El análisis multiómico de organoides derivados de pacientes revela que la E3 ligasa COP1 promueve la metástasis hepática y la resistencia al oxaliplatino en el cáncer colorrectal a través de la degradación de LUZP1 y la fosforilación de MYL9.

La metástasis hepática del cáncer colorrectal (CRLM) y la resistencia a la quimioterapia siguen siendo desafíos clínicos importantes, con mecanismos moleculares subyacentes aún por elucidar completamente. En este estudio, basado en análisis de cinco cohortes clínicas iniciales de FUSCC, la ligasa E3 de ubiquitina COP1 fue identificada como un factor crítico en CRLM y la resistencia a la quimioterapia basada en oxaliplatino. Utilizando un biobanc de organoides derivados de tumores colorrectales primarios y metástasis hepáticas emparejados, análisis multi-ómicos integrados (WES, bulk RNA-seq, scRNA-seq) de organoides derivados de pacientes (PDOs) de CRLM revelaron expresión de COP1 significativamente elevada en metástasis hepáticas en comparación con tumores primarios. Los niveles altos de COP1 se asociaron con mal pronóstico, aumento de la carga metastásica hepática y resistencia a la quimioterapia basada en oxaliplatino.

Los experimentos funcionales in vitro e in vivo demostraron que COP1 facilita la progresión de CRLM mediante la ubiquitinación y degradación de LUZP1, liberando así DAPK3 de la supresión mediada por LUZP1. Este proceso conduce a una fosforilación mejorada de MYL9 y activación de la transición epitelial-mesenquimal (EMT) así como del eje de señalización JAK2-STAT3-CCND2—vías cruciales para la metástasis hepática y la resistencia a la quimioterapia basada en oxaliplatino.

Estos hallazgos establecen el eje COP1-LUZP1-MYL9 como un objetivo terapéutico para CRLM y quimioresistencia basada en oxaliplatino. Clínicamente, el perfil de expresión de COP1 en PDOs de especímenes postoperatorios permite una estrategia de precisión para manejar la quimioresistencia basada en oxaliplatino, especialmente en el contexto de FOLFOX.