La glutatión peroxidasa 4 (GPX4), un regulador clave de la ferroptosis, ha surgido como un objetivo terapéutico prometedor para el cáncer colorrectal (CRC). Aprovechando el potencial terapéutico de este objetivo, diseñamos y sintetizamos racionalmente 24 derivados novedosos de artesunato-ebselen (ART-EBS) mediante estudios de relación estructura-actividad (SAR). Entre estos análogos, el compuesto 5k exhibió la actividad antiproductiva más potente contra las células HCT116, con un valor de IC50 de 0,81 ± 0,29 µM, superando significativamente a sus compuestos parentales, ART (IC50 > 50 µM) y EBS (IC50 > 50 µM). Las investigaciones mecanísticas revelaron que el compuesto 5k desencadenó la peroxidación lipídica a través de la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS).
Esto se corroboró con múltiples líneas de evidencia, que incluyen un aumento notable en la producción de ROS, una alteración del potencial de membrana mitocondrial y una disminución de la expresión de GPX4, lo que finalmente culminó en la ferroptosis de las células HCT116. Un ensayo de cambio térmico celular (CETSA) confirmó además que el compuesto 5k podía unirse directamente a la proteína GPX4 y mejorar su estabilidad a temperaturas más altas, proporcionando evidencia in situ sólida para la interacción específica entre el compuesto 5k y GPX4. En el modelo de xenoinjerto CT26, el compuesto 5k ejerció efectos robustos en la inhibición del crecimiento tumoral, logrando una tasa de inhibición tumoral (TIR) del 54,9 %, sustancialmente superior al 28,9 % observado en el grupo de monoterapia con ART, sin inducir una pérdida significativa de peso corporal en los ratones. En contraste, todos los ratones del grupo de combinación de ART + compuesto 3k (el andamiaje parental basado en ebselen del compuesto 5k) murieron en 24 horas como resultado de una toxicidad sistémica grave.
El análisis citométrico de flujo de las células inmunitarias en ratones con tumores mostró que el compuesto 5k aumentó significativamente la proporción de células T CD4+ en el bazo (6,2 % frente al 3,5 % en el grupo de control) y promovió la infiltración de células T citotóxicas CD8+ en los tejidos tumorales (7,2 % frente al 0,9 % en el grupo de control), lo que indica la activación de la respuesta inmunitaria antitumoral.
Estos hallazgos indican colectivamente que el compuesto 5k ejerce una eficacia antitumoral sinérgica al desencadenar la ferroptosis y activar la inmunidad antitumoral.
Por lo tanto, el compuesto 5k presenta un potencial considerable como inductor principal de la ferroptosis para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el CRC.
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