostridium nucleatum, Escherichia coli y Bacteroides fragilis; bacterias que suprimen el desarrollo del CRC, como Bifidobacterium, Clostridium casei, Streptococcus thermophilus y Lacticaseibacillus paracasei; y varios virus y hongos que son importantes para el desarrollo y la progresión del CRC [^[229]].

Los microbios intestinales pueden alterar la eficacia de la inmunoterapia al modular el MIT y secretar sustancias específicas [^[230]].

Remodelación del MIT por los microbios intestinales para mejorar la eficacia de las ICIs

El microbioma intestinal tiene un efecto sustancial en la eficacia de las terapias contra el cáncer, y su composición puede predecir la respuesta a las ICIs [^[231],^[232]]. Los estudios han demostrado que Bifidobacterium pseudomallei, Actinobacillus mucilaginosus, Lactobacillus johnsonii y Olsonella fortalecen los efectos antitumorales de las ICIs. En particular, Bifidobacterium pseudomallei y Allobaculum mucolyticum actúan a través de la vía de señalización inosina-A2AR [^[233]]. La señalización dirigida a las células T A2AR puede mediar la sinergia entre el microbioma intestinal y la inmunoterapia. En modelos animales, se ha demostrado que Bifidobacterium bifidum mejora la eficacia de las ICIs y mitiga los efectos adversos [^[234]]. Además, ha demostrado un potencial profiláctico en pacientes con CRC. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos que evalúan el valor terapéutico de los agentes microbianos combinados con la inmunoterapia. Los estudios futuros deben investigar los efectos de la combinación de agentes microbianos y otras terapias contra el cáncer, así como los mecanismos a través de los cuales los microbios intestinales impulsan la inmunidad antitumoral [^[233]].

Productos de secreción del microbioma intestinal que mejoran la eficacia de las ICIs

Los microbios intestinales modulan el desarrollo del CRC al interactuar con las células del CRC huésped y las células inmunitarias, liberando varios metabolitos, proteínas y macromoléculas. Entre estos metabolitos bacterianos, se considera que los ácidos biliares primarios y los ácidos grasos de cadena corta son perjudiciales, mientras que el ácido ursodesoxicólico y el ácido butírico se consideran protectores [^[235]]. En particular, Roseburia intestinalis suprime la carcinogénesis del cáncer colorrectal al producir butirato, lo que mejora la eficacia de la terapia anti-PD-1 al estimular las células T CD8+ funcionales. Los estudios han indicado que los ácidos biliares secundarios y el triptófano ejercen efectos inmunosupresores [^[236]]. Los microbios intestinales degradan los polisacáridos indigestibles en acetato, propionato y butirato. Estos ácidos grasos de cadena corta afectan directamente a las células de CRC y a la inmunidad, controlando la tumorigénesis y la inflamación. En particular, se ha demostrado que inhiben la proliferación de las células de CRC, inducen la detención del ciclo celular, promueven la senescencia y la apoptosis celular y exhiben actividad antitumoral [^[237],^[238]]. Se ha demostrado que el butirato mejora los efectos antitumorales de las células T CD8+ durante la quimioterapia [^[239]]. Se ha investigado la eficacia terapéutica de nivolumab y pembrolizumab combinados con ácidos grasos de cadena corta en tumores sólidos [^[240]].

Los microbios intestinales producen toxinas que dañan el ADN, conocidas como genotoxinas. Se ha asociado la toxina de B. fragilis (BFT) y la toxina de E. coli con el desarrollo del CRC [^[241],^[242]]; sin embargo, su papel en la inflamación tumoral no está claro.

Tratamiento

El trasplante de microbiota fecal (TMF) regula la inmunidad antitumoral al alterar el microbioma intestinal y afecta la eficacia de la inmunoterapia, en particular las ICIs [^[236]]. Los estudios han destacado el potencial del TMF para aumentar la eficacia de las ICIs y atenuar la resistencia a los fármacos [^[243],^[244]].

Se ha demostrado que los probióticos son eficaces para promover la salud en su huésped cuando se administran en cantidades suficientes [^[245]]. La administración de probióticos como Bifidobacterium lactis y Lactobacillus acidophilus ha demostrado aumentar la proporción de productores de butirato en los tejidos tumorales, la mucosa y las heces de los pacientes con CRC (NCT03072641). Además, un ensayo mostró que la administración de probióticos disminuyó la expresión de ARNm de las citocinas inflamatorias IL-1b, IL-10 y IL-23A en la mucosa del colon (NCT01895530). Bifidobacterium bifidum [^[232]], Akkermansia [^[246]], Enterococcus, E. faecalis y Ruminococcaceae [^[247]] se han identificado como microbios intestinales objetivo para mejorar la eficacia de las ICIs.

Microbios genéticamente modificados con deficiencias nutricionales y capacidad de inducción han demostrado efectos antitumorales en ensayos preclínicos [[^[248]], [^[249]], [^[250]], [^[251]]], lo que representa un enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer.

Remodelación del microambiente tumoral (TME) por los microbios intestinales para mejorar la eficacia de las inmunoterapias

El microbioma intestinal tiene un efecto sustancial en la eficacia de las terapias anticancerígenas, y su composición puede predecir la respuesta a las inmunoterapias [^[231], ^[232]]. Los estudios han demostrado que Bifidobacterium pseudomallei, Actinobacillus mucilaginosus, Lactobacillus johnsonii y Olsonella fortalecen los efectos antitumorales de las inmunoterapias. En particular, Bifidobacterium pseudomallei y Allobaculum mucolyticum actúan a través de la vía de señalización inosina-A2AR [^[233]]. La señalización A2AR dirigida a las células T puede mediar la sinergia entre el microbioma intestinal y la inmunoterapia. En modelos animales, se ha demostrado que Bifidobacterium bifidum mejora la eficacia de las inmunoterapias y mitiga los efectos adversos [^[234]]. Además, ha demostrado potencial profiláctico en pacientes con CRC. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos que evalúan el valor terapéutico de los agentes microbianos combinados con la inmunoterapia. Los estudios futuros deben investigar los efectos de la combinación de agentes microbianos con otras terapias anticancerígenas y los mecanismos a través de los cuales los microbios intestinales impulsan la inmunidad antitumoral [^[233]].

Productos de secreción microbiana intestinal que mejoran la eficacia de las inmunoterapias

Los microbios intestinales modulan el desarrollo del CRC al interactuar con las células del CRC y las células inmunitarias del huésped, liberando diversos metabolitos, proteínas y macromoléculas. Entre estos metabolitos bacterianos, los ácidos biliares primarios y los ácidos grasos de cadena corta se consideran perjudiciales, mientras que el ácido ursodesoxicólico y el ácido butírico se consideran protectores [^[235]]. En particular, Roseburia intestinalis suprime la carcinogénesis colorrectal al producir butirato, lo que mejora la eficacia de la terapia anti-PD-1 al estimular las células T CD8+ funcionales. Los estudios han indicado que los ácidos biliares secundarios y el triptófano ejercen efectos inmunosupresores [^[236]]. Los microbios intestinales degradan los polisacáridos indigestibles en acetato, propionato y butirato. Estos ácidos grasos de cadena corta afectan directamente a las células del CRC y a la inmunidad, controlando la tumorigénesis y la inflamación. En particular, se ha demostrado que inhiben la proliferación de las células del CRC, inducen la detención del ciclo celular, promueven la senescencia y la apoptosis celular y exhiben actividad antitumoral [^[237], ^[238]]. Se ha demostrado que el butirato mejora los efectos antitumorales de las células T CD8+ durante la quimioterapia [^[239]]. Se ha investigado la eficacia terapéutica del nivolumab y el pembrolizumab combinados con ácidos grasos de cadena corta en tumores sólidos [^[240]].

Los microbios intestinales producen toxinas que dañan el ADN, conocidas como genotoxinas. La toxina de B. fragilis (BFT) y la toxina de E. coli se han asociado con el desarrollo del CRC [^[241], ^[242]]; sin embargo, su papel en la inflamación tumoral no está claro.

Tratamiento

El trasplante de microbiota fecal (TMF) regula la inmunidad antitumoral al alterar la microbiota intestinal y afecta la eficacia de la inmunoterapia, en particular las inmunoterapias [^[236]]. Los estudios han destacado el potencial del TMF para aumentar la eficacia de las inmunoterapias y atenuar la resistencia a los fármacos [^[243], ^[244]].

Se ha demostrado que los probióticos son eficaces para promover la salud de su huésped cuando se administran en cantidades suficientes [^[245]]. La administración de probióticos como Bifidobacterium lactis y Lactobacillus acidophilus ha demostrado aumentar la proporción de productores de butirato en los tejidos tumorales, la mucosa y las heces de los pacientes con CRC (NCT03072641). Además, un ensayo mostró que la administración de probióticos disminuyó la expresión de ARNm de las citocinas inflamatorias IL-1b, IL-10 y IL-23A en la mucosa del colon (NCT01895530). Bifidobacterium bifidum [^[232]], Akkermansia [^[246]], Enterococcus, E. faecalis y Ruminococcaceae [^[247]] se han identificado como microbios intestinales objetivo para mejorar la eficacia de las inmunoterapias.

Microbios genéticamente modificados con deficiencias nutricionales y capacidad de inducción han demostrado efectos antitumorales en ensayos preclínicos [[^[248]], [^[249]], [^[250]], [^[251]]], lo que representa un enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer.

Fármacos que influyen en la eficacia de la inmunoterapia

Antibióticos

El CRC a menudo se acompaña de afecciones inflamatorias e infecciosas que requieren terapia antibiótica (ATB). El microbioma intestinal regula la respuesta a la inmunoterapia [^[252]]. Los estudios en modelos de roedores han indicado que la disbiosis de la microbiota intestinal causada por la esterilización o la terapia con ATB disminuye significativamente la función de las células T CD4+ en la eliminación de tumores durante la terapia con inmunoterapias [^[244]]. Una compilación estadística sugirió que la terapia con ATB de amplio espectro por vía oral aumentó el riesgo de cáncer de colon, particularmente en la región proximal, pero disminuyó el riesgo de cáncer de recto, lo que puede atribuirse a cambios en el microbioma intestinal y la carcinogénesis [^[253]].

Antiácidos

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) afectan notablemente al microbioma intestinal al regular la acidez gástrica y la motilidad [^[254]]. Los IBP reducen la diversidad de los microbios intestinales, lo que influye en la selección de especies bacterianas favorables y perjudiciales. Además, se ha demostrado que los IBP suprimen un microambiente tumoral ácido y exhiben actividad antitumoral; sin embargo, estos hallazgos deben validarse en el contexto del CRC [^[255]].

Opioides

Los opioides afectan a los receptores no solo en el sistema nervioso central, sino también en el sistema nervioso entérico, lo que afecta significativamente a la función gastrointestinal [^[256]]. Por ejemplo, los opioides pueden contribuir al estreñimiento y las náuseas. Además, pueden alterar la composición de la microbiota intestinal y comprometer la función de la barrera intestinal, lo que provoca la translocación bacteriana intestinal y la posterior inflamación [^[257]]. Los efectos de los opioides sobre el cáncer se han examinado en estudios limitados, lo que justifica una mayor investigación.

Metformina

Cuando la metformina y los inhibidores de PD-1 se administran conjuntamente, pueden mejorar la función de las células T intratumorales y la eliminación de tumores, aumentar la producción de IL-10, mejorar la función de las células T CD8+ y alterar la composición de los microbios intestinales al influir en el metabolismo bacteriano del folato y la serina/metionina [^[258], ^[259]]. Sin embargo, la metformina no ha demostrado efectos antitumorales notables en ensayos clínicos. La metformina disminuye la expresión de la proteína 1 asociada a Yes (YAP1), induce la fosforilación de YAP1 y bloquea la entrada de YAP1 en el núcleo para regular la expresión de PD-L1 en las células del CRC humano [^[260]]. Estimula la función de las células T CD8+ en el CRC al reprogramar el metabolismo del triptófano [^[261]] y previene la hipoxia en el microambiente tumoral al inhibir el consumo de oxígeno de las células tumorales, lo que conduce a la eliminación de las células tumorales por las células T [^[259]]. Se ha demostrado que un profármaco de oxaliplatino liposomal cargado con metformina mejora la eficacia de la inmunoterapia en el CRC [^[262]]. En general, la metformina ha demostrado un potencial terapéutico contra el CRC y puede utilizarse en la inmunoterapia, así como en la terapia combinada.

Antibióticos

El CRC a menudo se acompaña de afecciones inflamatorias e infecciosas que requieren terapia antibiótica (ATB). El microbioma intestinal regula la respuesta a la inmunoterapia [^[252]]. Los estudios en modelos de roedores han indicado que la disbiosis de la microbiota intestinal causada por la esterilización o la terapia con ATB disminuye significativamente la función de las células T CD4+ en la eliminación de tumores durante la terapia con inmunoterapias [^[244]]. Una compilación estadística sugirió que la terapia con ATB de amplio espectro por vía oral aumentó el riesgo de cáncer de colon, particularmente en la región proximal, pero disminuyó el riesgo de cáncer de recto, lo que puede atribuirse a cambios en el microbioma intestinal y la carcinogénesis [^[253]].

Antiácidos

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) afectan notablemente al microbioma intestinal al regular la acidez gástrica y la motilidad [^[254]]. Los IBP reducen la diversidad de los microbios intestinales, lo que influye en la selección de especies bacterianas favorables y perjudiciales. Además, se ha demostrado que los IBP suprimen un microambiente tumoral ácido y exhiben actividad antitumoral; sin embargo, estos hallazgos deben validarse en el contexto del CRC [^[255]].

Opioides

Los opioides afectan a los receptores no solo en el sistema nervioso central, sino también en el sistema nervioso entérico, lo que afecta significativamente a la función gastrointestinal [^[256]]. Por ejemplo, los opioides pueden contribuir al estreñimiento y las náuseas. Además, pueden alterar la composición de la microbiota intestinal y comprometer la función de la barrera intestinal, lo que provoca la translocación bacteriana intestinal y la posterior inflamación [^[257]]. Los efectos de los opioides sobre el cáncer se han examinado en estudios limitados, lo que justifica una mayor investigación.

Metformina

Cuando la metformina y los inhibidores de PD-1 se administran conjuntamente, pueden mejorar la función de las células T intratumorales y la eliminación de tumores, aumentar la producción de IL-10, mejorar la función de las células T CD8+ y alterar la composición de los microbios intestinales al influir en el metabolismo bacteriano del folato y la serina/metionina [^[258], ^[259]]. Sin embargo, la metformina no ha demostrado efectos antitumorales notables en ensayos clínicos. La metformina disminuye la expresión de la proteína 1 asociada a Yes (YAP1), induce la fosforilación de YAP1 y bloquea la entrada de YAP1 en el núcleo para regular la expresión de PD-L1 en las células del CRC humano [^[260]]. Estimula la función de las células T CD8+ en el CRC al reprogramar el metabolismo del triptófano [^[261]] y previene la hipoxia en el microambiente tumoral al inhibir el consumo de oxígeno de las células tumorales, lo que conduce a la eliminación de las células tumorales por las células T [^[259]]. Se ha demostrado que un profármaco de oxaliplatino liposomal cargado con metformina mejora la eficacia de la inmunoterapia en el CRC [^[262]]. En general, la metformina ha demostrado un potencial terapéutico contra el CRC y puede utilizarse en la inmunoterapia, así como en la terapia combinada.

Otros factores que influyen en la eficacia de la inmunoterapia

La edad puede influir en la eficacia de la inmunoterapia. La investigación ha demostrado que la expresión de PD-1 está elevada en las células T de los animales maduros [^[263]]. Esta sobreexpresión puede conducir a una progresión de la enfermedad excesiva, un riesgo prevalente en los pacientes geriátricos, a pesar del uso de inhibidores de PD-1/PD-L1 [^[264]].

El sexo puede influir no solo en el curso de la enfermedad del CRC, sino también en la eficacia de la inmunoterapia. Un estudio reveló una correlación entre el sexo y la eficacia de la inmunoterapia, y los pacientes varones obtuvieron mayores beneficios terapéuticos en la mayoría de los cánceres estudiados, incluido el CRC [^[265]]. Además, se ha informado que los pacientes varones con CRC metastásico viven más que las pacientes mujeres con CRC metastásico después de la terapia con inmunoterapias [^[266]].

La aplicación tópica de vitamina C en dosis altas muestra ser prometedora como terapia adyuvante. Regula la migración de las células inmunitarias dentro del microambiente tumoral y suprime el crecimiento tumoral a través de un mecanismo basado en las células T. Este mecanismo amplifica la función citotóxica de las células T CD8+ y se sinergiza con las inmunoterapias, lo que da como resultado un tratamiento eficaz contra el cáncer. En particular, la combinación de vitamina C e inmunoterapias puede matar las células tumorales con deficiencia de reparación del ADN y con altas tasas de mutación [^[267]].

Desafíos

La inmunoterapia presenta un potencial notable como un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, existen varios problemas asociados con el uso de la inmunoterapia en el CCRC que deben abordarse: (1) Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) han demostrado una buena eficacia terapéutica en varios subtipos de CCRC; sin embargo, su eficacia en el CCRC caracterizado por pMMR/MSS o dMMR/MSI-L sigue siendo subóptima [^[30]]. Esta eficacia limitada puede atribuirse a dos factores. En primer lugar, el CCRC con pMMR/MSS se caracteriza molecularmente por una baja carga de mutación tumoral (TMB) y una producción insuficiente de neoantígenos, lo que resulta en la incapacidad del sistema inmunitario para reconocer las células tumorales. Además, este subtipo de CCRC presenta una baja infiltración de células inmunitarias y un desequilibrio de citocinas y vías de señalización en el microambiente tumoral (TME). En segundo lugar, la terapia combinada para el CCRC se encuentra en una etapa preliminar de investigación y requiere varias mejoras. Por ejemplo, los mecanismos subyacentes a los efectos sinérgicos de la terapia combinada aún no están claros. La quimioterapia puede mejorar la respuesta inmunitaria a través de la muerte celular inmunogénica (ICD); sin embargo, la dosis y el momento de administración no están suficientemente optimizados, lo que conduce a una superposición de toxicidades o a una eficacia inestable. Además de MSS, ciertos biomarcadores pueden ayudar a identificar pacientes con diferentes subtipos de CCRC. Las estrategias dirigidas a convertir los "tumores fríos" en "tumores calientes" son importantes para ampliar la aplicación de la inmunoterapia [^[268]]. La Tabla 4 resume los estudios sobre biomarcadores del CCRC realizados en los últimos años [^[233], [^[268]], [^[269]], [^[270]], [^[271]], [^[272]], [^[273]], [^[274]], [^[275]], [^[276]], [^[277]], [^[278]], [^[279]], [^[280]], [^[281]], [^[282]], [^[283]], [^[284]], [^[285]], [^[286]], [^[287]], [^[288]], [^[289]], [^[290]]]. Los biomarcadores que se han utilizado para predecir las respuestas a la inmunoterapia en el CCRC incluyen PD-L1, MSI o dMMR y TMB. Sin embargo, la traslación clínica de estos biomarcadores se ve obstaculizada por varios factores. Por ejemplo, ciertos receptores, como TIGIT/CD155, pueden unirse competitivamente a los ligandos, y sus mecanismos son complejos y poco claros [^[291]]. Otros factores incluyen la falta de estandarización en la evaluación y el informe de biomarcadores en estudios preclínicos [^[292],^[293]], datos limitados sobre el valor predictivo de los biomarcadores en la terapia con ICIs [^[292]] y la subjetividad resultante del uso del análisis inmunohistoquímico (IHC). (2) A pesar de una respuesta positiva a la inmunoterapia, es esencial mejorar la eficacia terapéutica basándose en el TME, el tipo de tumor y los factores específicos del paciente. Por lo tanto, se requiere una terapia personalizada para mejorar la eficacia [^[294]]. (3) La inmunoterapia puede causar efectos secundarios, que pueden progresar a irAEs graves [^[93],^[94]]. Estos irAEs pueden causar daño a múltiples órganos y sistemas (Fig. 2). Las investigaciones han demostrado que los pacientes con CCRC tienen una mayor incidencia (hasta el 27 %) de irAEs gastrointestinales que aquellos con otros cánceres [^[295],^[296]]. Diferentes tipos de ICIs pueden conducir a diferentes grados de activación inmunitaria. Además, los factores relacionados con el tejido pueden contribuir a los irAEs. Los irAEs pueden variar entre las diferentes clases de ICIs o los tejidos tumorales. Además, el mismo ICI puede causar diferentes irAEs en diferentes tipos de tumores, y este efecto puede ser aún más pronunciado cuando estos fármacos se utilizan en la práctica clínica [^[296],^[297]]. Por lo tanto, se deben desarrollar herramientas predictivas y estrategias eficaces para prevenir y controlar estos efectos. (4) Es posible la resistencia a los fármacos después del tratamiento, y los mecanismos por los cuales las células tumorales evaden la vigilancia inmunitaria merecen una mayor investigación. Como se muestra en la Fig. 3, los mecanismos implicados en la resistencia a la inmunoterapia están influenciados por varios factores.

Para abordar los desafíos mencionados anteriormente, la inmunoterapia se puede combinar con otras estrategias [^[88],^[98]], como la mejora del TME inmunosupresor; el trasplante de microbiota fecal (FMT); y el uso de adyuvantes inmunitarios, vectores OV y bacterias modificadas genéticamente.

Perspectivas futuras

La mayoría de los pacientes con CCRC tienen el subtipo pMMR/MSS y son insensibles a la inmunoterapia basada en ICIs [^[298]]. Además, los pacientes con el subtipo dMMR/MSI-H también pueden ser resistentes a la inmunoterapia. Las inmunoterapias basadas en células autólogas, como la terapia con células CAR-T, están sujetas a la elegibilidad del paciente y tienen altos costos. Además, las estrategias para la reprogramación metabólica del TME, las vías de señalización del sistema inmunitario, los mecanismos implicados en la presentación de antígenos y la evasión inmunitaria, y las combinaciones de inmunoterapias merecen una mayor investigación.

Para abordar las limitaciones de la inmunoterapia, se puede combinar con otras terapias anticancerígenas para desarrollar planes de tratamiento personalizados. La remodelación del TME, la detección de biomarcadores y la integración multidisciplinaria son esenciales para el tratamiento exitoso del CCRC. Debido a la heterogeneidad del CCRC y la resistencia a los fármacos, es poco probable que un tipo de inmunoterapia elimine todas las células del CCRC. Por lo tanto, es necesario el desarrollo de nuevas terapias combinadas, como la coadministración de dos ICIs. Estudios recientes han demostrado una fuerte correlación entre los microbios intestinales y la inmunoterapia, lo que proporciona nuevas vías para mejorar el tratamiento del CCRC pMMR/MSS positivo. Además, el FMT y las intervenciones con probióticos han demostrado ser prometedores como terapias adyuvantes. Se deben identificar más biomarcadores para predecir la eficacia de la inmunoterapia y guiar el tratamiento personalizado en el CCRC. La resistencia a la inmunoterapia se atribuye a múltiples mecanismos, como la infiltración de células inmunosupresoras, las mutaciones en genes clave, la regulación de la microbiota intestinal y las anomalías metabólicas. Los estudios futuros deben dirigirse a las redes de regulación cruzada y utilizar un enfoque multidisciplinar para desarrollar estrategias de inmunoterapia personalizadas y superar las limitaciones terapéuticas existentes. Por ejemplo, la biología sintética y la tecnología CRISPR se pueden utilizar para diseñar células inmunitarias con una mayor capacidad para atacar el TME [^[299]]. Con los avances científicos y tecnológicos, se superarán las limitaciones de la inmunoterapia, lo que mejorará la eficacia del tratamiento y el pronóstico en los pacientes con diversos tipos de cáncer, incluido el CCRC.

Cumplimiento de los requisitos éticos

Este artículo no contiene ningún estudio con sujetos humanos o animales.

Declaración de contribución de la autoría CRediT

Zhikui Huo: Conceptualización, Metodología, Redacción del borrador original, Revisión y edición. Guoliang Liu: Conceptualización, Metodología, Redacción del borrador original, Revisión y edición. Jiannan Li: Supervisión, Conceptualización, Redacción del borrador original, Revisión y edición.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses financiero o personal conocido que pueda haber influido en el trabajo presentado en este artículo.