Convergencia inmuno-citotóxica: integración de conjugados anticuerpo-fármaco y proteínas de inmunofusión para superar la resistencia en cánceres gastrointestinales.

Los cánceres gastrointestinales (GI) representan aproximadamente un tercio de las muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo y a menudo resultan difíciles de tratar debido a la marcada heterogeneidad molecular y a microambientes tumorales (TMEs) fuertemente inmunosupresores. Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) distribuyen cargas citotóxicas altamente potentes a células positivas para antígeno y pueden abordar parcialmente la heterogeneidad intratumoral a través de la muerte por efecto de vecindario. En contraste, las proteínas de fusión inmunitaria (IFPs), que incluyen fusiones citoquina-anticuerpo y modalidades de redirección de células T como los enganchadores de células T biespecíficos, están diseñadas para localizar la activación inmunitaria y/o redireccionar efectores inmunitarios dentro de tumores inmunológicamente "fríos" y ricos en estroma. En esta revisión, integramos avances clínicos y transacionales recientes en ADCs y plataformas IFP emergentes en cánceres gástrico, colorrectal, pancreatobiliar y hepatocelular, con especial atención a los intercambios eficacia-toxicidad dependientes del órgano (p. ej., enfermedad pulmonar intersticial (ILD) asociada con ADCs basados en DXd; síndrome de liberación de citoquinas con enganchadores de células T) y mecanismos de resistencia convergentes, incluyendo pérdida de antígeno, procesamiento de carga alterado, agotamiento inmunitario y exclusión estromal.

Además, proponemos "convergencia inmunocitotóxica" como un modelo de trabajo generador de hipótesis y verificable: bajo condiciones específicas, la citorreducción impulsada por ADC, firmas de estrés inmunogénico coherentes con muerte celular inmunogénica (ICD), y/o remodelación estromal pueden mejorar transitoriamente la accesibilidad inmunitaria y crear así una ventana para la amplificación inmunitaria subsecuente por IFPs. La evidencia clínica directa de una secuencia explícita de Impulsión-Amplificación ADC-IFP en cánceres GI sigue siendo limitada.

Por lo tanto, resumimos la base de evidencia actual, definimos modos de fallo clave y restricciones de seguridad, y esbozamos enfoques de ensayos experimentales y en fase inicial habilitados por biomarcadores necesarios para validar o refutar este concepto de secuenciación.