La caja 3 de los grupos de alta movilidad (HMGB3) actúa como participante esencial en procesos biológicos fundamentales, como la regulación transcripcional, la remodelación de la cromatina y la reparación del ADN. La HMGB3 se expresa con gran intensidad y es esencial desde el punto de vista funcional durante el desarrollo embrionario, en particular en los sistemas hematopoyético y nervioso, pero se regula a la baja o se silencia en la mayoría de los tejidos adultos normales. Su regulación aberrante se ha puesto de manifiesto en numerosas neoplasias humanas, como la leucemia y el cáncer de mama, vejiga, colorrectal y gástrico, y se ha establecido que sus niveles de expresión están estrechamente relacionados con el mal pronóstico de determinados pacientes. En consecuencia, la presente revisión explora sistemáticamente las funciones centrales de HMGB3 en la mediación de la resistencia a la terapia del cáncer.
Esta revisión se centra en sus mecanismos multifacéticos de mantenimiento del tronco del cáncer, la mejora de la reparación del daño del ADN, la modulación de las vías de muerte celular y la remodelación del microambiente tumoral, contribuyendo así a la resistencia a la quimioterapia, la radioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia colectivamente. HMGB3 puede aceptarse como diana clave en el desarrollo de estrategias terapéuticas muy prometedoras, dada su implicación fundamental en la multirresistencia a los fármacos, lo que puede ofrecer nuevas vías para superar la resistencia a los tratamientos clínicos y mejorar los resultados de los pacientes.
Las proteínas del grupo de movilidad alta (HMG), aisladas inicialmente del timo bovino en 1973, reciben su nombre según su alta movilidad electroforética en geles de poliacrilamida ([1]). La familia HMG constituye la segunda familia más abundante de proteínas asociadas a la cromatina en el núcleo celular, después de las histonas. Basándose en las características estructurales, consta de tres subfamilias principales: HMGA, HMGB y HMGN. HMGB1, HMGB2, HMGB3 y HMGB4 son los cuatro miembros principales de la subfamilia HMGB. Los tres primeros miembros comparten una alta homología estructural, cada uno de los cuales contiene dos dominios HMG-box en tándem (A y B) y una cola C-terminal ácida, como se ilustra en la Fig. 1. Estas proteínas pueden unirse y curvar el ADN, participando a su vez en diversos procesos celulares, como la reparación, la replicación, la recombinación y la transcripción del ADN ([2]–[4]).
Es importante destacar que HMGB3 exhibe una especificidad espacio-temporal distinta, a diferencia de la HMGB1, que está ampliamente expresada, y la HMGB2, que tiene una expresión más restringida. Específicamente, puede exhibir patrones de expresión típicos, manifestándose como una alta expresión durante el desarrollo embrionario, lo cual es fundamental para mantener la pluripotencia y la autorrenovación de las células madre, mientras que está casi silenciada en la mayoría de los tejidos adultos diferenciados ([5]–[7]). Por lo tanto, la reactivación de HMGB3 puede tener una estrecha relación con la desdiferenciación celular y la transformación maligna. De hecho, HMGB3 se sobreexpresa de forma aberrante en múltiples cánceres, como el cáncer de mama ([8]), el cáncer de ovario ([9]), el cáncer de pulmón ([10]), el cáncer colorrectal ([11]) y el cáncer de vejiga ([12]), lo que indica una cierta correlación con un mal pronóstico. Además de promover la progresión maligna, esta sobreexpresión puede estar relacionada con la resistencia a la terapia, en particular a la quimioterapia y a la recurrencia tumoral. Por ejemplo, HMGB3 se considera un indicador clave en la recaída y el fracaso del tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) ([13]). Su inhibición en células de cáncer gástrico puede inhibir la proliferación y la migración celular, y afectar la quimiosensibilidad ([14]). HMGB3 también puede promover la reparación de enlaces cruzados intercatenarios del ADN y roturas de doble cadena (RDC), lo que sugiere su posible papel en la resistencia a los agentes quimioterapéuticos que dañan el ADN ([3]). Además, este miembro también puede estar implicado en enfermedades no neoplásicas, como la colitis ulcerosa ([15]), la inflamación pulmonar inducida por sílice ([16]) y el infarto de miocardio ([17]).
En relación con lo anterior, el presente trabajo revisa sistemáticamente los múltiples roles de HMGB3 en la promoción de la resistencia a la terapia contra el cáncer y explora sus mecanismos moleculares subyacentes. Basándose en el examen de sus funciones en la proliferación, la invasión, la metástasis y el mantenimiento de las células madre cancerosas (CMC), este estudio continúa integrando sus funciones en la reparación del daño del ADN y la autofagia, con el propósito de descubrir su mecanismo en la promoción sinérgica de la resistencia a múltiples fármacos a través de múltiples vías ([14],[18]). Además, se discutió el potencial clínico de HMGB3 como biomarcador diagnóstico y diana terapéutica, ofreciendo así nuevas estrategias para superar la resistencia a la terapia contra el cáncer. En general, HMGB3 exhibe una expresión y función complicadas en diferentes cánceres, y la heterogeneidad tumoral puede tener un impacto en la respuesta al tratamiento ([19],[20]). Por lo tanto, en el futuro, nuestra comprensión de los mecanismos específicos de HMGB3 dentro de un microambiente tumoral (MET) distinto debe refinarse para facilitar el desarrollo de inhibidores dirigidos o estrategias regulatorias, mejorando así la oncología de precisión.
Regulación transcripcional y epigenética de HMGB3
Múltiples mecanismos moleculares, que abarcan factores de transcripción y modificaciones epigenéticas, están involucrados en la co-regulación de la expresión desregulada de HMGB3 en el cáncer, formando finalmente una red regulatoria interconectada ([21]). La expresión de HMGB3, que actúa como una proteína asociada a la cromatina, está regulada directamente por la unión de múltiples factores de transcripción. En el cáncer gástrico, nueve factores de transcripción, incluidos GATA1/2/3 y MZF1, pueden unirse directamente a las regiones promotoras o potenciadoras de HMGB3, desarrollando un eje de "genes diana de HMGB3" que puede promover aún más la progresión tumoral ([22]). En la LMA, su expresión también puede ser modulada por factores de transcripción específicos de la enfermedad ([13]). Desde el punto de vista epigenético, la expresión de HMGB3 está influenciada por las modificaciones de las histonas, los ARN no codificantes (ARNnc) y la metilación del ADN. Por ejemplo, la modificación de la trimetilación de la histona H3 lisina 27 puede ser catalizada por el homólogo del potenciador de zeste 2 en el glioma, suprimiendo aún más el microARN (miARN)-142-3p, aliviando así su inhibición del ARN largo (l)ncRNA KCNQ1OT1, lo que a su vez mejora la expresión de HMGB3 al unirse a LIN28B ([23]). Investigaciones adicionales sobre el análisis de la metilación del ADN respaldan una correlación negativa entre la metilación del ADN y la expresión de HMGB3, ya que la hipometilación del gen HMGB3 es frecuente en tumores con sobreexpresión de HMGB3, mientras que su hipermetilación se asocia con su disminución ([24]–[26]).
Cabe destacar que HMGB3 también se sinergiza funcionalmente con otros factores de transcripción. En el cáncer de próstata, el dominio A-box de HMGB3 puede interactuar con SOX9, lo que resulta en una coactivación de NANOG homeobox (NANOG), mejorando así la stemness y la progresión tumoral ([27]). En conjunto, HMGB3 es fundamental dentro de una red regulatoria compleja en el cáncer. Su expresión puede estar dinámicamente equilibrada mediante la regulación transcripcional directa y las modificaciones epigenéticas, lo que en última instancia determina su resultado funcional en la tumorigénesis y la progresión.
Regulación post-transcripcional
La expresión de HMGB3 está finamente regulada a nivel post-transcripcional por una red de ARNnc [miARN, lncARN y ARN circulares (circARN)] a través de mecanismos de ARN endógeno competitivo (ceRNA). Esto puede afectar significativamente la progresión tumoral y la resistencia a la terapia, como se resume en la Tabla I.
Múltiples miARN (por ejemplo, miR-101-5p, miR-142-3p, miR-205 y miR-758) pueden inhibir la expresión de HMGB3 al dirigirse directamente a la región 3′UTR correspondiente. En este sentido, puede suprimir eficazmente la proliferación, la migración y la invasión de las células cancerosas en varios tipos de tumores, como el cáncer de mama, el cáncer de cuello uterino y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) ([12],[28]–[30]). En particular, además de dirigirse directamente a HMGB3, miR-142-3p también puede inducir la disfunción mitocondrial y promover la apoptosis al inactivar la vía mTOR/STAT3 ([29]).
Además de la regulación directa, los lncARN (por ejemplo, SNHG5, HOTTIP) y los circARN (por ejemplo, circFOXO3, circIGF1R, circN4BP2L2) pueden secuestrar los miARN correspondientes para aumentar directamente la expresión de HMGB3, lo que puede promover aún más la progresión de malignidades como el carcinoma nasofaríngeo (CNF), el CPCNP y el cáncer colorrectal ([31]–[37]). En el cáncer colorrectal, circIGF1R y circN4BP2L2 pueden estimular notablemente la proliferación, la invasión y la glucólisis de las células tumorales, al tiempo que inhiben la apoptosis a través de la activación de la vía de señalización HMGB3/Wnt/β-catenina ([36],[37]). En condiciones de hipoxia, la disminución de miR-200b-3p en los exosomas derivados de fibroblastos asociados al cáncer puede atenuar la supresión de HMGB3, lo que a su vez debilita la sensibilidad de las células de cáncer colorrectal a la quimioterapia basada en 5-fluorouracilo (5-FU) ([38]).
En conjunto, la regulación a múltiples niveles de la expresión de HMGB3 por los ARNnc a través de las redes ceRNA es esencial en la progresión maligna y la resistencia a la terapia. Los ejes regulatorios representativos mediados por ARNnc que involucran a HMGB3 en diferentes cánceres, incluidos el CPCNP, el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, el cáncer gástrico y el cáncer de cuello uterino, se resumen en la Tabla I ([10],[29],[33],[38]–[50]).
Modificaciones post-traduccionales (MPT) de la proteína HMGB3
Es importante destacar que, si bien la investigación es menos avanzada en comparación con la de HMGB1 y HMGB2, la función de HMGB3 de la familia HMG puede estar regulada dinámicamente por las MPT ([2],[51],[52]). La comprensión actual de las MPT de HMGB3 se basa en gran medida en la inferencia basada en la homología. En particular, estas modificaciones pueden desempeñar un papel en la resistencia a la terapia contra el cáncer al afectar la localización subcelular, la respuesta al daño del ADN (RDD) y la liberación extracelular en condiciones de estrés.
En HMGB1, la acetilación y la fosforilación actúan como reguladores clave del tráfico nucleocitoplasmático y la participación en la reparación del ADN. Tras estas modificaciones, puede haber una reducción de la estabilidad de la unión a la cromatina, lo que puede aumentar aún más la exposición de los sitios de daño del ADN y el reclutamiento de los factores de reparación, al tiempo que promueve la exportación nuclear y la liberación extracelular en condiciones de estrés severo, lo que a su vez influye en la señalización inflamatoria y la supervivencia celular ([53]–[63]). De manera similar, el estado de MPT de HMGB3 puede modular la tolerancia al daño del ADN, la respuesta al estrés de replicación y la supervivencia celular post-quimioterapia o post-radioterapia, dado que conserva dominios de unión al ADN y regiones reguladoras altamente conservadas ([2]). Además, las proteínas HMGB pueden tener una relación con la resistencia a la terapia, dado que existe una regulación redox. Específicamente, el estado de oxidación de los residuos de cisteína en HMGB1 puede determinar el cambio funcional de un chaperón del ADN nuclear a una molécula de señalización extracelular, un proceso que es muy relevante en el estrés oxidativo inducido por la radioterapia o la quimioterapia ([53],[64]–[67]). Con la presencia de residuos de cisteína conservados, HMGB3 también puede tener una reprogramación funcional inducida por el estrés similar, lo que podría afectar la eficiencia de la reparación del ADN y las respuestas inflamatorias asociadas al MET, que se reconocen como componentes clave de la resistencia adquirida a la terapia ([68]). Además, y lo que es significativo, hasta ahora hay poca investigación sobre la metilación y la glicosilación de HMGB3. Además, la evidencia existente indica una correlación negativa de la metilación del ADN de HMGB3 con su expresión en los tumores ([24]). A pesar de la escasez de evidencia experimental directa, a nivel de la proteína, la actividad de HMGB3 puede ser modulada aún más por la metilación de lisina y los posibles sitios de glicosilación dentro del dominio B-box ([69]–[72]).
En conjunto, incluso con una evidencia experimental directa limitada para las MPT de HMGB3, las MPT pueden modular la actividad de HMGB3 durante la RDD y el estrés inducido por la terapia, como lo demuestran los conocimientos funcionales basados en la homología y la estructura. En consecuencia, puede participar en la modulación de la tolerancia de las células tumorales a la radioterapia, la quimioterapia y las terapias dirigidas ([2],[51]–[53]).
Además de la regulación directa, los lncARN (p. ej., SNHG5, HOTTIP) y los circARN (p. ej., circFOXO3, circIGF1R, circN4BP2L2) pueden secuestrar los microARN correspondientes para aumentar la expresión de HMGB3 directamente, lo que puede promover aún más la progresión de neoplasias malignas como el carcinoma nasofaríngeo (CNF), el CPNM y el CRC ([31]–[37]). En el CRC, circIGF1R y circN4BP2L2 pueden estimular notablemente la proliferación, la invasión y la glucólisis de las células tumorales, al tiempo que inhiben la apoptosis mediante la activación de la vía de señalización HMGB3/Wnt/β-catenina ([36],[37]). En condiciones hipóxicas, la disminución de miR-200b-3p en los exosomas derivados de fibroblastos asociados al cáncer puede atenuar la supresión de HMGB3, debilitando a su vez la sensibilidad de las células de CRC a la quimioterapia basada en 5-fluorouracilo (5-FU) ([38]).
En conjunto, la regulación a múltiples niveles de la expresión de HMGB3 por los ncARN a través de las redes ceRNA es esencial en la progresión maligna y la resistencia a la terapia. Se resumen en la Tabla I ([10],[29],[33],[38]–[50]) otros ejes regulatorios representativos mediados por ncARN que involucran a HMGB3 en diferentes tipos de cáncer, incluido el CPNM, el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, el cáncer gástrico y el cáncer cervical.
Modificaciones postraduccionales (PTM) de la proteína HMGB3
Es fundamental destacar que, a pesar de que la investigación es menos avanzada en comparación con la de HMGB1 y HMGB2, la función de HMGB3 de la familia HMG puede estar regulada dinámicamente por las PTM ([2],[51],[52]). La comprensión actual de las PTM de HMGB3 se basa en gran medida en la inferencia basada en la homología. En particular, estas modificaciones pueden desempeñar un papel en la resistencia a la terapia del cáncer al afectar la localización subcelular, la respuesta al daño del ADN (DDR) y la liberación extracelular en condiciones de estrés.
En HMGB1, la acetilación y la fosforilación actúan como reguladores cruciales del tráfico nucleocitoplasmático y la participación en la reparación del ADN. Tras estas modificaciones, puede haber una reducción de la estabilidad de la unión a la cromatina, lo que puede aumentar aún más la exposición de los sitios de daño del ADN y el reclutamiento de los factores de reparación, al tiempo que promueve la exportación nuclear y la liberación extracelular en condiciones de estrés severo, influyendo así en la señalización inflamatoria y la supervivencia celular ([53]–[63]). De manera similar, el estado de PTM de HMGB3 puede modular la tolerancia al daño del ADN, la respuesta al estrés de la replicación y la supervivencia celular post-quimioterapia o post-radioterapia, dado que conserva dominios de unión al ADN y regiones reguladoras altamente conservadas ([2]). Además, las proteínas HMGB pueden tener una relación con la resistencia a la terapia, dado que existe una regulación redox. Específicamente, el estado de oxidación de los residuos de cisteína en HMGB1 puede determinar el cambio funcional de un chaperón del ADN nuclear a una molécula de señalización extracelular, un proceso que es muy relevante en el estrés oxidativo inducido por la radioterapia o la quimioterapia ([53],[64]–[67]). Con la presencia de residuos de cisteína conservados, HMGB3 también puede tener una reprogramación funcional similar inducida por el estrés, lo que podría afectar la eficiencia de la reparación del ADN y las respuestas inflamatorias asociadas al microambiente tumoral (TME), ambas reconocidas como componentes clave de la resistencia adquirida a la terapia ([68]). Además, y de manera significativa, hasta el momento existe una investigación limitada sobre la metilación y la glicosilación de HMGB3. Además, la evidencia existente indica una correlación negativa de la metilación del ADN de HMGB3 con su expresión en los tumores ([24]). A pesar de la escasez de evidencia experimental directa, a nivel de la proteína, la actividad de HMGB3 puede estar aún más modulada por la metilación de lisina y los posibles sitios de glicosilación dentro del dominio B-box ([69]–[72]).
En conjunto, incluso con una evidencia experimental directa limitada para las PTM de HMGB3, las PTM pueden modular la actividad de HMGB3 durante la DDR y el estrés inducido por la terapia, como lo demuestran las perspectivas funcionales basadas en la homología y la estructura. En consecuencia, puede participar en la modulación de la tolerancia de las células tumorales a la radioterapia, la quimioterapia y las terapias dirigidas ([2],[51]–[53]).
Mecanismos funcionales centrales de HMGB3: conexión entre la tronquidad del cáncer y la resistencia al tratamiento
Al coordinar múltiples procesos biológicos críticos, HMGB3 puede impulsar la progresión maligna y la resistencia terapéutica, formando así una red regulatoria integrada. Estos pueden incluir el mantenimiento de las propiedades de las CSC, la modulación de la DDR, la regulación del equilibrio entre la apoptosis y la autofagia y la remodelación del TME. Por lo tanto, estos mecanismos pueden constituir la base molecular de la resistencia en diversas modalidades terapéuticas, como se muestra en la Figura 2.
Mantenimiento de las propiedades de las CSC
HMGB3 es una proteína asociada a la cromatina que se sobreexpresa en múltiples cánceres, estableciendo una estrecha asociación con las características de las CSC. Las CSC representan una subpoblación de células tumorales que pueden experimentar autorrenovación y diferenciación, exhibiendo estrechas relaciones con la recurrencia tumoral, la metástasis y la resistencia terapéutica intrínseca ([73]–[75]).
Inicialmente, se descubrió que HMGB3 se expresa preferentemente en las células madre hematopoyéticas, donde equilibra la autorrenovación y la diferenciación. Por ejemplo, hay menos progenitores linfoides comunes y progenitores mieloides comunes en los ratones deficientes en HMGB3, lo que sugiere su posible papel en el mantenimiento de las propiedades de las células madre primitivas ([76]). Es importante destacar que la función de mantenimiento de la tronquidad propuesta parece estar conservada en las neoplasias malignas. En los tumores sólidos, HMGB3 puede mejorar la formación de esferoides, la formación de colonias y la expresión de factores de transcripción asociados a la pluripotencia (p. ej., NANOG, SOX2 y OCT4) para promover la formación de fenotipos similares a los de las CSC ([27],[77]–[79]). En los modelos de cáncer de ovario y de mama, la sobreexpresión de HMGB3 puede indicar un aumento de la expresión de los marcadores de tronquidad y un pronóstico desfavorable ([77]–[80]). Por el contrario, el silenciamiento de HMGB3 puede reducir la capacidad de autorrenovación y alterar la tumorigenicidad. Sus mecanismos pueden estar relacionados con la regulación de múltiples vías de señalización asociadas a la tronquidad. Puede mejorar la expresión de los objetivos posteriores [p. ej., c-Myc y MMP7] al aumentar la acumulación nuclear y la actividad transcripcional de β-catenina. Su deficiencia también puede aumentar el nivel de E-caderina al tiempo que reduce el de los marcadores mesenquimales (p. ej., Snail y vimentina), lo que indica su papel en el impulso de la transición epitelio-mesenquimal (TEM) y el refuerzo de los fenotipos invasivos ([21],[27],[81],[82]). Además, HMGB3 también puede activar la señalización MAPK/ERK y cooperar con los reguladores transcripcionales (p. ej., SOX9) para mejorar la transcripción de NANOG, estabilizando así la red de pluripotencia ([80],[83]–[85]).
HMGB3 puede activar Wnt/β-catenina, MAPK/ERK y los ejes regulatorios relacionados de forma colaborativa, manteniendo así el grupo de CSC y mejorando la adaptabilidad del tumor al estrés terapéutico.
Regulación de la vía DDR
La inestabilidad genómica es una característica distintiva del cáncer. La activación sostenida de las vías DDR puede permitir que las células tumorales sobrevivan al estrés genotóxico endógeno y exógeno. HMGB3 es una proteína arquitectónica asociada a la cromatina que puede contribuir a la regulación de la DDR a múltiples niveles funcionales, incluido el reconocimiento de daños, la remodelación de la cromatina, el control transcripcional de los genes de reparación y la coordinación de la reparación de lesiones complejas del ADN.
En la etapa inicial de la DDR, el rápido reconocimiento de las lesiones y la relajación de la cromatina constituyen la premisa de una reparación eficiente para permitir el reclutamiento de los complejos de reparación. Dependiendo de sus dominios de la caja HMG, HMGB3 puede unirse a las estructuras distorsionadas del ADN y modular la conformación de la cromatina, facilitando así el acceso de la maquinaria de reparación a los sitios dañados. HMGB3 puede reconocer aductos de ADN específicos, como las lesiones de N2-alquil-2'-desoxiguanosina (dG) inducidas por el benzo[a]pireno-7,8-dihidro-9,10-epóxido (BPDE), y, junto con el regulador de la transcripción SUB1, funciona como un sensor de daños que exhibe una actividad de reparación estereoselectiva hacia los aductos trans-N2-BPDE-dG ([86]). Por lo tanto, HMGB3 ejerce posibles funciones en el reconocimiento temprano de las lesiones y la estabilización del ADN dañado. Tras el reconocimiento del daño, HMGB3 puede promover aún más la progresión de la reparación al interactuar con las enzimas de reparación clave. A través de una interacción directa con la polímero de (ADP-ribosa) 1 (PARP1), puede mejorar su actividad de parilación e influir potencialmente en su retención en los sitios de daño del ADN ([9],[87]). Al modular la actividad de PARP1, HMGB3 puede apoyar la reparación eficiente de las roturas de cadena simple y las lesiones inducidas por la alquilación. Más allá de su papel estructural, HMGB3 puede regular transcripcionalmente los componentes principales de la DDR. Al unirse a su promotor, puede activar la transcriptasa inversa del telómero humano (hTERT), lo que da como resultado el mantenimiento del telómero y la estabilidad genómica en condiciones de estrés ([88],[89]). HMGB3 también puede activar la transcripción de la quinasa de control de puntos de control ATR (ATR) y la quinasa de control de puntos de control 1 (CHK1) ([90]–[92]), lo que puede fortalecer aún más la señalización de los puntos de control, la estabilización del punto de replicación y la reparación por recombinación homóloga. En consecuencia, el agotamiento de HMGB3 puede atenuar la señalización de ATR/CHK1 y alterar la eficiencia de la reparación de las uniones entre cadenas ([8]). Estas funciones coordinadas convergen en la reparación de las uniones entre cadenas (ICL) y las roturas de doble cadena (DSB), dos lesiones complejas del ADN. Sin embargo, su deficiencia puede alterar la deficiencia en la reparación de ICL ([3],[93]) y la reparación de DSB ([3],[94],[95]). En consecuencia, HMGB3 puede facilitar el reclutamiento o la estabilización de los factores de reparación centrales implicados en la recombinación homóloga y la unión de extremos no homólogos.
En conjunto, HMGB3 trabaja para mantener la estabilidad genómica integrando la remodelación de la cromatina, la activación enzimática y la amplificación transcripcional dentro de la red DDR.
Inhibición de la apoptosis e inducción de la autofagia
HMGB3 puede modular el equilibrio entre la apoptosis y la autofagia, sirviendo como un indicador crítico en la supervivencia de las células tumorales. Existe evidencia creciente de que HMGB3 puede suprimir la señalización apoptótica al tiempo que mantiene la actividad autofágica pro-supervivencia, promoviendo así la adaptación celular al estrés.
En el cáncer de mama, existe una mayor expresión de Beclin-1, proteínas de la familia ATG y cadena ligera 3-II, lo que apoya el papel de HMGB3 en el mantenimiento de la autofagia protectora ([29]). La supresión de HMGB3 por miR-142-3p puede alterar este programa autofágico, lo que lleva a la disfunción mitocondrial, caracterizada por la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la pérdida del potencial de membrana mitocondrial. Estas alteraciones pueden activar aún más la cascada de caspasas y cambiar el destino celular hacia la apoptosis, lo que sugiere que HMGB3 puede regular la autofagia a través de la preservación de la integridad mitocondrial y la prevención de la muerte celular. En consecuencia, la disminución de HMGB3 puede promover la señalización apoptótica en múltiples tipos de tumores. Por ejemplo, en el cáncer gástrico, la reducción de la expresión de HMGB3 puede inducir el arresto del ciclo celular en G0/G1 y modular la vía p53/p21, al tiempo que disminuye la relación Bcl-2/Bax para favorecer la apoptosis ([1]). Se han informado efectos pro-apoptóticos similares inducidos por el silenciamiento de HMGB3 en el CPNM ([10],[40]), el cáncer cervical ([96]), el cáncer de ovario ([47]), el CRC ([37],[44]), el cáncer de tiroides ([97]) y el cáncer de esófago ([50]), lo que destaca su amplio papel en el mantenimiento de la viabilidad de las células tumorales. A pesar de la escasez de evidencia directa que vincule a HMGB3 con la regulación de la autofagia, su similitud estructural con HMGB1 sugiere posibles paralelos mecanicistas. HMGB1 puede regular la autofagia al interactuar con Beclin-1 ([98]), lo que destaca los posibles papeles de HMGB3 en la formación de autofagosomas o el flujo de autofagia a través de vías relacionadas. Cabe destacar que también se observaron efectos dependientes del contexto. La sobreexpresión de HMGB3 combinada con selinexor puede mejorar la apoptosis en los síndromes mielodisplásicos, posiblemente a través de la activación de las vías de detección del ADN citoplasmático y la señalización inmune innata relacionada con los interferones ([99]). Esto subraya la complejidad de la regulación del destino celular mediada por HMGB3 en diferentes contextos celulares.
Remodelación del TME impulsada por HMGB3
Además de las alteraciones genéticas intrínsecas, la progresión tumoral también puede estar determinada por las interacciones dinámicas entre las células malignas y su microentorno circundante. Por lo tanto, HMGB3 funciona como un regulador crítico que vincula la plasticidad de las células tumorales con la remodelación del microentorno. HMGB3 puede regular de forma coordinada el comportamiento celular, la comunicación intercelular y las redes de señalización oncogénica, lo que beneficia la remodelación del panorama estructural y funcional del microentorno tumoral (MET).
La plasticidad de las células tumorales como impulsor del cambio microambiental
HMGB3 puede mejorar la plasticidad de las células malignas, actuando como una fuerza principal en la remodelación del MET. Su sobreexpresión puede promover la proliferación y la progresión del ciclo celular en múltiples tipos de tumores. En la leucemia, HMGB3 puede mejorar la proliferación celular al activar la señalización MAPK/ERK ([13]). En el cáncer de ovario, su sobreexpresión puede acelerar el crecimiento celular, mientras que su silenciamiento puede inducir el arresto en G2/M ([80]). En el cáncer de próstata, la depleción de HMGB3 puede causar el arresto en G0/G1 al regular la ciclina D1, p21 y p27 ([46]). Lo que es más importante, HMGB3 puede desencadenar la EMT, un proceso que altera fundamentalmente las interacciones tumor-estroma. Su aumento puede intensificar la expresión de marcadores mesenquimales (por ejemplo, N-cadherina, vimentina, β-catenina, snail y slug) ([80]), mientras que su silenciamiento puede dificultar la migración y la invasión celular en el cáncer gástrico ([14]) y el CRC ([24]). HMGB3 puede fortalecer la EMT para alterar la arquitectura de los tejidos, facilitando así la redistribución celular dinámica dentro del MET. Además, HMGB3 también puede favorecer los fenotipos de las células madre cancerosas (CSC). En el cáncer de mama, puede aumentar la formación de esferoides, al tiempo que aumenta la expresión de Nanog, SOX2 y OCT-4 ([100]), con efectos similares observados en el cáncer de ovario ([80]). El mantenimiento de las subpoblaciones similares a las células madre puede contribuir a la heterogeneidad intratumoral y a la adaptación continua del microentorno. En relación con lo anterior, la plasticidad celular impulsada por HMGB3 puede ofrecer una posible base biológica para la reestructuración del MET.
Comunicación intercelular y remodelación del estroma
Más allá de los cambios intrínsecos a las células tumorales, HMGB3 también puede desempeñar un papel en los componentes no malignos del MET, entre los cuales la angiogénesis representa un mecanismo bien definido. En el carcinoma nasofaríngeo (NPC), HMGB3, secretado a través de exosomas nucleares, puede ser internalizado por las células endoteliales para promover la proliferación y la formación de túbulos ([101]). Los exosomas que contienen HMGB3 pueden aumentar la densidad microvascular para facilitar la expansión de la red vascular dentro del MET. Además, HMGB3 puede modular el microentorno inmunitario. Incluso con una insuficiencia de los datos mecanísticos directos, su homología estructural con HMGB1, un patrón molecular asociado al daño establecido, puede sugerir posibles funciones inmunorreguladoras ([18], [102], [103]). En el glioblastoma, la sobreexpresión de HMGB3 puede estar relacionada con la reducción de la infiltración de células inmunitarias y un microentorno inmunosupresor ([104]). La desregulación de la expresión de HMGB3 también puede amplificar la generación de ROS y activar la señalización NF-κB para mediar la producción de citocinas como el VEGF y la IL-6, lo que da forma al estado de la inflamación dentro del MET ([1]). La remodelación de la matriz extracelular puede inducir aún más la reestructuración del microentorno. HMGB3 puede regular las MMP, como lo demuestra la reducción de la expresión de MMP2 tras la inhibición de HMGB3 en el cáncer de vejiga y la disminución de la actividad de MMP2/MMP9 en el cáncer gástrico, lo que en última instancia altera las propiedades físicas y bioquímicas del MET ([1], [105]).
Redes de señalización integradas que sustentan la remodelación del MET
Los diversos efectos de HMGB3 sobre la arquitectura del MET se median a través de vías de señalización oncogénica interconectadas. HMGB3 puede activar la señalización MAPK/ERK en la leucemia y el cáncer de ovario ([13], [80]), promover la acumulación nuclear de β-catenina y la transcripción de genes diana posteriores (por ejemplo, MMP7 y c-Myc) ([44], [46], [80], [105]) y modular la señalización PI3K/AKT, como se revela mediante la supresión mediada por miR-93 de HMGB3 en el CRC ([44]). La interacción entre HMGB3 y el factor inducible por hipoxia (HIF)-1α en el cáncer de mama también establece una relación entre HMGB3 y la adaptación microambiental asociada a la hipoxia ([100]).
Al integrar estas cascadas de señalización, HMGB3 puede coordinar la plasticidad de las células malignas, la reprogramación del estroma y la adaptación del microentorno, remodelando así la organización y la función del MET.
Mantenimiento de las propiedades de las CSC
HMGB3 es una proteína asociada a la cromatina sobreexpresada en múltiples cánceres, lo que establece una estrecha asociación con las características de las CSC. Las CSC representan una subpoblación de células tumorales que pueden experimentar autorrenovación y diferenciación, exhibiendo estrechas relaciones con la recurrencia tumoral, la metástasis y la resistencia terapéutica intrínseca ([73]–[75]).
Inicialmente, se descubrió que HMGB3 se expresa preferentemente en las células madre hematopoyéticas, donde equilibra la autorrenovación y la diferenciación. Por ejemplo, hay menos progenitores linfoides comunes y progenitores mieloides comunes en los ratones deficientes en HMGB3, lo que sugiere su posible papel en el mantenimiento de las propiedades de las células madre primitivas ([76]). Es importante destacar que la función de mantenimiento de la "stemness" propuesta parece conservarse en las neoplasias. En los tumores sólidos, HMGB3 puede mejorar la formación de esferoides, la formación de colonias y la expresión de factores de transcripción asociados a la pluripotencia (por ejemplo, NANOG, SOX2 y OCT4) para promover la formación de fenotipos similares a las CSC ([27], [77]–[79]). En los modelos de cáncer de ovario y mama, la sobreexpresión de HMGB3 puede indicar una mayor expresión de marcadores de "stemness" y un pronóstico desfavorable ([77]–[80]). Por el contrario, el silenciamiento de HMGB3 puede reducir la capacidad de autorrenovación y perjudicar la tumorigenicidad. Sus mecanismos pueden estar relacionados con la regulación de múltiples vías de señalización asociadas a la "stemness". Puede mejorar la expresión de los genes diana posteriores [por ejemplo, c-Myc y MMP7] al aumentar la acumulación nuclear de β-catenina y la actividad transcripcional. Su deficiencia también puede aumentar el nivel de E-caderina, al tiempo que reduce el de los marcadores mesenquimales (por ejemplo, Snail y vimentina), lo que indica su papel en el impulso de la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y el refuerzo de los fenotipos invasivos ([21], [27], [81], [82]). Además, HMGB3 también puede activar la señalización MAPK/ERK y cooperar con los reguladores transcripcionales (por ejemplo, SOX9) para mejorar la transcripción de NANOG, estabilizando así la red de pluripotencia ([80], [83]–[85]).
HMGB3 puede activar Wnt/β-catenina, MAPK/ERK y los ejes reguladores relacionados de forma colaborativa, lo que mantiene el reservorio de CSC y mejora la adaptabilidad tumoral bajo el estrés terapéutico.
Regulación de la vía DDR
La inestabilidad genómica es una característica distintiva del cáncer. La activación sostenida de las vías DDR puede permitir que las células tumorales sobrevivan al estrés genotóxico endógeno y exógeno. HMGB3 es una proteína arquitectónica asociada a la cromatina que puede contribuir a la regulación de la DDR en múltiples niveles funcionales, incluido el reconocimiento de daños, la remodelación de la cromatina, el control transcripcional de los genes de reparación y la coordinación de la reparación de lesiones complejas del ADN.
En la etapa temprana de la DDR, el rápido reconocimiento de las lesiones y la relajación de la cromatina constituyen el requisito previo para una reparación eficiente, lo que permite el reclutamiento de los complejos de reparación. Dependiendo de sus dominios de la caja HMG, HMGB3 puede unirse a las estructuras distorsionadas del ADN y modular la conformación de la cromatina, lo que facilita el acceso de la maquinaria de reparación a los sitios dañados. HMGB3 puede reconocer aductos de ADN específicos, como las lesiones de N2-alquil-2'-desoxiguanosina (dG) inducidas por el benzo[a]pireno-7,8-dihidro-9,10-epóxido (BPDE), y, junto con el regulador SUB1 de la transcripción, funciona como un sensor de daños que exhibe una actividad de reparación estereoselectiva hacia los aductos trans-N2-BPDE-dG ([86]). Por lo tanto, HMGB3 ejerce posibles funciones en el reconocimiento temprano de las lesiones y la estabilización del ADN dañado. Tras el reconocimiento del daño, HMGB3 puede promover aún más la progresión de la reparación al interactuar con las enzimas de reparación clave. A través de una interacción directa con la poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1), puede mejorar su actividad de PARilación e influir potencialmente en su retención en los sitios de daño del ADN ([9], [87]). Al modular la actividad de PARP1, HMGB3 puede favorecer la reparación eficiente de las roturas de cadena única y las lesiones inducidas por la alquilación. Más allá de su papel estructural, HMGB3 puede regular de forma transcripcional los componentes principales de la DDR. Al unirse a su promotor, puede activar la transcriptasa inversa de la telomerasa humana (hTERT), lo que da como resultado el mantenimiento de los telómeros y la estabilidad genómica bajo estrés ([88], [89]). HMGB3 también puede activar la transcripción de la quinasa de control de puntos de control ATR (ATR) y la quinasa de control de puntos de control 1 (CHK1) ([90]–[92]), lo que puede fortalecer aún más la señalización de los puntos de control, la estabilización de los puntos de replicación y la reparación por recombinación homóloga. En consecuencia, la depleción de HMGB3 puede atenuar la señalización ATR/CHK1 y perjudicar la eficiencia de la reparación de las uniones entre cadenas ([8]). Estas funciones coordinadas convergen en la reparación de las uniones entre cadenas (ICL) y las roturas de doble cadena (DSB), dos lesiones complejas del ADN. Sin embargo, su deficiencia puede perjudicar la deficiencia de la reparación de ICL ([3], [93]) y la reparación de DSB ([3], [94], [95]). En consecuencia, HMGB3 puede facilitar el reclutamiento o la estabilización de los factores de reparación centrales implicados en la recombinación homóloga y la unión de extremos no homólogos.
En conjunto, HMGB3 trabaja para mantener la estabilidad genómica integrando la remodelación de la cromatina, la activación enzimática y la amplificación transcripcional dentro de la red DDR.
Inhibición de la apoptosis e inducción de la autofagia
HMGB3 puede modular el equilibrio entre la apoptosis y la autofagia, lo que lo convierte en un indicador crítico de la supervivencia de las células tumorales. Existe evidencia creciente de que HMGB3 puede suprimir la señalización de la apoptosis al tiempo que mantiene la actividad autofágica pro-supervivencia, lo que promueve la adaptación celular bajo estrés.
En el cáncer de mama, existe una mayor expresión de Beclin-1, proteínas de la familia ATG y la cadena ligera 3-II, lo que apoya el papel de HMGB3 en el mantenimiento de la autofagia protectora ([29]). La supresión de HMGB3 por miR-142-3p puede interrumpir este programa autofágico, lo que lleva a la disfunción mitocondrial, caracterizada por la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la pérdida del potencial de membrana mitocondrial. Estas alteraciones pueden activar aún más la cascada de caspasas y cambiar el destino celular hacia la apoptosis, lo que sugiere que HMGB3 puede regular la autofagia a través de la preservación de la integridad mitocondrial y la prevención de la muerte celular. En consecuencia, la reducción de HMGB3 puede promover la señalización de la apoptosis en múltiples tipos de tumores. Por ejemplo, en el cáncer gástrico, la reducción de la expresión de HMGB3 puede inducir el arresto del ciclo celular en G0/G1 y modular la vía p53/p21, al tiempo que disminuye la relación Bcl-2/Bax para favorecer la apoptosis ([1]). Se han informado efectos pro-apoptóticos similares inducidos por el silenciamiento de HMGB3 en el CPN ([10], [40]), el cáncer de cuello uterino ([96]), el cáncer de ovario ([47]), el CRC ([37], [44]) y el cáncer de tiroides ([97]) y el cáncer de esófago ([50]), lo que destaca su amplio papel en el mantenimiento de la viabilidad de las células tumorales. A pesar de la escasez de evidencia directa que vincule a HMGB3 con la regulación de la autofagia, su similitud estructural con HMGB1 sugiere posibles paralelos mecanísticos. HMGB1 puede regular la autofagia al interactuar con Beclin-1 ([98]), lo que destaca los posibles papeles de HMGB3 en la formación de autofagosomas o el flujo de autofagia a través de vías relacionadas. Cabe destacar que también se observaron efectos dependientes del contexto. La sobreexpresión de HMGB3 combinada con selinexor puede mejorar la apoptosis en los síndromes mielodisplásicos, posiblemente a través de la activación de las vías de detección del ADN citoplásmico y la señalización inmunitaria innata relacionada con los interferones ([99]). Esto subraya la complejidad de la regulación del destino celular mediada por HMGB3 en diferentes contextos celulares.
Remodelación del MET impulsada por HMGB3
Además de las alteraciones genéticas intrínsecas, la progresión tumoral también puede estar determinada por las interacciones dinámicas entre las células malignas y su microentorno circundante. Por lo tanto, HMGB3 funciona como un regulador crítico que vincula la plasticidad de las células tumorales con la remodelación del microentorno. HMGB3 puede regular de forma coordinada el comportamiento celular, la comunicación intercelular y las redes de señalización oncogénica, lo que beneficia la remodelación del paisaje estructural y funcional del microentorno tumoral (MET).
La plasticidad de las células tumorales como impulsor del cambio microambiental
HMGB3 puede mejorar la plasticidad de las células malignas, sirviendo como una fuerza principal en la remodelación del MET. Su sobreexpresión puede promover la proliferación y la progresión del ciclo celular en múltiples tipos de tumores. En la leucemia, HMGB3 puede mejorar la proliferación celular al activar la señalización MAPK/ERK ([13]). En el cáncer de ovario, su sobreexpresión puede acelerar el crecimiento celular, mientras que su silenciamiento puede inducir la detención en G2/M ([80]). En el cáncer de próstata, la depleción de HMGB3 puede causar la detención en G0/G1 al regular la ciclina D1, p21 y p27 ([46]). Más importante aún, HMGB3 puede desencadenar la EMT, un proceso que altera fundamentalmente las interacciones tumor-estroma. Su aumento puede intensificar la expresión de marcadores mesenquimales (por ejemplo, N-cadherina, vimentina, β-catenina, snail y slug) ([80]), mientras que su silenciamiento puede dificultar la migración y la invasión celular en el cáncer gástrico ([14]) y el CRC ([24]). HMGB3 puede fortalecer la EMT para alterar la arquitectura de los tejidos, facilitando así la redistribución celular dinámica dentro del MET. Además, HMGB3 también puede favorecer los fenotipos de células madre cancerosas (CSC). En el cáncer de mama, puede aumentar la formación de esferoides, al tiempo que aumenta la expresión de Nanog, SOX2 y OCT-4 ([100]), con efectos similares observados en el cáncer de ovario ([80]). El mantenimiento de las subpoblaciones similares a las células madre puede contribuir a la heterogeneidad intratumoral y a la adaptación continua del microentorno. En relación con lo anterior, la plasticidad celular impulsada por HMGB3 puede ofrecer una posible base biológica para la reestructuración del MET.
Comunicación intercelular y remodelación del estroma
Más allá de los cambios intrínsecos a las células tumorales, HMGB3 también puede desempeñar un papel en los componentes no malignos del MET, entre los cuales la angiogénesis representa un mecanismo bien definido. En el carcinoma nasofaríngeo (NPC), HMGB3, secretado a través de exosomas nucleares, puede ser internalizado por las células endoteliales para promover la proliferación y la formación de túbulos ([101]). Los exosomas que contienen HMGB3 pueden aumentar la densidad microvascular para facilitar la expansión de la red vascular dentro del MET. Además, HMGB3 puede modular el microentorno inmunitario. Incluso con una insuficiencia de los datos mecanísticos directos, su homología estructural con HMGB1 (un patrón molecular asociado al daño ya establecido) puede sugerir posibles funciones inmunorreguladoras ([18],[102],[103]). En el glioblastoma, la sobreexpresión de HMGB3 puede estar relacionada con la reducción de la infiltración de células inmunitarias y un microentorno inmunosupresor ([104]). La desregulación de la expresión de HMGB3 también puede amplificar la generación de ROS y activar la señalización NF-κB para mediar la producción de citocinas como el VEGF y la IL-6, modificando así el estado de la inflamación dentro del MET ([1]). La remodelación de la matriz extracelular puede inducir aún más la reestructuración del microentorno. HMGB3 puede regular las MMP, como lo demuestra la reducción de la expresión de MMP2 después de la inhibición de HMGB3 en el cáncer de vejiga y la disminución de la actividad de MMP2/MMP9 en el cáncer gástrico, lo que en última instancia altera las propiedades físicas y bioquímicas del MET ([1],[105]).
Redes de señalización integradas que sustentan la remodelación del MET
Los diversos efectos de HMGB3 sobre la arquitectura del MET se median a través de vías de señalización oncogénica interconectadas. HMGB3 puede activar la señalización MAPK/ERK en la leucemia y el cáncer de ovario ([13],[80]), promover la acumulación nuclear de β-catenina y la transcripción de genes diana posteriores (por ejemplo, MMP7 y c-Myc) ([44],[46],[80],[105]) y modular la señalización PI3K/AKT, como se revela mediante la supresión mediada por miR-93 de HMGB3 en el CRC ([44]). La interacción entre HMGB3 y el factor inducible por hipoxia (HIF)-1α en el cáncer de mama también establece una relación entre HMGB3 y la adaptación microambiental asociada a la hipoxia ([100]).
Al integrar estas cascadas de señalización, HMGB3 puede coordinar la plasticidad de las células malignas, la reprogramación del estroma y la adaptación del microentorno, remodelando así la organización y la función del MET.
Resistencia a la terapia tumoral mediada por HMGB3
HMGB3 puede inducir resistencia en múltiples modalidades terapéuticas. Como se describió anteriormente, el presente estudio ha dilucidado sistemáticamente sus funciones en la reparación del ADN, la regulación de la apoptosis y la remodelación del microentorno. Este capítulo continúa revelando las manifestaciones de estas funciones biológicas en contextos terapéuticos específicos. En particular, la resistencia mediada por HMGB3 parece depender del tratamiento, lo que destaca la presencia de heterogeneidad mecanística en las diversas terapias contra el cáncer.
Resistencia a la quimioterapia
Los agentes quimioterapéuticos pueden producir efectos citotóxicos a través de diversos mecanismos, y se ha informado que HMGB3 modula la resistencia de forma específica para cada fármaco. Los compuestos de platino, como el cisplatino, pueden inducir citotoxicidad principalmente a través de la formación de aductos de ADN que distorsionan la hélice de ADN y activan las vías de señalización de daño del ADN ([1],[4]). HMGB3 está predominantemente involucrado en el procesamiento del daño del ADN, lo que respalda su implicación en la resistencia al platino. A través de la posible unión a los aductos de ADN del cisplatino, puede facilitar el reconocimiento de las lesiones y la reparación posterior ([1]). En los modelos de cáncer de ovario resistente al cisplatino, la inhibición de HMGB3 puede mejorar la sensibilidad a los fármacos y atenuar la activación del eje ATR/CHK1/p-CHK1, lo que sugiere su papel en el apoyo a la señalización sostenida de la reparación del ADN bajo el estrés genotóxico inducido por el platino ([8]). HMGB3 también puede influir en la tasa de eliminación de los aductos de ADN del cisplatino al interactuar con la proteína asociada a la resistencia al cisplatino (también conocida como LUC7L3). La inhibición de HMGB3 puede reducir la eficiencia de la eliminación de los aductos, lo que altera las respuestas celulares a la exposición al cisplatino ([93]). Cabe destacar que, en las células de cáncer gástrico, el silenciamiento de HMGB3 puede amplificar la sensibilidad al cisplatino y al paclitaxel, pero reducir la sensibilidad al oxaliplatino ([14],[106]), lo que indica la posible modulación de la respuesta al platino mediada por HMGB3, que depende del compuesto y del contexto celular. Los agentes que se dirigen a los microtúbulos representan otra clase importante de agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, el paclitaxel puede estabilizar los microtúbulos y evitar su despolimerización ([107]), mientras que la vincristina puede inhibir la polimerización de la tubulina y alterar la formación del huso ([108]). Se ha demostrado que las alteraciones en la regulación del ciclo celular y los umbrales de señalización de la apoptosis están fuertemente asociadas con la resistencia a estos agentes. En el cáncer gástrico, la inhibición de HMGB3 puede suprimir la proliferación celular, inducir la detención en G0/G1 y mejorar la sensibilidad al paclitaxel al modular p53, p21 y la relación Bcl-2/Bax ([14]). De manera similar, en el cáncer de cuello uterino, dada la reducción de los valores de CI50, su depleción puede mejorar la sensibilidad tanto al paclitaxel como a la vincristina ([88]). En conjunto, HMGB3 permite la modulación de la progresión del ciclo celular y las vías relacionadas con la apoptosis para promover la supervivencia celular bajo estrés mitótico. Se ha propuesto que HMGB3 está asociado con la resistencia a los antimetabolitos y las terapias endocrinas, además de los agentes mencionados anteriormente. En el CRC, al activar la señalización de Wnt/β-catenina y los programas de transcripción asociados a la EMT, HMGB3 puede mediar la resistencia al 5-FU ([109]). En el cáncer de mama, la expresión de HMGB3 está regulada negativamente por miR-27b, y su sobreexpresión se asocia con la resistencia al tamoxifeno ([41]). En la actualidad, aunque todavía existe una definición incompleta de los detalles mecanísticos, hay motivos para creer que HMGB3 ejerce un papel más amplio en la configuración de la respuesta quimioterapéutica a través de la reprogramación transcripcional y de la señalización.
Resistencia a la radioterapia
La radioterapia induce citotoxicidad principalmente a través de la inducción de roturas de doble cadena (DSB). Por lo tanto, la eficiencia de la reparación del ADN y la propensión a sufrir apoptosis post-daño siguen siendo los principales determinantes de la radiosensibilidad celular. La evidencia actual sugiere que HMGB3 puede inducir radioresistencia al regular el eje HMGB3/hTERT. HMGB3, un regulador transcripcional, puede unirse al promotor de hTERT y mejorar su expresión. Los niveles elevados de hTERT pueden estar relacionados con una mayor capacidad de reparación del ADN y una reducción de la apoptosis inducida por la radiación. Por el contrario, la inhibición de HMGB3 puede contribuir a la acumulación de focos de γH2AX, la alteración de la reparación de DSB y la mejora de la radiosensibilidad en modelos in vitro e in vivo ([88]). Como resultado, HMGB3 puede promover posiblemente la competencia en la reparación y restringir la ejecución de la apoptosis para mantener la tolerancia a la radiación.
Resistencia a la terapia dirigida
Las terapias dirigidas con frecuencia encuentran resistencia debido a la reactivación de la vía, la señalización compensatoria o las alteraciones dinámicas de la reparación del ADN. A través de las interacciones proteína-proteína y la modulación de las redes de señalización oncogénica, HMGB3 parece participar en estos procesos adaptativos. En particular, HMGB3 puede interactuar con PARP1 para afectar su actividad funcional. La pérdida de HMGB3 puede inducir el "trampeo" de PARP1 en los sitios de daño del ADN y debilitar la actividad de la PARilación, lo que destaca el papel regulador de HMGB3 en la cinética de unión de PARP1 al ADN. Esta modulación puede atenuar potencialmente el efecto citotóxico del olaparib y otros inhibidores de PARP (PARPi) ([9],[110]). Además, dado que la vía MAPK/ERK es una vía de derivación común en el fracaso de la terapia dirigida, la activación mediada por HMGB3 de la vía (informada en múltiples tipos de tumores) puede inducir resistencia adaptativa ([80],[83]–[85]). Sin embargo, todavía existe una insuficiencia de evidencia causal directa que vincule a HMGB3 con la resistencia contra inhibidores de quinasas específicos, lo que requiere más estudios mecanísticos para aclarar esta relación.
Resistencia a la inmunoterapia
Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios (ICIs) pueden interrumpir las vías de señalización inhibitorias que restringen la actividad de las células T para restaurar la inmunidad antitumoral. La evidencia emergente indica que, sobre la base de las alteraciones de la señalización intrínseca al tumor y la modulación del microentorno, HMGB3 puede potenciar la evasión inmunitaria y reducir la respuesta a los ICIs. En el cáncer de mama triple negativo, HMGB3 puede suprimir la fosforilación de STAT1 inducida por el interferón (IFN)-γ y la expresión del factor regulador del interferón 1, al tiempo que mejora la activación de STAT3. Al mismo tiempo, también puede aumentar la expresión de proteínas inhibidoras de la ferroptosis [por ejemplo, el transportador de solutos de la familia 7, miembro 11 (SLC7A11), la glutatión peroxidasa 4 y SLC3A2] para acumular ROS lipídicos y restringir la muerte celular ferroptótica mediada por el IFN-γ. Estos cambios moleculares se asocian con la resistencia a la terapia anti-PD-1 ([111]). En el glioblastoma, la expresión elevada de HMGB3 se asocia con un microentorno no inflamatorio y excluido por el sistema inmunitario, caracterizado por una reducción de la infiltración de células inmunitarias ([104]). Este fenotipo tumoral inmunológicamente "frío" puede comprometer la eficacia de los ICIs, lo que implica aún más a HMGB3 en la resistencia a la inmunoterapia.
En general, HMGB3 puede mediar la resistencia a la quimioterapia, la radioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia de forma dependiente del contexto. En lugar de funcionar a través de un único mecanismo dominante, HMGB3 puede mejorar la supervivencia tumoral bajo la presión terapéutica al integrar la regulación de la reparación del ADN, el control del ciclo celular, la modulación de la apoptosis, la activación de las vías de señalización y la adaptación inmunitaria. No obstante, para determinar si HMGB3 puede servir como un biomarcador predictivo o un objetivo terapéutico viable para superar la resistencia al tratamiento, se requiere una mayor validación mecanística y correlación clínica. Se resumen en la Tabla II los mecanismos representativos mediados por HMGB3 que contribuyen a la resistencia a la quimioterapia, la radioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia.
Resistencia a la quimioterapia
Los agentes quimioterapéuticos pueden producir efectos citotóxicos a través de diversos mecanismos, y se ha informado que HMGB3 modula la resistencia de forma específica para cada fármaco. Los compuestos de platino, como el cisplatino, pueden inducir citotoxicidad principalmente a través de la formación de aductos de ADN que distorsionan la hélice de ADN y activan las vías de señalización de daño del ADN ([1],[4]). HMGB3 está predominantemente implicado en el procesamiento del daño del ADN, lo que apoya su implicación en la resistencia al platino. A través de una posible unión a los aductos de ADN-cisplatino, puede facilitar el reconocimiento de la lesión y la posterior reparación ([1]). En modelos de cáncer de ovario resistentes al cisplatino, la inhibición de HMGB3 puede mejorar la sensibilidad a los fármacos y atenuar la activación del eje ATR/CHK1/p-CHK1, lo que sugiere su papel en el apoyo a la señalización sostenida de la reparación del ADN (DDR) bajo el estrés genotóxico inducido por el platino ([8]). HMGB3 también puede influir en la tasa de eliminación de los aductos de ADN-cisplatino al interactuar con la proteína asociada a la resistencia al cisplatino (también conocida como LUC7L3). La inhibición de HMGB3 puede reducir la eficiencia de la eliminación de aductos, alterando así las respuestas celulares a la exposición al cisplatino ([93]). Cabe destacar que, en las células de cáncer gástrico, el silenciamiento de HMGB3 puede amplificar la sensibilidad al cisplatino y al paclitaxel, pero reducir la sensibilidad al oxaliplatino ([14],[106]), lo que indica la posible modulación mediada por HMGB3 de la respuesta al platino, dependiente del compuesto y del contexto celular. Los agentes que se dirigen a los microtúbulos representan otra clase importante de quimioterapéuticos. Por ejemplo, el paclitaxel puede estabilizar los microtúbulos y evitar su despolimerización ([107]), mientras que la vincristina puede inhibir la polimerización de la tubulina y alterar la formación del huso ([108]). Se ha demostrado que las alteraciones en la regulación del ciclo celular y los umbrales de señalización apoptótica están fuertemente asociadas con la resistencia a estos agentes. En el cáncer gástrico, la inhibición de HMGB3 puede suprimir la proliferación celular, inducir la detención en G0/G1 y mejorar la sensibilidad al paclitaxel mediante la modulación de p53, p21 y la relación Bcl-2/Bax ([14]). De manera similar, en el cáncer cervical, dado que se observan valores de IC50 reducidos, su depleción puede mejorar la sensibilidad tanto al paclitaxel como a la vincristina ([88]). En conjunto, HMGB3 permite la modulación de la progresión del ciclo celular y las vías relacionadas con la apoptosis para promover la supervivencia celular bajo estrés mitótico. Se ha propuesto que HMGB3 está asociado con la resistencia a los antimetabolitos y las terapias endocrinas, además de los agentes mencionados anteriormente. En el CRC, al activar la señalización de Wnt/β-catenina y los programas transcripcionales asociados a la EMT, HMGB3 puede mediar la resistencia al 5-FU ([109]). En el cáncer de mama, la expresión de HMGB3 está regulada negativamente por miR-27b, y su sobreexpresión se asocia con la resistencia al tamoxifeno ([41]). Actualmente, aunque todavía existe una definición incompleta de los detalles mecanicistas, hay motivos para creer que HMGB3 ejerce un papel más amplio en la configuración de la respuesta quimioterapéutica a través de la reprogramación transcripcional y de la señalización.
Resistencia a la radioterapia
La radioterapia induce citotoxicidad principalmente a través de la inducción de roturas de doble cadena (DSB). Por lo tanto, la eficiencia de la reparación del ADN y la propensión a sufrir apoptosis post-daño siguen siendo los principales determinantes de la radiosensibilidad celular. La evidencia actual sugiere que HMGB3 puede inducir radioresistencia mediante la regulación del eje HMGB3/hTERT. HMGB3, un regulador transcripcional, puede unirse al promotor de hTERT y mejorar su expresión. Los niveles elevados de hTERT pueden estar relacionados con una mayor capacidad de reparación del ADN y una reducción de la apoptosis inducida por la radiación. Por el contrario, la inhibición de HMGB3 puede contribuir a la acumulación de focos de γH2AX, la alteración de la reparación de DSB y la mejora de la radiosensibilidad en modelos in vitro e in vivo ([88]). Como resultado, HMGB3 puede promover posiblemente la competencia en la reparación y restringir la ejecución de la apoptosis para mantener la tolerancia a la radiación.
Resistencia a la terapia dirigida
Las terapias dirigidas con frecuencia se enfrentan a la resistencia debido a la reactivación de la vía, la señalización compensatoria o las alteraciones dinámicas de la reparación del ADN. A través de interacciones proteína-proteína y la modulación de la red de señalización oncogénica, HMGB3 parece participar en estos procesos adaptativos. En particular, HMGB3 puede interactuar con PARP1 para afectar su actividad funcional. La pérdida de HMGB3 puede inducir el "trampeo" de PARP1 en los sitios de daño del ADN y debilitar la actividad de la PARilación, lo que destaca el papel regulador de HMGB3 en la cinética de unión del ADN de PARP1. Esta modulación puede atenuar potencialmente el efecto citotóxico del olaparib y otros inhibidores de PARP (PARPi) ([9],[110]). Además, dado que la vía MAPK/ERK tiene una función común como vía de escape en el fracaso de la terapia dirigida, la activación mediada por HMGB3 de la vía, informada en múltiples tipos de tumores, puede inducir resistencia adaptativa ([80],[83]–[85]). Sin embargo, todavía existe una insuficiencia de evidencia causal directa que vincule a HMGB3 con la resistencia contra inhibidores de quinasas específicos, lo que requiere más estudios mecanicistas para aclarar esta relación.
Resistencia a la inmunoterapia
Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) pueden interrumpir las vías de señalización inhibitoria que restringen la actividad de las células T para restaurar la inmunidad antitumoral. La evidencia emergente indica que, sobre la base de las alteraciones de la señalización intrínseca del tumor y la modulación del microambiente, HMGB3 puede potenciar la evasión inmune y reducir la respuesta a los ICIs. En el cáncer de mama triple negativo, HMGB3 puede suprimir la fosforilación de STAT1 inducida por el interferón (IFN)-γ y la expresión del factor regulador del IFN 1, al tiempo que mejora la activación de STAT3. Al mismo tiempo, también puede aumentar las proteínas inhibidoras de la ferroptosis [por ejemplo, el miembro 11 de la familia de transportadores de solutos (SLC7A11), la glutatión peroxidasa 4 y SLC3A2] para acumular ROS lipídicos y restringir la muerte celular por ferroptosis mediada por IFN-γ. Estos cambios moleculares están asociados con la resistencia a la terapia anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) ([111]). En el glioblastoma, la expresión elevada de HMGB3 se asocia con un microambiente no inflamatorio y de exclusión inmune, caracterizado por una reducción de la infiltración de células inmunitarias ([104]). Este fenotipo tumoral inmunológicamente "frío" puede comprometer la eficacia de los ICIs, lo que implica aún más a HMGB3 en la resistencia a la inmunoterapia.
En general, HMGB3 puede mediar la resistencia a la quimioterapia, la radioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia de forma dependiente del contexto. En lugar de funcionar a través de un único mecanismo dominante, HMGB3 puede mejorar la supervivencia tumoral bajo presión terapéutica integrando la regulación de la reparación del ADN, el control del ciclo celular, la modulación de la apoptosis, la activación de la vía de señalización y la adaptación inmune. No obstante, para determinar si HMGB3 puede servir como un biomarcador predictivo o un objetivo terapéutico viable para superar la resistencia al tratamiento, se requiere una mayor validación mecanicista y correlación clínica. Los mecanismos representativos mediados por HMGB3 que contribuyen a la resistencia a la quimioterapia, la radioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia se resumen en la Tabla II.
Estrategias terapéuticas dirigidas a HMGB3 y perspectivas clínicas
HMGB3 presenta una alta expresión embrionaria, una expresión limitada en los tejidos normales de los adultos y una sobreexpresión aberrante en múltiples neoplasias (por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, CRC, cáncer de pulmón, glioma), lo que subraya su potencial como un atractivo objetivo terapéutico.
Estrategias de direccionamiento directo
El direccionamiento directo de HMGB3 es el mejor enfoque para la terapia de precisión. A través de oligonucleótidos antisentido (ASO) o ARN de interferencia pequeño (siRNA), se ha documentado que el silenciamiento específico de HMGB3 posee una actividad antitumoral significativa en múltiples modelos de cáncer, lo que puede impedir la proliferación y la invasión al tiempo que mejora la quimiosensibilidad ([24],[80],[88]). Estos hallazgos proporcionan una prueba de concepto para el desarrollo de terapéuticas HMGB3 dirigidas basadas en ASO o siRNA.
La función de HMGB3, una proteína de unión al ADN y un factor de transcripción, depende de dominios específicos e interacciones proteicas. Los compuestos de molécula pequeña desarrollados mediante el direccionamiento de sus sitios funcionales clave (por ejemplo, el dominio HMGB o las interfaces de interacción proteína-proteína) pueden bloquear sus actividades pro-cancerosas. Por ejemplo, HMGB3 puede promover la resistencia a PARPi al interactuar con PARP1 en el cáncer de ovario ([9]), mejorar la radioresistencia al unirse al promotor de hTERT en el cáncer cervical ([88]) y promover el crecimiento del cáncer de mama al interactuar con HIF-1α ([100]). El desarrollo de inhibidores que bloqueen específicamente estas interacciones puede suprimir con precisión funciones oncogénicas específicas de HMGB3.
HMGB3 puede existir extracelularmente, aunque es principalmente nuclear, lo que ofrece objetivos de anticuerpos. En el CPCN, HMGB3 se secreta a través de exosomas nucleares, y los exosomas nucleares circulantes HMGB3 pueden estar relacionados con la angiogénesis y la metástasis ([101]), lo que sugiere el potencial de los anticuerpos neutralizantes para impedir las funciones extracelulares de HMGB3. La alta expresión de HMGB3, incluso sin actividad extracelular, en cánceres específicos justifica el desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a marcadores de superficie celular asociados con la expresión de HMGB3, lo que permite una administración precisa de fármacos.
Estrategias de direccionamiento indirecto
Se reconoce que los microARN (miARN) son reguladores post-transcripcionales que pueden participar en la regulación de HMGB3, lo que puede modularse para influir indirectamente en los niveles de HMGB3. En el cáncer de próstata, HMGB3 puede estar regulado negativamente por miR-205-5p y su expresión elevada se asocia con malos resultados ([112]). En el cáncer de mama, al dirigirse a HMGB3, miR-27b se relaciona con la resistencia al tamoxifeno. Por lo tanto, el direccionamiento de miR-27b o HMGB3 puede revertir la resistencia al tamoxifeno ([109]), lo que indica que el eje miR/HMGB3 sirve como un posible objetivo terapéutico ([113]).
HMGB3 puede activar o participar en múltiples vías de señalización oncogénica. En el cáncer de ovario ([92]) y la leucemia ([13]), HMGB3 puede promover la malignidad y la stemness a través de MAPK/ERK. En particular, los inhibidores de MEK/ERK (por ejemplo, AZD6244, PD0325901) pueden revertir eficazmente los efectos pro-cancerosos inducidos por HMGB3 ([80]). También puede promover la progresión de la enfermedad al activar vías como Wnt/β-catenina, PI3K/AKT, hipoxia/HIF-1α ([44],[100],[114],[115]). La inhibición de estas vías representa una estrategia indirecta eficaz para dirigirse a HMGB3.
Terapia combinada
Dado el papel central en la resistencia y la stemness, HMGB3 puede ser un objetivo ideal para la terapia combinada. El direccionamiento combinado de la inhibición de HMGB3 con PARPi puede restaurar la sensibilidad a PARPi, superando así la resistencia ([9]). Cuando se combina con la quimioterapia, el direccionamiento de HMGB3 puede mejorar la sensibilidad a múltiples agentes (por ejemplo, paclitaxel, cisplatino) ([9],[109]). Cuando se combina con la radioterapia, puede mejorar la respuesta a la radiación al bloquear el eje HMGB3/hTERT. Cuando se utiliza conjuntamente con la inmunoterapia, puede superar la resistencia mediada por HMGB3 a la anti-PD-1 al inhibir la ferroptosis impulsada por IFN-γ en el cáncer de mama triple negativo. Además, HMGB3 puede promover la stemness ([80]) y la EMT asociada a las CSC en el cáncer de ovario mediante la modulación de la vía Wnt/β-catenina ([24]). En consecuencia, el direccionamiento de HMGB3 puede suprimir o eliminar las CSC, reduciendo el riesgo de recurrencia y metástasis.
Potencial de HMGB3 como biomarcador pronóstico y predictor de eficacia
En general, HMGB3 puede mediar la resistencia a la quimioterapia, la radioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia de forma dependiente del contexto. En lugar de funcionar a través de un único mecanismo dominante, HMGB3 puede mejorar la supervivencia tumoral bajo presión terapéutica integrando la regulación de la reparación del ADN, el control del ciclo celular, la modulación de la apoptosis, la activación de la vía de señalización y la adaptación inmune. No obstante, para determinar si HMGB3 puede servir como un biomarcador predictivo o un objetivo terapéutico viable para superar la resistencia al tratamiento, se requiere una mayor validación mecanicista y correlación clínica. Los mecanismos representativos mediados por HMGB3 que contribuyen a la resistencia a la quimioterapia, la radioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia se resumen en la Tabla II.
HMGB3 también puede considerarse un biomarcador prometedor para el diagnóstico, el pronóstico y la predicción de la respuesta al tratamiento, dado su expresión anormal en múltiples cánceres y su fuerte asociación con los resultados clínicos. HMGB3 está sobreexpresado en varios tumores (p. ej., cáncer de mama, CPNP, CRC, cáncer de vejiga, cáncer de próstata), y los niveles elevados se asocian con un mal pronóstico. Además, su expresión también presenta una asociación positiva con características clinicopatológicas avanzadas, como el grado, el tamaño, el estadio del tumor y la metástasis en los ganglios linfáticos ([105], [109], [114], [116]). En el cáncer de mama, HMGB3 muestra un excelente potencial diagnóstico, con un área bajo la curva ROC de 0,932 ([109]). En el CPN y el cáncer de tiroides, la presencia de HMGB3 circulante en exosomas o suero puede indicar metástasis, lo que sugiere el potencial de la biopsia líquida ([101], [115]). Los niveles elevados de HMGB3 pueden predecir la resistencia a la radioterapia, la quimioterapia, la terapia dirigida y los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), así como un mal pronóstico, lo que subraya su papel en la predicción de la respuesta al tratamiento y la evaluación pronóstica.
Estrategias de direccionamiento directo
El direccionamiento directo de HMGB3 es el mejor enfoque para la terapia de precisión. Mediante oligonucleótidos antisentido (ASO) o ARN de interferencia pequeño (siRNA), se ha demostrado que el silenciamiento específico de HMGB3 posee una actividad antitumoral significativa en múltiples modelos de cáncer, lo que puede dificultar la proliferación y la invasión, al tiempo que mejora la quimiosensibilidad ([24], [80], [88]). Estos hallazgos proporcionan una prueba de concepto para el desarrollo de terapias dirigidas a HMGB3 basadas en ASO o siRNA.
La función de HMGB3, una proteína de unión al ADN y un factor de transcripción, depende de dominios específicos e interacciones proteicas. Los compuestos de molécula pequeña desarrollados mediante el direccionamiento de sus sitios funcionales clave (p. ej., el dominio HMGB o las interfaces de interacción proteína-proteína) pueden bloquear sus actividades pro-cancerosas. Por ejemplo, HMGB3 puede promover la resistencia a los inhibidores de PARP interactuando con PARP1 en el cáncer de ovario ([9]), mejorar la radioresistencia al unirse al promotor de hTERT en el cáncer de cuello uterino ([88]) y promover el crecimiento del cáncer de mama al interactuar con HIF-1α ([100]). El desarrollo de inhibidores que bloqueen específicamente estas interacciones puede suprimir con precisión las funciones oncogénicas específicas de HMGB3.
HMGB3 puede existir extracelularmente, aunque principalmente es nuclear, lo que ofrece dianas para anticuerpos. En el CPN, HMGB3 se secreta a través de exosomas nucleares, y los exosomas nucleares circulantes HMGB3 pueden estar relacionados con la angiogénesis y la metástasis ([101]), lo que sugiere el potencial de los anticuerpos neutralizantes para impedir las funciones extracelulares de HMGB3. La alta expresión de HMGB3, incluso sin actividad extracelular, en cánceres específicos justifica el desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a marcadores de superficie celular asociados con la expresión de HMGB3, lo que permite una administración precisa del fármaco.
Estrategias de direccionamiento indirecto
Se reconoce que los microARN (miARN) son reguladores postranscripcionales que pueden participar en la regulación de HMGB3, lo que puede modularse para influir indirectamente en los niveles de HMGB3. En el cáncer de próstata, HMGB3 puede ser regulado negativamente por miR-205-5p, y su expresión elevada se asocia con malos resultados ([112]). En el cáncer de mama, al dirigirse a HMGB3, miR-27b se relaciona con la resistencia al tamoxifeno. Por lo tanto, el direccionamiento de miR-27b o HMGB3 puede revertir la resistencia al tamoxifeno ([109]), lo que indica que el eje miR/HMGB3 puede servir como una diana terapéutica potencial ([113]).
HMGB3 puede activar o participar en múltiples vías de señalización oncogénica. En el cáncer de ovario ([92]) y la leucemia ([13]), HMGB3 puede promover la malignidad y la capacidad de formación de células madre a través de la vía MAPK/ERK. En particular, los inhibidores de MEK/ERK (p. ej., AZD6244, PD0325901) pueden revertir eficazmente los efectos pro-cancerosos inducidos por HMGB3 ([80]). También puede promover la progresión de la enfermedad al activar vías como Wnt/β-catenina, PI3K/AKT, hipoxia/HIF-1α ([44], [100], [114], [115]). La inhibición de estas vías representa una estrategia indirecta eficaz para dirigirse a HMGB3.
Terapia combinada
Dado su papel central en la resistencia y la capacidad de formación de células madre, HMGB3 puede ser una diana ideal para la terapia combinada. La inhibición dirigida de HMGB3 combinada con los inhibidores de PARP puede restaurar la sensibilidad a los inhibidores de PARP, lo que permite superar la resistencia ([9]). Cuando se combina con la quimioterapia, el direccionamiento de HMGB3 puede mejorar la sensibilidad a múltiples agentes (p. ej., paclitaxel, cisplatino) ([9], [109]). Cuando se combina con la radioterapia, puede mejorar la respuesta a la radiación al bloquear el eje HMGB3/hTERT. Cuando se utiliza en combinación con la inmunoterapia, puede superar la resistencia mediada por HMGB3 a la anti-PD-1 al inhibir la ferroptosis impulsada por IFN-γ en el cáncer de mama triple negativo. Además, HMGB3 puede promover la capacidad de formación de células madre ([80]) y la EMT asociada a las CSC en el cáncer de ovario mediante la modulación de la vía Wnt/β-catenina ([24]). En consecuencia, el direccionamiento de HMGB3 puede suprimir o eliminar las CSC, lo que reduce los riesgos de recurrencia y metástasis.
Potencial de HMGB3 como biomarcador pronóstico y predictor de eficacia
HMGB3 también puede considerarse un biomarcador prometedor para el diagnóstico, el pronóstico y la predicción de la respuesta al tratamiento, dado su expresión anormal en múltiples cánceres y su fuerte asociación con los resultados clínicos. HMGB3 está sobreexpresado en varios tumores (p. ej., cáncer de mama, CPNP, CRC, cáncer de vejiga, cáncer de próstata), y los niveles elevados se asocian con un mal pronóstico. Además, su expresión también presenta una asociación positiva con características clinicopatológicas avanzadas, como el grado, el tamaño, el estadio del tumor y la metástasis en los ganglios linfáticos ([105], [109], [114], [116]). En el cáncer de mama, HMGB3 muestra un excelente potencial diagnóstico, con un área bajo la curva ROC de 0,932 ([109]). En el CPN y el cáncer de tiroides, la presencia de HMGB3 circulante en exosomas o suero puede indicar metástasis, lo que sugiere el potencial de la biopsia líquida ([101], [115]). Los niveles elevados de HMGB3 pueden predecir la resistencia a la radioterapia, la quimioterapia, la terapia dirigida y los ICIs, así como un mal pronóstico, lo que subraya su papel en la predicción de la respuesta al tratamiento y la evaluación pronóstica.
Conclusiones y perspectivas futuras
Esta revisión resume sistemáticamente los papeles centrales de HMGB3 en la resistencia a la terapia contra el cáncer y la capacidad de formación de células madre. HMGB3 se expresa de forma alta y específica durante el desarrollo embrionario, pero permanece en gran medida silencioso en los tejidos adultos. Puede desempeñar un papel importante en la transformación maligna, dada su reactivación aberrante en diversas neoplasias. HMGB3 puede regular las funciones de las células tumorales a través de una red multinivel, manteniendo las propiedades de las CSC, promoviendo la reparación del ADN y la supervivencia celular, y apoyando aún más la resistencia a la terapia a través de la remodelación del microambiente tumoral (TME). Mecánicamente, estas funciones están finamente moduladas por los ncARN y las PTM, lo que destaca que HMGB3 puede ser un nodo molecular central que conecta la capacidad de formación de células madre, la inestabilidad genómica, la supervivencia celular y la regulación del microambiente.
A pesar de los notables avances, existen deficiencias significativas en la investigación existente sobre HMGB3. En particular, la mayoría de las validaciones funcionales se limitan a modelos in vitro, con falta de apoyo de sistemas in vivo complejos. Además, existe una interpretación deficiente de sus funciones y los mecanismos moleculares subyacentes dentro del microambiente inmunitario tumoral. Además, su traslación clínica se ve obstaculizada debido a la ausencia de inhibidores de molécula pequeña o anticuerpos neutralizantes altamente específicos para HMGB3. En el futuro, es necesario desarrollar herramientas dirigidas a HMGB3 altamente específicas y validar su potencial terapéutico utilizando organoides derivados de pacientes y modelos humanizados, y realizar estudios clínicos multicéntricos para evaluar sistemáticamente la correlación entre la expresión de HMGB3 y la respuesta al tratamiento o el pronóstico. Además, es importante dilucidar sus funciones duales dentro del microambiente inmunitario tumoral y sus bases moleculares para proporcionar una base para las estrategias de inmunoterapia combinada. En general, HMGB3 sirve como un nodo fundamental que conecta múltiples procesos oncogénicos y exhibe un potencial de traslación sustancial y puede ser una nueva diana terapéutica de precisión para superar la resistencia a la terapia contra el cáncer.
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