Objetivos: El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo. Se ha identificado previamente que la integrina beta 4 (ITGB4) está sobreexpresada en el CCR; sin embargo, su mecanismo oncogénico preciso aún no está claro.
El presente estudio tuvo como objetivo dilucidar el papel funcional de ITGB4 en la progresión del CCR e identificar sus efectores moleculares posteriores para proporcionar nuevas perspectivas para la terapia dirigida. Métodos: Se investigaron las funciones biológicas de ITGB4 en líneas celulares de CCR (SW480 y HCT116) utilizando una serie de ensayos in vitro, que incluyeron CCK-8, formación de colonias, migración e invasión en ensayos de Transwell y citometría de flujo para la apoptosis tras la inhibición de ITGB4. Se utilizó un modelo de xenoinjerto en ratones in vivo para evaluar el efecto de ITGB4 en el crecimiento tumoral. Se identificaron los objetivos posteriores mediante secuenciación de ARN (RNA-seq) y se validaron mediante co-inmunoprecipitación y co-inmunofluorescencia.
Se investigó la vía de señalización subyacente mediante Western blotting y experimentos de rescate funcional. Resultados: La inhibición de ITGB4 suprimió significativamente la proliferación, migración e invasión de las células de CCR, al tiempo que promovió la apoptosis in vitro. De manera similar, el silenciamiento de ITGB4 inhibió notablemente el crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto in vivo. El análisis de RNA-seq identificó a Ezrin (EZR) como un objetivo posterior clave de ITGB4, y se confirmó una interacción directa proteína-proteína entre ambas. Mecánicamente, se demostró que la inhibición de ITGB4 disminuyó la expresión de EZR tanto a nivel de ARNm como de proteína.
Se demostró que ITGB4 ejerce sus efectos pro-tumorales mediante la regulación de la expresión de EZR, lo que posteriormente activa la vía de señalización de Wnt/{beta}-catenina. Curiosamente, la sobreexpresión de EZR restauró parcialmente los niveles de ITGB4, lo que sugiere un posible bucle de retroalimentación positiva a través de la señalización de Wnt/{beta}-catenina que amplifica aún más este eje oncogénico.
En particular, los fenotipos malignos suprimidos por el silenciamiento de ITGB4 se rescataron significativamente mediante la sobreexpresión de EZR. Conclusión: El presente estudio identificó un nuevo eje de señalización ITGB4/EZR/Wnt/{beta}-catenina en el cáncer colorrectal. ITGB4 promueve la progresión del CCR modulando la expresión de EZR y activando posteriormente la vía de Wnt/{beta}-catenina.
Estos hallazgos destacan a ITGB4 como un posible biomarcador pronóstico y un prometedor objetivo terapéutico para el CCR.
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