Varios estudios epidemiológicos y preclínicos sugieren que los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3) (PUFAs) ejercen actividad anticancerígena en múltiples etapas de la progresión del cáncer colorrectal (CRC).
Sin embargo, la evidencia clínica inconsistente y la falta de un mecanismo molecular claramente definido que subyace los efectos antitumorales de los PUFAs n-3 han generado dudas sobre su eficacia como terapias anticancerígenas. Para abordar estos problemas, investigamos los efectos del PUFA n-3 ácido docosahexaenoico (DHA) en una colección de organoides tumorales derivados de pacientes con CRC (PDTOs), una plataforma poderosa para el análisis funcional de tumores específicos del paciente. El tratamiento con DHA redujo marcadamente la viabilidad de células de CRC de manera dependiente del tiempo y la concentración sin inducir apoptosis. Los PDTOs derivados de CRC exhibieron una sensibilidad pronunciada al DHA, independientemente del estado mutacional de KRAS o TP53, mientras que los organoides del tejido de colon normal fueron menos afectados.
Mecanísticamente, DHA indujo ferroptosis tanto en células de CRC como en PDTOs, como se evidenció por la acumulación de peróxidos lipídicos y rescate parcial por inhibidores de ferroptosis. El DHA marcado fluorescentemente se localizó predominantemente en el retículo endoplásmico y las mitocondrias, donde promovió estrés oxidativo.
Además, DHA afectó el recrecimiento de células persistentes tolerantes a oxaliplatino y mejoró la eficacia de oxaliplatino en modelos de tratamiento secuencial. En conjunto, estos hallazgos indican que explotar la vulnerabilidad oxidativa intrínseca de las células cancerosas con DHA puede representar una estrategia prometedora de baja toxicidad para mejorar la eficacia de la quimioterapia y dirigirse a células persistentes tolerantes a fármacos en el cáncer colorrectal.
Varios estudios epidemiológicos y preclínicos sugieren que los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3) ejercen actividad antitumoral en múltiples etapas de la progresión del cáncer colorrectal (CCR). Sin embargo, la evidencia clínica inconsistente y la falta de un mecanismo molecular claramente definido que sustente los efectos antitumorales de los ácidos grasos n-3 han generado dudas sobre su eficacia como terapias contra el cáncer. Para abordar estos problemas, investigamos los efectos del ácido docosahexaenoico (DHA), un ácido graso n-3, en una colección de organoides tumorales derivados de pacientes con CCR (PDTO), una plataforma potente para el análisis funcional de tumores específicos de cada paciente. El tratamiento con DHA redujo notablemente la viabilidad de las células de CCR de forma dependiente del tiempo y la concentración, sin inducir apoptosis. Los PDTO derivados de CCR mostraron una sensibilidad pronunciada al DHA, independientemente del estado mutacional de KRAS o TP53, mientras que los organoides derivados de tejido colónico normal se vieron menos afectados. A nivel mecanístico, el DHA indujo la ferroptosis tanto en las células de CCR como en los PDTO, como lo demuestra la acumulación de peróxidos lipídicos y el rescate parcial mediante inhibidores de la ferroptosis. El DHA marcado fluorescentemente se localizó predominantemente en el retículo endoplásmico y las mitocondrias, donde promovió el estrés oxidativo. Además, el DHA alteró el crecimiento de las células persistentes tolerantes al oxaliplatino y mejoró la eficacia del oxaliplatino en modelos de tratamiento secuencial. En conjunto, estos hallazgos indican que la explotación de la vulnerabilidad oxidativa intrínseca de las células cancerosas con DHA puede representar una estrategia prometedora y de baja toxicidad para mejorar la eficacia de la quimioterapia y atacar las células persistentes tolerantes a los fármacos en el cáncer colorrectal.
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Disponibilidad de datos
Las solicitudes de información y recursos adicionales deben dirigirse a Luca Primo (luca.primo@unito.it), quien se encargará de atenderlas. Agradecimientos: Este trabajo fue financiado por AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro) a través de la beca IG-23211 para LP y MFAG-25040 para AP; FPRC 5 × 1000 Ministero della Salute 2022 CARESS para AP; MUR (Dipartimenti di Eccellenza DM 11/05/2017 n262) para el Departamento de Oncología de la Universidad de Turín (2023–2027 14586 DIORAMA); MUR PRIN2022A93K7S_003 para LP y PRIN2022ECBA39 para VM; Ministerio de Salud italiano, Ricerca Corrente 2025. VCL recibió el apoyo del programa MSCA y de la beca de la Fondazione Veronesi. Agradecemos a Jessica Enriquez su ayuda con la obtención de imágenes microscópicas y a Donatella Valdembri por proporcionar los anticuerpos y por sus valiosas sugerencias en el análisis de inmunofluorescencia. Información de los autores. Notas de los autores: Marianela Vara-Messler. Dirección actual: Sanofi Belgium, Zwijnaarde, Bélgica. Estos autores contribuyeron por igual: Laura di Blasio, Marianela Vara-Messler, Valentina Monica, Luca Primo. Autores y afiliaciones: Departamento de Oncología, Universidad de Turín, Turín, Italia: Laura di Blasio, Marianela Vara-Messler, Elena Masti, Vanesa Cepas-López, Livio Trusolino, Alberto Puliafito, Andrea Bertotti, Valentina Monica y Luca Primo. Instituto Oncológico Candiolo, FPO-IRCCS, Candiolo, Italia: Laura di Blasio, Marianela Vara-Messler, Elena Masti, Vanesa Cepas-López, Livio Trusolino, Alberto Puliafito, Andrea Bertotti, Valentina Monica y Luca Primo. Departamento de Ciencias Clínicas y Biológicas, Universidad de Turín, Turín, Italia: Barbara Peracino. Autores: Laura di Blasio. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Marianela Vara-Messler. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Barbara Peracino. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Elena Masti. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Vanesa Cepas-López. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Livio Trusolino. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Alberto Puliafito. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Andrea Bertotti. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Valentina Monica. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Luca Primo. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar. Contribuciones: MVM, VM, LdB y LP concibieron el estudio; LdB, MVM, EM, VCL y VM realizaron los experimentos con células y organoides; BP, LdB y VM realizaron los experimentos de inmunofluorescencia, microscopía confocal y citometría de flujo (FACS); AP, BP, LdB y VM realizaron el análisis de imágenes; AB, LT y AP proporcionaron asesoramiento conceptual; LP, LdB y VM supervisaron el proyecto e interpretaron los resultados. LP redactó el borrador inicial del manuscrito; MVM, LdB, VM, AP, AB y LT revisaron y editaron la versión final. LP, AP y VM obtuvieron financiación. Todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito final. Autor de correspondencia: Correspondencia a Luca Primo. Declaraciones éticas. Conflicto de intereses: LT ha recibido subvenciones para la investigación de Menarini, Merck KGaA, Merus, Pfizer, Servier y Symphogen fuera del trabajo presentado. Los demás autores declaran no tener conflicto de intereses. Aprobación ética: Todos los métodos se realizaron de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes. Los PDTOs humanos y los organoides intestinales se obtuvieron de metástasis hepáticas de CRC y de intestino sano. Estos estudios fueron aprobados, respectivamente, por los comités de ética médica de Fondazione del Piemonte per l’Oncologia FPO - IRCCS (protocolo PROFILING No. 001-IRCC-00IIS-10, versión 11.0, actualizado el 13 de julio de 2022) y por el comité de ética de cada centro participante en el ensayo observacional ALFAOMEGA (NCT04120935). Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado por escrito. Información adicional: Nota del editor: Springer Nature mantiene una postura neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales. Editado por el profesor Dagmar Kulms. Información complementaria: Figuras suplementarias (descargar PDF). Derechos y permisos: Acceso abierto. Este artículo se distribuye bajo una licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional, que permite el uso, la reproducción, la adaptación, la distribución y la divulgación en cualquier medio o formato, siempre que se cite adecuadamente al autor original y la fuente, se proporcione un enlace a la licencia Creative Commons y se indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros incluidos en este artículo se incluyen en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en la leyenda del material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y el uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtenerse el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para consultar una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Reproducciones y permisos. Acerca de este artículo. Citar este artículo: di Blasio, L., Vara-Messler, M., Peracino, B. et al. El ácido graso omega-3 DHA induce la ferroptosis en organoides derivados de pacientes con cáncer colorrectal y en células tolerantes a los fármacos. Cell Death Dis (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08744-8. Descargar cita. Recibido: 2 de enero de 2026. Revisado: 13 de marzo de 2026. Aceptado: 30 de marzo de 2026. Publicado: 11 de abril de 2026. DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-026-08744-8.
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