El microambiente tumoral (TME) inmunosupresor inactiva los linfocitos citotóxicos CD8+ (CTLs). Aquí identificamos la espectrina SPTBN2 como un regulador inmunosupresor clave inducido en los CTL en respuesta al déficit nutricional. En cánceres de páncreas y colorrectales humanos, la expresión de SPTBN2 se correlacionó negativamente con la infiltración de CTLs y la supervivencia de los pacientes. En la EMT de adenocarcinomas pancreáticos y colorrectales de ratón, SPTBN2 inactivó los CTL intratumorales, estimuló el crecimiento tumoral y confirió resistencia cruzada a las terapias contra el cáncer.
La inactivación de SPTBN2 protegió a las células T CAR de la trogocitosis y aumentó su estado de memoria. SPTBN2 mantuvo los niveles de proteínas de la superficie celular como BTLA que socavan la citotoxicidad de las células T CAR y promueven su agotamiento. La reexpresión de BTLA revirtió en gran medida los fenotipos de las células T CAR deficientes en SPTBN2. En las células T CAR fabricadas, SPTBN2 se asoció con su fracaso clínico en pacientes pediátricos con leucemia.
En consecuencia, la ablación de SPTBN2 en las células T CAR aumentó su citotoxicidad, persistencia in vivo y efectos terapéuticos, lo que indica que SPTBN2 puede ser un objetivo para aumentar la eficacia de las terapias contra el cáncer.
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