El cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo. El cáncer colorrectal (CCR) es el tipo más común de neoplasia gastrointestinal, con el efecto combinado de múltiples factores etiológicos. Los nanocompuestos multifuncionales presentan una plataforma prometedora para la terapia sinérgica del CCR. El elemeno (EL), un componente activo de la medicina tradicional china, exhibe actividades antitumorales e inmunostimulantes.
Sin embargo, su aplicación clínica está limitada por su escasa estabilidad, su baja acumulación tumoral y la dificultad para aprovechar eficazmente sus actividades duales. Aquí, desarrollamos una nanoemulsión dirigida al colon y administrada por vía oral, LMP@EL-CNE, que comprende nanoemulsiones catiónicas de EL (EL-CNE) reforzadas con una capa de polisacárido de pectina de bajo contenido metoxílico (LMP). Este sistema exhibe una respuesta dual a las enzimas y al pH de la microflora colónica, lo que permite una retención prolongada y una liberación dirigida de fármacos en el colon. Posteriormente, genera nanogotas de EL ultrapequeñas (20 nm), que mejoran la penetración y la acumulación tumoral.
En particular, LMP@EL-CNE induce disfunción mitocondrial y reduce la expresión de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4), un regulador clave de la ferroptosis. Esta alteración del equilibrio libera una respuesta de ferroptosis más potente, amplificando la actividad intrínseca de EL en las células CT26. En un modelo ortotópico in vivo de CCR, LMP@EL-CNE exhibió una potente actividad antitumoral y activó la inmunidad antitumoral, manifestándose como un microambiente tumoral "caliente", superando al preparado comercial de EL.
Además, se ha demostrado que esta nanoemulsión reforzada con polisacáridos restaura la homeostasis intestinal reparando las barreras epiteliales dañadas y remodelando la microbiota intestinal.
En conclusión, proponemos una nueva nano-plataforma que integra múltiples funciones para inducir la ferroptosis, activar la inmunidad antitumoral y restaurar la homeostasis intestinal, proporcionando una estrategia integral y eficaz para el tratamiento del cáncer colorrectal. Elemeno (EL, número CAS 33880-83-0), el principal ingrediente farmacéutico activo (API) con actividad antitumoral. Polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado (RH40, número CAS 61788-85-0), un tensioactivo no iónico clave para la estabilización de la nanoemulsión. Bromuro de hexadeciltrimetilamonio (CTAB, número CAS 57-09-0), un tensioactivo catiónico utilizado en la formulación de la nanoemulsión.
Pectina de bajo contenido metoxílico (LMP, número CAS 9000-69-5), un polisacárido aniónico que constituye la capa funcional de "armadura" de la nanoemulsión. Liproxstatin-1 (Lip-1, número CAS 950455-15-9), un potente inhibidor de la ferroptosis utilizado para la validación del mecanismo. Glutatión (GSH, forma reducida, número CAS 70-18-8), un antioxidante central, cuantificado para evaluar el estado del sistema de defensa de la ferroptosis mediada por GPX4. Malondialdehído (MDA, número CAS 542-78-9), el producto final primario de la peroxidación lipídica, cuantificado como un indicador clave de la ferroptosis.
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