Respuesta patológica completa con pembrolizumab en adenocarcinoma sigmoide recurrente.

El tratamiento del cáncer colorrectal se ha vuelto cada vez más individualizado con la incorporación de pruebas genéticas avanzadas. La evaluación de las mutaciones de los genes de reparación de errores de emparejamiento o la inestabilidad de microsatélites se realiza ahora de forma rutinaria en todos los pacientes con cáncer colorrectal, y aproximadamente el 15% presenta una reparación de errores de emparejamiento deficiente (dMMR). Tradicionalmente, la enfermedad avanzada se ha tratado con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante sistémica, con o sin resección inicial. Más recientemente, la inmunoterapia ha despertado un interés significativo como alternativa a los fármacos quimioterapéuticos convencionales, particularmente en pacientes con dMMR. El pembrolizumab, un inhibidor de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1), ha demostrado una eficacia superior y menos eventos adversos relacionados con el tratamiento en comparación con la quimioterapia tradicional en el cáncer colorrectal con dMMR [^[1]]. Sin embargo, el potencial terapéutico completo de la inmunoterapia, particularmente su capacidad para inducir una respuesta patológica completa (cPR), aún está bajo investigación.

Presentamos el caso de una mujer de 48 años con antecedentes de adenocarcinoma sigmoide en estadio IIC que desarrolló implantes uterinos y peritoneales recurrentes después de la resección y la quimioterapia adyuvante. Posteriormente, completó 20 ciclos de pembrolizumab, y una resonancia magnética (RM) de seguimiento mostró enfermedad estable. Sin embargo, dada la recurrencia de la enfermedad, fue difícil determinar si la reversión de la colostomía era apropiada en el contexto de una posible recurrencia. En última instancia, se celebró una conferencia multidisciplinaria, y se le realizó la reversión de la colostomía y la resección de los implantes, y la patología final demostró una respuesta patológica completa.

Informe del caso

Una mujer de 48 años con antecedentes de adenocarcinoma sigmoide moderadamente diferenciado en estadio IIC (pT4bN0 con invasión local en la pared rectal distal y el surco vaginal) se sometió a una resección con colostomía terminal en un hospital externo 2 años antes. Se presentó para evaluación para la reversión de la colostomía. Las pruebas genéticas realizadas en el momento del diagnóstico revelaron la pérdida de MSH6 y una mutación monoalélica de MUTYH, lo que es consistente con el síndrome de Lynch en el contexto de sus antecedentes familiares.

Completó seis ciclos de leucovorina/ácido fólico, 5-fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX) antes de desarrollar molestias pélvicas y perineales. La tomografía computarizada (TC) mostró masas sospechosas en la pared abdominal derecha (Fig. 1A), ovario derecho (Fig. 1B), recto anterior (Fig. 1C) y ganglio linfático inguinal izquierdo (Fig. 1D). Una aspiración con aguja fina del peritoneo y el cuello uterino confirmó el adenocarcinoma colorrectal metastásico. Dada la progresión a pesar de estar en tratamiento con quimioterapia, se realizó una discusión multidisciplinaria para iniciar el pembrolizumab. La paciente completó 1 año de terapia (20 ciclos), que toleró bien. La reevaluación con esofagogastroduodenoscopia (EGD), colonoscopia y tomografía por emisión de positrones (PET) demostró enfermedad estable sin progresión (Fig. 2). La RM volvió a demostrar una masa en el músculo recto abdominal derecho de aspecto esencialmente estable, que medía 2,1 × 1,6 × 2,2 cm (Fig. 3A), dos lesiones ováricas sospechosas que medían 2,9 × 1,7 × 3,2 y 2,0 × 1,2 × 1,9 cm (Fig. 3B), una masa adicional adyacente a la reflexión peritoneal anterior que medía 3,7 × 2,9 × 3,1 cm (Fig. 3C) y un ganglio linfático inguinal izquierdo prominente de 12 mm (Fig. 3D).

Tras una revisión multidisciplinaria, se le realizó la reversión de la colostomía terminal, histerectomía abdominal total con salpingo-ooforectomía bilateral, omentectomía y resección de la masa del fondo de saco. La patología final reveló tejido necrótico sin evidencia de malignidad viable en la pared abdominal (Fig. 4A y B) y el cuello uterino (Fig. 4C y D). Se recuperó bien después de la cirugía y se le indicó que siguiera la colonoscopia de vigilancia de rutina según las pautas de la Red Integral Nacional del Cáncer (NCCN).

Discusión

La quimioterapia para el cáncer de colon localmente avanzado se ha favorecido históricamente debido a la mejora de la supervivencia general en comparación con la cirugía sola [^[2], ^[3]]. Sin embargo, estos beneficios solo se observaron en pacientes con reparación de errores de emparejamiento competente (pMMR) que recibieron terapia basada en fluorouracilo [^[4]]. Los tumores con dMMR o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H), presentes en aproximadamente el 15-20% de los cánceres colorrectales [^[5]], son menos sensibles a los regímenes convencionales basados en 5-fluorouracilo u oxaliplatino [^[6], ^[7]]. Para los pacientes con enfermedad dMMR/MSI-H, la inmunoterapia se considera ahora un tratamiento de primera línea [^[8]].

El pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a PD-1, se ha utilizado ampliamente en neoplasias como el melanoma, el cáncer de pulmón no microcítico y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello desde 2017. En KEYNOTE-164, el pembrolizumab demostró seguridad y eficacia sostenidas en pacientes con MSI-H que habían recibido previamente al menos una línea de quimioterapia [^[9]]. En comparación con la quimioterapia, el pembrolizumab mostró una supervivencia libre de progresión superior (16,5 frente a 8,2 meses; P = 0,0002), tasas más altas de respuesta completa o parcial (43,8% frente a 33,1%) y menos complicaciones relacionadas con el tratamiento (22% frente a 66%) [^[1]]. KEYNOTE-177, el estudio de seguimiento a 5 años, demostró que no había una diferencia significativa en la supervivencia general, pero confirmó la supresión tumoral duradera y menos eventos adversos, con un 60% de los pacientes que pasaron de la quimioterapia a la inmunoterapia [^[10]].

Otros inhibidores de puntos de control inmunitarios, incluidos el nivolumab, el toripalimab y el ipilimumab, también han demostrado ser prometedores para lograr una respuesta patológica completa o importante en entornos neoadyuvantes [^[11], ^[12]]. Sin embargo, pocos informes describen el pembrolizumab como terapia adyuvante para el cáncer colorrectal recurrente. Los casos existentes documentan respuestas radiológicas completas en recurrencias que involucran varios órganos, superficies peritoneales o ganglios linfáticos [[13–14]]. Hasta la fecha, solo un caso publicado ha demostrado una cPR confirmada por patología en el cáncer colorrectal recurrente después de la terapia con pembrolizumab [^[15]].

En el presente caso, la paciente desarrolló recurrencia que involucró el útero, la pared peritoneal y el músculo recto mientras estaba en tratamiento con FOLFOX y se cambió a pembrolizumab. La resección quirúrgica después de la inmunoterapia reveló una respuesta patológica completa. Esto apoya el posible beneficio del pembrolizumab como terapia adyuvante en el cáncer colorrectal recurrente con dMMR/MSI-H, particularmente en pacientes que han fracasado con la quimioterapia estándar.

Conclusión

La inmunoterapia es ahora el estándar de atención para los cánceres colorrectales con dMMR/MSI-H [^[8]]. Se necesitan más estudios para evaluar la capacidad del pembrolizumab para inducir una cPR después de la progresión con quimioterapia sistémica. Aunque no existe un consenso con respecto a la duración óptima o los puntos finales de la terapia adyuvante con pembrolizumab, este caso sugiere que continuar el tratamiento hasta la resección definitiva puede ayudar a confirmar una respuesta patológica completa en la enfermedad recurrente.