Los derivados de fenil amino pirimidina (PAP) representan un andamiaje prometedor en el descubrimiento de fármacos contra el cáncer debido a su potencial para inhibir selectivamente las enzimas tirosina quinasa (TK) implicadas en la progresión tumoral. En el presente estudio, diseñamos una biblioteca de ligandos específicos utilizando sustituciones bioisostéricas en la estructura del imatinib para mejorar su afinidad a la diana y sus propiedades farmacocinéticas. El acoplamiento molecular confirmó la alta afinidad de los compuestos diseñados frente a la proteína cinasa tirosina protooncogénica humana ABL1 (PDB ID: 2hyy), y se sintetizaron ocho pistas potenciales basadas en sus interacciones clave dentro del bolsillo de unión al ATP de la diana. Las rutas de síntesis de estas moléculas siguieron un protocolo robusto de múltiples pasos, dando lugar a compuestos puros caracterizados exhaustivamente por RMN, HRMS y análisis cromatográficos, confirmando la integridad estructural y la pureza.
Los ensayos de citotoxicidad celular demostraron potentes efectos antiproliferativos de estos derivados frente a las líneas celulares de cáncer colorrectal DLD-1, HCT-116 y HT-29, exhibiendo una eficacia y selectividad (SI) superiores a las del fármaco de referencia mesilato de imatinib (IC50 = 18,3 ?M; SI = 1,36). Basándose en la puntuación de docking y en los resultados experimentales en ensayos de viabilidad celular, se seleccionaron dos compuestos principales DS37 (IC50 = 3,11 ?M; SI > 16) y DS42 (IC50 = 11,9 ?M; SI > 16,8) para su posterior validación mediante simulaciones de dinámica molecular de 100 ns para su establecimiento mecanístico con ABL1. Estos estudios confirmaron sus modos de unión estables y su compatibilidad conformacional dinámica con el sitio activo de la TK.
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