El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) sigue siendo una malignidad letal, con resistencia terapéutica influenciada por un estroma desmoplasmático denso dominado por fibroblastos asociados al cáncer (CAF). Mediante secuenciación de ARN de células individuales y modelado de redes regulatorias génicas de 42 tumores PDAC, identificamos una subpoblación de CAF caracterizada por expresión elevada de NFATC2 que está enriquecida en pacientes con respuesta terapéutica mejorada y supervivencia. Los CAF NFATC2+ exhibieron características tumor-supresoras, incluyendo señalización apoptótica mejorada y supresión de la actividad de la vía ERBB. Experimentos de cocultivo demostraron que los CAF NFATC2+ restringen el crecimiento de células de cáncer pancreático y potencian la apoptosis inducida por quimioterapia, aumentando la sensibilidad a los regímenes de quimioterapia estándar de atención y sinergizando con terapias dirigidas a ERBB.
El efecto favorable de los CAF NFATC2+ en la respuesta a la quimioterapia fue validado en otras dos cohortes PDAC y en cáncer rectal. En conjunto, estos hallazgos identifican a los CAF NFATC2+ como un estado estromal condicionado por la terapia vinculado a respuesta al tratamiento mejorada y revelan una vulnerabilidad dependiente del contexto dentro del microambiente tumoral que puede ser explotada para optimizar racionalmente terapias combinadas.
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