El novedoso polímero fluoropirimidínico CF10 demuestra un índice terapéutico superior y una ventaja en la supervivencia en modelos derivados de pacientes con cáncer colorrectal refractario al 5-fluorouracilo.

Antecedentes: Las fluoropirimidinas, en particular el 5-fluorouracilo (5-FU), siguen siendo la base del tratamiento del cáncer colorrectal (CCR).

Sin embargo, la resistencia intrínseca y adquirida, junto con las toxicidades sistémicas limitantes de la dosis, a menudo dan lugar al fracaso del tratamiento y a la recurrencia de la enfermedad.

Existe una necesidad clínica urgente de fluoropirimidinas de nueva generación que puedan mantener la actividad antitumoral en modelos de CCR refractarios al 5-FU, al tiempo que mantienen un perfil de seguridad favorable. Métodos: Evaluamos la eficacia antitumoral de CF10, una nueva fluoropirimidina polimérica diseñada para la administración sostenida de FdUMP, en comparación con 5-FU en dosis equimolares. Utilizamos un panel diverso de seis modelos de organoides de CCR derivados de pacientes para evaluar la inhibición del crecimiento tridimensional en condiciones tanto normóxicas ([~]20% de O2) como fisióxicas (5% de O2). Los mecanismos de acción se investigaron mediante la señalización de {gamma}H2AX (daño en el ADN), citometría de flujo de anexina V/PI (cinética de muerte) y ensayos ALDEFLUOR (poblaciones similares a células madre). La supresión funcional de los fenotipos asociados a la metástasis se evaluó utilizando ensayos de invasión 3D en Matrigel.

Por último, se validó el índice terapéutico y la supervivencia general in vivo utilizando dos modelos de xenoinjerto derivados de células de pacientes (PCDX) independientes (TX-CC-199 y TX-CC-201). Resultados: CF10 demostró una supresión significativamente mayor del crecimiento de los organoides en comparación con 5-FU en dosis equimolares en todas las líneas derivadas de pacientes, independientemente de la heterogeneidad morfológica o la tensión de oxígeno. En los ensayos de invasión 3D, CF10 logró una actividad antiinvasiva superior incluso a una dosis molar 10 veces menor que la de 5-FU. Esta ventaja funcional se reflejó en un marcado agotamiento de la subpoblación de células madre ALDH-alta, que era en gran medida resistente al 5-FU. Mecánicamente, CF10 indujo un estrés de replicación, daño en el ADN y señalización de reparación más intensos ({gamma}H2AX, Top1cc/pRPA32, FANCD2) y condujo al CCR a estados de muerte irreversibles/terminales y positivos para PI.

In vivo, el tratamiento con CF10 resultó en una profunda inhibición del crecimiento tumoral y una notable ventaja en la supervivencia en dos modelos de xenoinjerto derivados de células de pacientes (PCDX) (P de Log-rank