La glicólisis aeróbica respalda el crecimiento tumoral, pero cómo las células tumorales sienten la glucosa para coordinar la biosíntesis sigue siendo en gran medida desconocido. Aquí mostramos que en células de carcinoma hepatocelular, PKC? activado por glucosa fosforila la enzima de síntesis de purinas ADSL, desencadenando su translocación al retículo endoplásmico. Posteriormente, ADSL promueve la succinilación de INSIG1/2, lo que interrumpe la interacción entre los proteínas INSIG y SCAP, llevando a la translocación del complejo SCAP-SREBP al cuerpo Golgi, la activación de SREBP-1 y la transcripción de genes relacionados con lipogénesis downstream, proliferación celular tumoral y carcinogénesis en ratones. A través de una pantalla virtual, identificamos Elsulfavirine, un medicamento aprobado para el VIH, que bloquea la interacción ADSL-INSIG y suprime la activación inducida por glucosa de SREBP-1.
Combinar Elsulfavirine con Lenvatinib inhibe sintéticamente el crecimiento tumoral. Clínicamente, la fosforilación de ADSL e INSIG succinilation se correlacionan con la activación de SREBP-1 y pronóstico desfavorable en HCC humano.
En resumen, estos hallazgos revelan un mecanismo de reutilización por el cual las células tumorales coordinan la metabolización de glucosa y lipogénesis a través de una función luna de ADSL y subrayan una estrategia de reutilización para el tratamiento del cáncer hepático.
La glucólisis aeróbica favorece el crecimiento tumoral, pero aún no se comprende del todo cómo las células tumorales detectan la glucosa para coordinar la biosíntesis. Aquí demostramos que, en las células de carcinoma hepatocelular, la PKCα activada por la glucosa fosforila la enzima de síntesis de purinas ADSL, lo que desencadena su translocación al retículo endoplásmico. A continuación, ADSL promueve la succinilación de INSIG1/2, lo que interrumpe la interacción entre las proteínas INSIG y SCAP, lo que lleva a la translocación del complejo SCAP-SREBP al aparato de Golgi, la activación de SREBP-1 y la transcripción de genes relacionados con la lipogénesis, la proliferación de células tumorales y la tumorigénesis en ratones. Mediante el cribado virtual, identificamos Elsulfavirina, un fármaco antirretroviral aprobado, que bloquea la interacción ADSL-INSIG y suprime la activación de SREBP-1 inducida por la glucosa. La combinación de Elsulfavirina con Lenvatinib inhibe sinérgicamente el crecimiento tumoral. Clínicamente, la fosforilación de ADSL y la succinilación de INSIG se correlacionan con la activación de SREBP-1 y un mal pronóstico en el carcinoma hepatocelular humano. En resumen, estos hallazgos revelan un mecanismo de reapropiación por el cual las células tumorales coordinan el metabolismo de la glucosa y la lipogénesis a través de una función multifacética de ADSL y resaltan una estrategia de reapropiación para la terapia del cáncer de hígado.
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Agradecimientos: Este estudio fue apoyado por subvenciones del Ministerio de Ciencia y Tecnología de la República Popular China (2021YFA0805600, D.X.; 2020YFA0803300, Z.L.; 2023YFC2606500, P.Z.), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82188102, 82030074, Z.L.; 82525043, U25A20112, 32470815, D.X.; 82372814, 82573010, Z.W.), la Fundación de Ciencias Naturales de Zhejiang, Proyecto Clave (LR25H160003, LD22H160002, D.X.; LR26H160003, Z.W., LD21H160003, Z.L.), Fundación de Ciencias Naturales de Zhejiang, Proyecto de Descubrimiento (LQ22H160023, Z.W.), Programa de Investigación y Desarrollo Clave, Ministerio de Ciencia y Tecnología de la República Popular China (Subvención No. 2023YFC2606500). El autor agradece el apoyo de K.C. Wong Education Fundation. Información del autor. Notas del autor: Los siguientes autores contribuyeron por igual: Yuran Duan, Shuo Wang, Jianyu Liu, Wenxing Qin, Yuli Shen. Autores y afiliaciones: Laboratorio Clave Provincial de Zhejiang de Enfermedades Pancreáticas, el Primer Hospital Afiliado, Instituto de Medicina Traslacional, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, China: Yuran Duan, Yuli Shen, Yueru Hou, Yanni Lin, Zhiqiang Hu, Bofei Dong, Min Li, Liwei Xiao, Qingang Wu, Xueli Bai, Yuhao Wang, Zhimin Lu, Daqian Xu y Zheng Wang. Laboratorio Clave de Zhejiang para la Investigación de Frontera en Metabolismo del Cáncer, Hangzhou, China: Yuran Duan, Yuli Shen, Yueru Hou, Yanni Lin, Zhiqiang Hu, Bofei Dong, Min Li, Liwei Xiao, Qingang Wu, Zhimin Lu, Daqian Xu y Zheng Wang. Departamento de Cirugía Hepatobiliar y Pancreática, el Segundo Hospital Afiliado, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang, China: Yuran Duan, Yanli Bi y Yuan Ding. Laboratorio Clave de Diagnóstico y Tratamiento de Precisión para Tumores Hepatobiliares y Pancreáticos de la Provincia de Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang, China: Yuran Duan, Yanli Bi y Yuan Ding. Departamento de Química Medicinal, Laboratorio Clave de Biología Química, Ministerio de Educación, Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Shandong, Jinan, Shandong, China: Shuo Wang y Peng Zhan. Departamento de Cirugía Oncológica, Hospital Oncológico de la Universidad Médica de Harbin, Harbin, China: Jianyu Liu, Xue Sun, Tong Liu y Shijian Liu. Laboratorio Clave de la NHC de Trasplante Celular, Universidad Médica de Harbin, Harbin, China: Jianyu Liu, Tong Liu y Daqian Xu. Centro de Ensayos Clínicos de Fase I, Departamento de Oncología Médica, Facultad de Medicina de Shanghái, Centro Oncológico de Shanghái de la Universidad Fudan, Shanghái, China: Wenxing Qin. Departamento de Oncología, Facultad de Medicina de Shanghái, Universidad Fudan, Shanghái, China: Wenxing Qin. Departamento de Oncología Médica, Hospital de Shanghái de la Universidad Fudan Xiamen, Ciudad de Xiamen, Provincia de Fujian, China: Wenxing Qin. Laboratorio Clave de la MOE de Síntesis y Funcionalización de Macromoléculas, Departamento de Ciencia y Tecnología de Polímeros, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang, China: Huang Yang y Zhengwei Mao. Departamento de Cirugía Colorrectal y Oncología del Segundo Hospital Afiliado y del Instituto de Medicina Traslacional, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang, Hangzhou, China: Gaopeng Li. Departamento de Medicina de Laboratorio, Hospital General de Chongqing, Facultad de Medicina, Universidad de Chongqing, Chongqing, China: Yang Luo. Autores: Yuran Duan. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Shuo Wang. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Jianyu Liu. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Wenxing Qin. Ver publicaciones del autor. 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Contribuciones: Z.W., P.Z., S.L. y D.X. concibieron y diseñaron el estudio. Z.W., D.X., P.Z. y Z.L. obtuvieron apoyo financiero y supervisaron el estudio. Y.D., J.L., W.Q. y Y.S. realizaron los experimentos y analizaron los datos, incluidos los experimentos de biología celular y bioquímica. S.W. y P.Z. participaron en los análisis de simulación molecular. Y.D., Y.H., X.S., Y.L., Z.H. y B.D. realizaron los experimentos y analizaron los datos (estudios en animales). Y.D., Y.B., H.Y., M.L., L.X. y Q.W. revisaron y corrigieron el manuscrito. Y.D. y D.X. redactaron el artículo integrando los comentarios de todos los demás autores. T.L., Y.L., Z.M., Y.D., G.L., Y.W. y X.B. brindaron apoyo técnico y revisaron el artículo. Autores de correspondencia: Correspondencia a Daqian Xu, Shijian Liu, Peng Zhan o Zheng Wang. Declaraciones éticas. Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Revisión por pares. Información de la revisión por pares: Nature Communications agradece a Esteban Gurzov, quien realizó una revisión conjunta con Eduardo Gilglioni, y al otro revisor anónimo por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Se encuentra disponible un archivo de revisión por pares. Información adicional: Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales. Información complementaria: Información complementaria (descargar PDF). Descripción de los archivos complementarios adicionales (descargar PDF). Datos complementarios 1 (descargar XLS). Datos complementarios 2 (descargar XLS). Datos complementarios 3 (descargar XLS). Resumen del informe (descargar PDF). Archivo de revisión por pares transparente (descargar PDF). Fuente de datos: Datos fuente - Principal (descargar ZIP). Datos fuente - Complementario (descargar XLSX). Derechos y permisos: Acceso abierto: Este artículo se publica bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional, que permite cualquier uso no comercial, el intercambio, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se dé el crédito adecuado al autor original, se proporcione un enlace a la licencia Creative Commons y se indique si se realizaron cambios. No tiene permiso bajo esta licencia para compartir material adaptado derivado de este artículo o partes del mismo. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo se incluyen en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una nota de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y el uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/. Reimpresiones y permisos. Acerca de este artículo: Citar este artículo: Duan, Y., Wang, S., Liu, J. et al. INSIG1/2 succination mediated by the moonlighting function of ADSL promotes lipogenesis and liver tumorigenesis. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70583-0. Descargar cita. Recibido: 2 de agosto de 2024. Aceptado: 3 de marzo de 2026. Publicado: 15 de marzo de 2026. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-70583-0.
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