El carcinoma de células escamosas primario de colon (SCC) es una malignidad extremadamente rara y se asocia con un mal pronóstico. Este informe de caso describe a un paciente con carcinoma de células escamosas del colon ascendente con reparación de emparejamiento deficiente/inestabilidad de microsatélites alta (dMMR/MSI-H), tratado en nuestra institución. Después de recibir cuatro ciclos de monoterapia con bloqueo de muerte celular programada -1 (PD-1), el tumor exhibió una regresión significativa, y se logró respuesta patológica completa (pCR) después de la resección quirúrgica. Este caso demuestra que la terapia anti-PD-1 puede inducir regresión tumoral clínicamente significativa incluso en este subtipo raro de SCC de colon, lo que sugiere una estrategia de tratamiento potencial para SCC de colon dMMR/MSI-H.
Estos hallazgos pueden proporcionar información valiosa para los clínicos que manejan casos similares.
Sin embargo, la viabilidad y seguridad de la inmunoterapia en SCC de colon primario dMMR/MSI-H requieren validación adicional a través de estudios clínicos complementarios.
En los últimos años, la incidencia del cáncer colorrectal (CCR) ha ido aumentando de forma constante. En 2022, el CCR representó más de 1,9 millones de nuevos casos y 904.000 muertes en todo el mundo, lo que supone casi una décima parte de todos los casos y fallecimientos por cáncer, y lo sitúa como el tercer cáncer más común y la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer a nivel mundial ([1]). El adenocarcinoma es el tipo histopatológico más común de CCR, mientras que el carcinoma de células escamosas (CCE) del tracto intestinal suele originarse en el canal anal y es extremadamente raro en el colon y el recto, representando solo el 0,1-0,25‰ de todos los casos de CCR. El CCE es más frecuente en el recto y aún más raro en el colon ([2]). El primer caso de CCE primario del colon fue descrito por Schmidtmann en 1919 ([3]). En comparación con el adenocarcinoma del colon, el CCE primario del colon se diagnostica con mayor frecuencia en estadios avanzados y tiene un peor pronóstico ([4]). Un estudio de 249 casos de la Base de Datos Nacional del Cáncer (NCDB) reveló que el 55,4% de los pacientes con CCE primario del colon eran mujeres, lo que sugiere una mayor incidencia en este grupo. Además, el CCE del colon se diagnostica con mayor frecuencia en estadios avanzados y tiene un peor pronóstico en comparación con el CCE del recto ([5]).
Debido a la rareza del CCE del colon, no se han establecido directrices de tratamiento estandarizadas para este tipo de cáncer. En los casos que se han notificado hasta ahora, la resección quirúrgica del tumor primario sigue siendo la base del tratamiento ([6]), seguida de un manejo postoperatorio individualizado. La inmunoterapia para el CCE del colon se ha documentado raramente. En este artículo, se documenta de forma sistemática el curso terapéutico completo de la terapia anti-PD-1 para el CCE del colon (Figura 1).
Presentación del caso
Una paciente de 74 años ingresó el 15 de noviembre de 2024 debido a "dolor abdominal acompañado de hematoquecia durante más de un mes". Antes del ingreso, una evaluación inicial en un hospital local reveló una masa en el colon ascendente en la colonoscopia, y la biopsia confirmó la presencia de CCE. Sus antecedentes quirúrgicos incluían la reparación de una espondilolistesis lumbar y una histerectomía. El examen físico en nuestra institución mostró un abdomen blando con una cicatriz de 10 cm en la línea media, sin sensibilidad ni masas palpables, y un examen rectal digital sin particularidades (6 cm de profundidad de inserción, mucosa lisa, sin sangre). Una colonoscopia de repetición en el Hospital del Cáncer de Yunnan identificó un tumor ulcerado circunferencial irregular que afectaba a la válvula ileocecal (Figura 2). El informe de la biopsia confirmó el diagnóstico de CCE del colon ascendente. Los resultados inmunohistoquímicos fueron: MLH1 (+), MSH2 (+), MSH6 (+), PMS2 (-). P63 (+), P40 (+), CK5/6 (+), CK (+), CK7 (-), CK20 (-), VILLIN (-), CDX-2 (parcialmente +), KI67 (50%+), S100 (-), lo que confirmó un CCE moderadamente a poco diferenciado (Figura 3). El análisis inmunohistoquímico reveló que los núcleos de las células tumorales mostraron una expresión positiva de MLH1, MSH2 y MSH6, mientras que la expresión de PMS2 fue negativa. Este patrón es consistente con la pérdida aislada de la expresión de la proteína PMS2, que es una manifestación típica de dMMR. La tomografía computarizada con contraste (Figuras 4A y 4B) reveló un engrosamiento circunferencial de la pared que afectaba a todo el espesor del colon ascendente distal, lo que sugiere fuertemente una afectación maligna, con múltiples ganglios linfáticos pericólicos sospechosos. La tomografía computarizada con contraste del resto del cuerpo no mostró hallazgos significativos. Todos los marcadores tumorales medidos se encontraban dentro de los rangos de referencia normales. La evaluación de la tiroides mostró nódulos bilaterales (TI-RADS 4A) y evidencia bioquímica de tiroiditis de Hashimoto (tiroglobulina elevada > 500 ng/mL y anticuerpos anti-TPO 179,54 UI/mL). El equipo de cirugía de cabeza y cuello evaluó los nódulos tiroideos como benignos y recomendó la vigilancia. Las pruebas genéticas revelaron un estado MSI-H en el tejido tumoral. Diagnóstico preliminar al ingreso: 1. Carcinoma de células escamosas del colon ascendente (cT3N+M0); 2. Tiroiditis de Hashimoto; 3. Nódulos tiroideos bilaterales (TI-RADS 4A).
Se llevó a cabo una discusión multidisciplinaria (MDT) en el Hospital del Cáncer de Yunnan, y el consenso fue: dados los hallazgos de imagen, patológicos e inmunohistoquímicos de la paciente, se confirmó el diagnóstico de CCE primario del colon (cT3N+M0). Debido a la rareza del CCE del colon, no existen directrices de tratamiento estandarizadas. Sin embargo, basándose en el estado dMMR/MSI-H identificado mediante inmunohistoquímica y pruebas genéticas, se recomendó la terapia neoadyuvante con una monoterapia anti-PD-1 para la reducción del tamaño del tumor antes de la cirugía. Después de una discusión exhaustiva con la paciente y sus familiares sobre los posibles beneficios y riesgos de este enfoque, se decidió proceder con la terapia neoadyuvante anti-PD-1. La paciente recibió cuatro ciclos de sintilimab (200 mg por infusión intravenosa cada tres semanas) del 29 de noviembre de 2024 al 6 de febrero de 2025. Tras una nueva evaluación el 4 de marzo de 2025, se observó una regresión tumoral significativa. Después de la preparación preoperatoria y la evaluación anestésica, la paciente se sometió a una hemicolectomía derecha laparoscópica el 7 de marzo de 2025. Un examen patológico exhaustivo del espécimen postoperatorio reveló lo siguiente: Sitio primario (colon derecho y tumor): no se identificaron células tumorales viables, y solo se observaron cambios reactivos postratamiento (inflamación crónica con depósito de hemosiderina). Según el sistema de clasificación de la escala de regresión tumoral de Ryan (TRG), se clasificó como grado 0, lo que indica una pCR. Márgenes: el examen microscópico no mostró evidencia de carcinoma en ninguno de los márgenes de resección intestinal (proximal, distal) y circunferencial (radial). Ganglios linfáticos: los 29 ganglios linfáticos examinados no presentaban metástasis (0/29).
Apéndice: se observó apendicitis crónica. Además, el examen macroscópico del espécimen tumoral reveló un área distinta de fibrosis focal en el sitio del tumor original (Figuras 4C y 4D). En el postoperatorio, la paciente se recuperó con apoyo de nutrición parenteral total y fue dada de alta después de la retirada de las suturas. El MDT confirmó una pCR. De acuerdo con las preferencias de la paciente, esta decidió no continuar con la quimioterapia adyuvante. La paciente continúa con un seguimiento ambulatorio periódico, que incluye un control periódico de la función tiroidea, y hasta la fecha no ha presentado eventos adversos relacionados con la inmunidad.
Discusión
El CCE colorrectal es una enfermedad extremadamente rara. En la actualidad, la etiología y la patogenia del CCE primario del colon siguen sin estar claras. Los estudios han informado que su desarrollo puede estar asociado con la colitis ulcerosa, la *Entamoeba histolytica*, la esquistosomiasis y la infección por el virus del papiloma humano (VPH) ([7]–[9], [24]). Sin embargo, algunos estudios indican que no existe una asociación clara entre la infección por VPH y el CCE del colon ([10]). Además, la estimulación inflamatoria crónica a largo plazo ([11]), la diferenciación de las células madre pluripotentes en células escamosas ([12]), la transformación maligna de los nidos embrionarios ectodérmicos persistentes ([13]) y los antecedentes de radioterapia ([14], [15]) pueden contribuir al CCE primario del colon. La aparición de CCE primario del colon también puede estar relacionada con la diferenciación escamosa de los adenomas o adenocarcinomas ([16], [17]). En la literatura publicada, los pacientes con CCE primario del colon también han presentado otros tipos de tumores, como el cáncer de próstata ([18]), el cáncer de ovario ([19]), el cáncer de endometrio ([20]) y el cáncer de mama ([21]). En este estudio, los resultados inmunohistoquímicos de la paciente mostraron P63 (+) y CK5/6 (+), lo que es muy predictivo de un tumor primario de origen epitelial escamoso ([22]), pero no se identificaron los factores patógenos relacionados mencionados anteriormente.
El CCE primario del colon comparte presentaciones clínicas similares con el adenocarcinoma del colon, con síntomas comunes como dolor abdominal, hematoquecia, cambios en los hábitos intestinales y pérdida de peso. Algunos pacientes pueden desarrollar complicaciones como perforación intestinal, hipercalcemia o leucocitosis persistente ([23]), con síntomas que suelen durar de semanas a meses. Debido a los mecanismos subyacentes poco claros y la baja incidencia del CCE primario del colon, los criterios de diagnóstico establecidos por Williams et al. ([24]) se reconocen generalmente: (1) exclusión del CCE metastásico de otros sitios primarios; (2) exclusión del CCE secundario a la epitelialización escamosa de los tractos fistulosos; (3) exclusión de la extensión proximal del CCE del canal anal (particularmente el CCE primario del recto); (4) confirmación histopatológica de CCE puro sin diferenciación glandular. En nuestro caso, la paciente presentó dolor abdominal y hematoquecia como síntomas iniciales, lo que es consistente con el CCE primario del colon. El examen patológico confirmó que la lesión colónica consistía exclusivamente en componentes de células escamosas sin diferenciación glandular. Aunque la falta de una gammagrafía PET-TC pretratamiento impide descartar la enfermedad oculta con la máxima sensibilidad, la evidencia integrada de la tomografía computarizada con contraste de todo el cuerpo, la colonoscopia, la evaluación inmunohistoquímica y el seguimiento postoperatorio forma una cadena de diagnóstico coherente que confirma firmemente el diagnóstico de CCE primario del colon, cumpliendo con todos los criterios de diagnóstico para el CCE primario del colon. Debido a la rareza del carcinoma de células escamosas (CCE) primario de colon, actualmente no existen pautas de tratamiento estandarizadas, ya que faltan ensayos clínicos aleatorizados y controlados. En los casos notificados, se suele realizar una resección quirúrgica del tumor primario en aquellos casos en los que sea posible, seguida de un manejo postoperatorio individualizado. Para los casos avanzados o metastásicos, se emplean enfoques paliativos multimodales que incluyen quimiorradioterapia ([25]). La aplicación de inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en el CCE de colon se ha notificado en raras ocasiones. Sin embargo, los avances recientes han demostrado el importante potencial de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal, en particular para los pacientes MSI-H/dMMR, que representan entre el 15 y el 20% de todos los casos de cáncer colorrectal ([26]). Este perfil molecular influye profundamente en el comportamiento biológico del tumor y en la respuesta terapéutica, lo que conlleva características de tratamiento distintas en comparación con otros fenotipos del cáncer colorrectal ([27]). La evidencia clínica sustancial indica que los pacientes con carcinoma de colon dMMR/MSI-H presentan una resistencia intrínseca a los regímenes de quimioterapia tradicionales basados en 5-fluorouracilo (5-FU) y oxaliplatino. Estos pacientes obtienen pocos o ningún beneficio de la quimioterapia adyuvante que contiene 5-FU e incluso pueden verse perjudicados por ella ([28]). Esta resistencia es aún más pronunciada en el entorno neoadyuvante. Los pacientes con cáncer colorrectal dMMR/MSI-H localmente avanzado obtienen un beneficio limitado de la quimiorradioterapia (nCRT) o la quimioterapia (nCT) neoadyuvante, logrando una tasa de pCR muy baja de aproximadamente el 7%, que es significativamente inferior a la de los pacientes pMMR ([29]). En marcado contraste con estos fracasos históricos del tratamiento, se observa el éxito en la consecución de una pCR en el CCE primario de colon del presente caso. La pCR lograda en este caso, con sus características patológicas únicas, proporciona evidencia microscópica de la acción específica de la inmunoterapia. Según el concepto de criterios de respuesta patológica relacionada con el sistema inmunitario (irPRC), la regresión tumoral tras la inmunoterapia se caracteriza no solo por la desaparición de las células tumorales, sino también por la formación de un "lecho de regresión inmune" distintivo ([30]). La fibrosis, la infiltración inflamatoria crónica y la deposición de hemosiderina observadas en este caso constituyen colectivamente las características típicas de dicho lecho de regresión. La fibrosis representa el punto final de la reparación de los tejidos, la inflamación crónica sugiere una vigilancia inmunitaria continua y la deposición de hemosiderina es una evidencia directa del ataque previo de las células inmunitarias que causa daño vascular tumoral y hemorragia, seguido de la eliminación fagocítica ([31]). Estas características difieren significativamente del patrón patológico de la regresión tumoral espontánea, que normalmente carece de una reacción inflamatoria tan activa y de rastros de remodelación de los tejidos. En resumen, estos hallazgos patológicos relacionados con el irPRC respaldan firmemente la idea de que la pCR en este caso fue específicamente mediada por una respuesta inmunitaria sistémica antitumoral activada por los inhibidores de puntos de control inmunitario. Esto no solo corrobora directamente la eficacia del régimen de tratamiento, sino que también aumenta la importancia clínica del caso. En el contexto de la inmunoterapia neoadyuvante para el cáncer colorrectal dMMR/MSI-H, los datos iniciales sugieren firmemente que los pacientes que logran una pCR tienen un riesgo extremadamente bajo de recurrencia. Una revisión sistemática indicó que las tasas de supervivencia libre de enfermedad superaron el 98% en la mayoría de las cohortes, con un seguimiento medio de 8 a 26 meses ([32]). Lograr una pCR no solo augura un buen pronóstico oncológico, sino que también influye en las decisiones de tratamiento posteriores, lo que lleva a los clínicos a reevaluar la necesidad de una terapia adyuvante postoperatoria. Un estudio retrospectivo internacional multicéntrico sobre el cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H mostró que la interrupción de la inmunoterapia después de un año en los pacientes que lograron una respuesta completa (RC) no tuvo un impacto negativo en la supervivencia global ([33]). En línea con esta evidencia y considerando la preferencia del paciente, no se administró quimioterapia adyuvante postoperatoria en este caso.
El uso exitoso de los ICI en el CRC dMMR/MSI-H ha transformado fundamentalmente el paradigma terapéutico para estos pacientes. El estudio KEYNOTE-016, publicado en The New England Journal of Medicine en 2015 ([34]), estableció por primera vez la eficacia del pembrolizumab (un inhibidor de PD-1) en el cáncer colorrectal metastásico dMMR (mCRC), marcando el comienzo de la inmunoterapia para el CRC. Posteriormente, el ensayo KEYNOTE-177 demostró que el pembrolizumab mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con la quimioterapia en el tratamiento de primera línea del mCRC MSI-H/dMMR, con una SLP mediana de 16,5 meses frente a 8,2 meses en el grupo de quimioterapia. La tasa de respuesta objetiva (TRO) y las tasas de respuesta completa (RC) fueron del 43,8% y del 11% en el grupo de pembrolizumab, respectivamente, en comparación con el 33,1% y el 4% en el grupo de quimioterapia, con menos eventos adversos relacionados con el tratamiento observados. Este ensayo fundamental condujo a la aprobación del pembrolizumab en China para el tratamiento de primera línea del mCRC dMMR/MSI-H, obteniendo una recomendación de Categoría 1 en las guías de CRC de la CSCO ([35], [36]).
El éxito de la inmunoterapia en el mCRC ha impulsado su exploración en etapas más tempranas de la enfermedad, con resultados prometedores ([37], [38]). Tanto los pacientes con CRC metastásico como no metastásico dMMR/MSI-H pueden obtener una regresión tumoral clínicamente significativa y una mejora de los resultados a largo plazo con la inmunoterapia, lo que podría convertirla en una opción preferida. Sin embargo, ninguno de estos estudios incluyó pacientes con CCE primario de colon. Además, algunos estudios sugieren que el CCE rectal debe tratarse de forma similar al CCE anal ([39]). En pacientes con CCE anal localmente recurrente o metastásico, un ensayo clínico aleatorizado y controlado de fase III global reciente mostró que la adición de retifanlimab (un inhibidor de PD-1) a la quimioterapia estándar (carboplatino y paclitaxel) mejoró la supervivencia global (SG) y la SLP con una toxicidad manejable ([40]), lo que subraya aún más el posible papel de la inmunoterapia en el CCE. Hasta la fecha, solo unos pocos informes de casos han descrito el uso de la inmunoterapia en el CCE de colon, todos ellos con tumores pMMR/MSS como terapia adyuvante exploratoria ([41]–[44]), con resultados favorables notificados. Estos hallazgos resaltan la necesidad de investigar nuevas estrategias de combinación para superar la resistencia a la terapia anti-PD-1/PD-L1 en el CCE MSS y mejorar la eficacia del tratamiento. Sin embargo, no se han notificado casos de inmunoterapia monoterápica neoadyuvante para el CCE colorrectal MSI-H/dMMR, principalmente debido a la extrema rareza de esta población de pacientes. Esto plantea una importante pregunta clínica: ¿Es la inmunoterapia igualmente eficaz en este raro subconjunto de pacientes? En nuestro caso, el paciente logró una pCR tras la inmunoterapia monoterápica neoadyuvante anti-PD-1 y la posterior resección quirúrgica, y en el momento de la redacción, el paciente no presentaba signos de recurrencia o metástasis, y no se observaron eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, lo que confirma su seguridad.
Este estudio tiene las siguientes limitaciones. En primer lugar, no se realizó la prueba de VPH, lo que impide explorar una posible asociación entre la infección por VPH y el desarrollo del CCE colorrectal. Además, dado que se trata de un informe de caso retrospectivo y las decisiones de tratamiento se basaron principalmente en el estado dMMR/MSI-H, no se dispuso de datos sobre la expresión de PD-L1 y la carga mutacional tumoral (TMB). Esto limita nuestra capacidad para investigar más a fondo la relación entre estos biomarcadores y la pCR.
En resumen, el CCE primario de colon es una neoplasia excepcionalmente rara con una etiología y patogenia poco claras, que requiere confirmación patológica e inmunohistoquímica para el diagnóstico. Actualmente, no existen pautas de tratamiento estandarizadas. Nuestro caso demuestra que la inmunoterapia también puede beneficiar a los pacientes con CCE primario de colon MSI-H/dMMR, induciendo una regresión tumoral clínicamente significativa. Este hallazgo proporciona una valiosa referencia para el manejo de casos similares en el futuro.
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