Esta revisión resume avances históricos en el tratamiento del cáncer colorrectal en 2025, caracterizando la transición hacia una oncología de precisión dinámica. La inmunoterapia ha revolucionado a los pacientes con deficiencia de reparación de apareamiento erróneo o inestabilidad de microsatélites alta, convirtiéndose en el régimen estándar de primera línea y perioperatorio. La medicina de precisión se expandió a pacientes con BRAF V600E, mutación de KRAS y amplificación de HER2. Mientras que la utilidad del ADN tumoral circulante fue confirmada para vigilancia y guiar el reintento terapéutico, su papel en el ajuste del tratamiento en tiempo real continúa siendo explorado.
Introducción: Un cambio de paradigma, desde la estadificación anatómica a la oncología de precisión dinámica
El año 2025 marca una evolución fundamental en el manejo sistémico del cáncer colorrectal (CCR). Impulsado por una comprensión más profunda de la biología molecular del tumor, el panorama terapéutico ha cambiado fundamentalmente, pasando de la estadificación anatómica tradicional a un paradigma de estratificación de precisión basado en el perfil molecular y el manejo dinámico guiado por el ADN tumoral circulante (ctDNA). Este año fue testigo de la expansión integral de la inmunoterapia para las poblaciones con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) o con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), desde tratamientos en líneas posteriores hasta el ámbito perioperatorio, y del éxito en la focalización de alteraciones como BRAF V600E y KRAS G12C. Además, hemos visto intentos audaces de hacer que la utilidad del ctDNA pase de la predicción pronóstica a la guía intervencional. En medio de estos avances globales, las contribuciones originales de la comunidad de oncología china han surgido como impulsores críticos del progreso disciplinario. Esta revisión sintetiza los principales avances de 2025, principalmente del congreso anual de ASCO y del congreso ESMO de 2025, centrándose en dos dimensiones centrales: la terapia de precisión guiada molecularmente y el manejo integral dirigido por ctDNA. Es importante señalar que, si bien estos resúmenes de congresos representan lo más avanzado de la oncología, sus datos a menudo son preliminares; hasta que estos hallazgos se sometan a una rigurosa revisión por pares y a un seguimiento más exhaustivo, su nivel de evidencia sigue siendo inferior al de los ensayos publicados en su totalidad y deben interpretarse con la debida cautela clínica.
Terapia de precisión guiada por la subtipificación molecular
Las estrategias terapéuticas para el CCR están evolucionando rápidamente junto con la aclaración de los subtipos moleculares y la continua aparición de nuevas modalidades terapéuticas. El paradigma se ha ampliado gradualmente desde modelos basados en la quimioterapia hasta la aplicación de precisión de terapias dirigidas e inmunoterapias. El tratamiento del CCR ahora enfatiza cada vez más la precisión basada en el estado de reparación de errores de emparejamiento (MMR) o la inestabilidad de microsatélites (MSI), el estado de los genes RAS/BRAF y el estado de HER-2.
CCR dMMR/MSI-H
El progreso de la investigación en 2025 indica que, para el CCR dMMR/MSI-H, ya sea en el tratamiento metastásico de primera línea o en el manejo perioperatorio de enfermedad localmente avanzada, la inmunoterapia se ha convertido indiscutiblemente en la piedra angular. Desde los datos de supervivencia ultra-larga del estudio CheckMate 8HW hasta el excelente rendimiento de ATOMIC y NeoShot en el período perioperatorio, todo sugiere un cambio fundamental en la estrategia de tratamiento para este subtipo, pasando de un enfoque dominado por la quimioterapia a uno priorizado por la inmunoterapia.
CCR metastásico (mCCR): la inmunoterapia dual establece un nuevo estándar de primera línea
En el tratamiento de primera línea del mCCR dMMR/MSI-H, los regímenes de inmunoterapia dual han demostrado beneficios duraderos que superan la monoterapia y la quimioterapia, redefiniendo el estándar de atención para esta población.
El estudio CheckMate 8HW es un ensayo global, multicéntrico, de fase III (n = 839) que compara la combinación de inmunoterapia con nivolumab e ipilimumab, la monoterapia con nivolumab y la quimioterapia en el entorno de primera línea [[1]]. Los datos preliminares mostraron que, en la población tratada en todas las líneas, el grupo de combinación de inmunoterapia mostró una ventaja significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con el grupo de monoterapia con nivolumab (no alcanzada [NA] frente a 39,3 meses; razón de riesgo [RR] 0,62, p = 0,0003). En el análisis del tratamiento de primera línea, la mediana de SLP (mSLP) para el grupo de combinación de inmunoterapia alcanzó los 54,1 meses, en comparación con los 5,9 meses en el grupo de quimioterapia (RR 0,21, p < 0,0001) [[2]]. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 ocurrieron en 78 (22%) y 50 (14%) pacientes, respectivamente. Hubo tres muertes relacionadas con el tratamiento: un evento de miocarditis y uno de neumonitis en el grupo de combinación de inmunoterapia y un evento de neumonitis en el grupo de monoterapia con nivolumab. Con el respaldo de esta sólida evidencia de fase III, la inmunoterapia dual (nivolumab más ipilimumab) se recomienda firmemente como el estándar de atención preferido de primera línea para el mCCR dMMR/MSI-H, superando tanto la monoterapia anti-PD-1 como la quimioterapia tradicional. La monoterapia puede reservarse como una alternativa para pacientes con contraindicaciones estrictas a los agentes anti-CTLA-4.
CCR localmente avanzado: un hito en la inmunoterapia perioperatoria
La exploración de la inmunoterapia en etapas tempranas y localmente avanzadas también ha logrado resultados notables, reemplazando gradualmente la quimioterapia tradicional como el tratamiento central en el entorno perioperatorio.
En el entorno adyuvante, el ensayo de fase III ATOMIC (n = 711) evaluó la combinación de atezolizumab más mFOLFOX6 frente a la quimioterapia sola para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III dMMR. Los resultados presentados en ESMO confirmaron que la combinación de inmunoterapia adyuvante mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 3 años, alcanzando el 86,4% frente al 76,6% en el grupo de quimioterapia (RR 0,50, intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,35–0,72) [[3]]. Estos datos proporcionan un sólido respaldo basado en la evidencia para la inmunoterapia adyuvante en el cáncer de colon en estadio III dMMR, lo que está a punto de cambiar la práctica clínica.
En el entorno neoadyuvante, el ensayo chino NeoShot, un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado de fase II (n = 101), evaluó sistemáticamente el valor de la combinación de inmunoterapia, el régimen Shu-Xin, que se basa en fármacos desarrollados en China. Este estudio comparó la combinación de IBI310 (un anticuerpo anti-CTLA-4) + sintilimab (un anticuerpo anti-PD-1) frente a sintilimab para el cáncer de colon localmente avanzado MSI-H/dMMR. Los resultados mostraron que la tasa de respuesta patológica completa (RPC) en el grupo de combinación de inmunoterapia fue tan alta como el 78,4%, significativamente superior al 46,7% en el grupo de monoterapia (p = 0,0015). Esta tasa de RPC supera significativamente los datos históricos de la monoterapia (~60%) y algunos estudios de inmunoterapia dual. En particular, el 76,2% de los pacientes incluidos pertenecían al grupo de alto riesgo, pero todos los pacientes lograron una resección R0. Durante un seguimiento medio de 21,4 meses, no se observaron recurrencias [[4]]. El estudio NeoShot establece un nuevo hito en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de colon MSI-H/dMMR.
Además, las comparaciones entre los ensayos RESET-C y NICHE-2/FOxTROT indican que la inmunoterapia neoadyuvante, con sus tasas de RPC extremadamente altas, está desafiando el modelo tradicional de cirugía más quimioterapia. Los resultados del estudio de fase II RESET-C mostraron que un solo ciclo de pembrolizumab neoadyuvante podría inducir altas tasas de respuesta patológica en pacientes con dMMR en estadio I-III (tasa de RPC del 61% para el estadio I-II, 33% para el estadio III) [[5]]. Un análisis combinado de NICHE-2 (inmunoterapia dual neoadyuvante) y FOxTROT (quimioterapia neoadyuvante) en ESMO reveló que la inmunoterapia neoadyuvante fue significativamente superior a la quimioterapia en términos de beneficio para la supervivencia. La tasa de SLE a los 3 años en NICHE-2 alcanzó el 100%, mientras que fue de solo el 80% para los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante (estudio FOxTROT) [[6]].
En conjunto, en el entorno adyuvante, se recomienda encarecidamente la adición de atezolizumab a la quimioterapia estándar para el cáncer de colon en estadio III dMMR. En el entorno neoadyuvante, a pesar de que los datos provienen principalmente de ensayos de fase II, las tasas de RPC sin precedentes posicionan a la inmunoterapia neoadyuvante (con o sin bloqueo de CTLA-4) como una opción altamente prioritaria y que cambia el paradigma para los tumores dMMR/MSI-H localmente avanzados, particularmente para los pacientes que desean preservar el órgano o que se enfrentan a una alta morbilidad quirúrgica.
CCR con mutación BRAF V600E: la combinación dirigida de primera línea reescribe el pronóstico con un beneficio de supervivencia significativo
Las mutaciones de BRAF V600E representan aproximadamente el 8%–15% del mCCR y se caracterizan tradicionalmente por una alta agresividad, una baja sensibilidad a la quimioterapia y un pronóstico extremadamente desfavorable [[7], [8]]. En 2025, con la divulgación completa de los datos del estudio BREAKWATER, el panorama del tratamiento para este campo se ha transformado fundamentalmente, pasando de un subtipo refractario a un modelo de terapia de precisión que ofrece una supervivencia prolongada.
BREAKWATER, un ensayo de fase III, abierto, (n = 236), evaluó el inhibidor de BRAF, encorafenib, combinado con el anticuerpo anti-EGFR, cetuximab, y la quimioterapia (mFOLFOX6) (el grupo EC+Quimio) frente al tratamiento estándar actual (la elección del investigador de quimioterapia combinada con agentes antiangiogénicos o anti-EGFR) en el tratamiento de primera línea. El estudio mostró que la mSLP alcanzó los 12,8 meses, significativamente superior a los 7,1 meses en el grupo de control (RR 0,53, IC del 95%: 0,44–0,65, p < 0,0001), reduciendo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 47%. Es importante destacar que la mediana de supervivencia global (mSG) para el grupo EC+Quimio superó los 30,3 meses frente a los 15,1 meses en el grupo de control (RR 0,49, IC del 95%: 0,39–0,61, p < 0,001) [[9]].
Curiosamente, según los resultados presentados en ESMO, el análisis de la población china (n = 78) mostró que, para el grupo EC+Quimio frente al grupo de control, la mSLP fue de 10,0 meses frente a 7,1 meses (RR 0,63, IC del 95%: 0,33–1,21) y la mSG no fue estimable (NE) frente a 13,4 meses (RR 0,34, IC del 95%: 0,18–0,66), respectivamente [[10]]. Esto indica que las diferencias raciales no disminuyeron la eficacia de este régimen de combinación, lo que respalda su amplia aplicación en pacientes chinos con mutaciones de BRAF V600E.
Con base en el ensayo de fase III definitivo BREAKWATER, el régimen de terapia dirigida triple (encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6) debe adoptarse rápidamente como el nuevo estándar de atención para el tratamiento de primera línea del mCCR con mutación BRAF V600E. La quimioterapia tradicional combinada con bevacizumab debe relegarse a una opción secundaria para este subtipo molecular específico.
CCR con mutación KRAS: la terapia de combinación supera el desafío intratable y la focalización de G12C experimenta una expansión integral
Las mutaciones de KRAS se han considerado durante mucho tiempo como un desafío terapéutico significativo en el CCR, que representan el 40%–50% de los pacientes con mCCR [[7], [8]]. En 2025, con la maduración de las estrategias de tratamiento de combinación para las mutaciones de KRAS G12C y la aparición de inhibidores de nueva generación y fármacos originales nacionales, el panorama del tratamiento está experimentando una transición histórica, pasando de intratable a combinación de precisión.
Inhibidores de KRAS G12C: la combinación con la terapia anti-EGFR establece un papel central
Estudios previos indicaron que el CCR tiene un mecanismo de retroalimentación significativo de activación de la vía de señalización de EGFR, lo que limita la eficacia de la monoterapia con inhibidores de KRAS G12C [[11]]. Múltiples estudios publicados en 2025 consolidaron aún más la estrategia de combinación de inhibidor de KRAS + anticuerpo anti-EGFR ± quimioterapia.
CodeBreaK 300, un ensayo de fase III (n = 160), exploró la eficacia de sotorasib (un inhibidor de KRAS G12C, 960 mg) con panitumumab (un anticuerpo anti-EGFR) después del fracaso del tratamiento estándar. El resultado mostró que, para el grupo de combinación, la mSLP fue de 5,7 frente a 2,0 meses (RR 0,45, IC del 95%: 0,29–0,72) y la mSG fue de NA frente a 10,3 meses (RR 0,70, IC del 95%: 0,41–1,18, p = 0,20) [[12]]. Además, el CodeBreaK 101, un ensayo de fase 1b (n = 40), exploró la combinación de sotorasib + panitumumab + quimioterapia (FOLFIRI) en mCCR con mutación KRAS G12C previamente tratado. Después de un seguimiento medio de 29,2 meses, el grupo de combinación de tripletas logró una tasa de respuesta objetiva (TRO) tan alta como el 57,5% (IC del 95%: 40,9%–73,0%), superior a los datos históricos de la monoterapia con inhibidores de KRAS (~20%) [[13]]. Los datos de supervivencia actualizados presentados en ASCO demostraron que la mSLP alcanzó los 8,2 meses (IC del 95%: 7,0–10,8), con una mSG de 17,9 meses (IC del 95%: 12,9–25,1) [[14]].
NCT04585035, un ensayo de fase II abierto, no aleatorizado (n = 68), evaluó la seguridad y eficacia de garsorasib ± cetuximab en CRC con mutación KRAS G12C. En el grupo de monoterapia (n = 26), la ORR fue del 19,2% (IC del 95%: 6,6–39,4), la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 92,3% (IC del 95%: 74,9–99,1), la mediana de PFS fue de 5,5 meses (IC del 95%: 2,9–11,6) y la mediana de OS fue de 13,1 meses (IC del 95%: 9,5–NE). En el grupo de combinación (n = 42), la ORR fue del 45,2% (IC del 95%: 29,8–61,3), la DCR fue del 92,9% (IC del 95%: 80,5–98,5), la mediana de PFS fue de 7,5 meses (IC del 95%: 5,5–8,1) y la mediana de OS no se alcanzó [[15]].
Estos tres resultados validaron firmemente que el bloqueo dual (inhibición simultánea de KRAS y EGFR) con un tratamiento quimioterapéutico de base puede superar parcialmente la resistencia, lo que se recomienda encarecidamente como el tratamiento estándar en la línea de tratamiento de tercera línea o posterior.
Inhibidores de nueva generación: olomorasib, MK-1084 y fulzerasib demuestran un gran potencial
Además de sotorasib, los inhibidores de KRAS G12C de nueva generación están intentando mejorar aún más la eficacia y la seguridad mediante estructuras moleculares y características de unión optimizadas.
NCT04956640, un ensayo de fase I/II (n = 93), exploró la eficacia de olomorasib, un inhibidor de KRAS G12C de nueva generación altamente selectivo y potente, con cetuximab en pacientes con fracaso del tratamiento de primera línea. Según los resultados preliminares de supervivencia presentados en ASCO, el grupo de combinación alcanzó una mediana de PFS de 7,5 meses (IC del 95%: 6,6–8,8), con una ORR del 42% [[16]].
KANDLELIT-001, un ensayo de fase I/II (n = 153), exploró la eficacia de MK-1084, un inhibidor covalente de KRAS G12C-GDP de nueva generación, con o sin cetuximab y/o quimioterapia. Los resultados presentados en ASCO mostraron que la ORR fue del 50% en el grupo de MK-1084 más cetuximab y del 14% en el grupo de MK-1084 + cetuximab + mFOLFOX6 [[17]], ambos con potencial eficacia. Los datos de PFS y OS aún no están disponibles.
Los datos combinados de dos estudios clínicos de fase I (NCT05005234 y NCT05497336, n = 56 en total) mostraron que fulzerasib, un inhibidor de KRAS G12C desarrollado en China, mostró una ORR del 44,6% (IC del 95%: 31,3%–58,5%), una mediana de PFS de 8,1 meses (IC del 95%: 5,5–13,8) y una mediana de OS de 17,0 meses (IC del 95%: 12,6–NE) en mCRC [[18]]. Estos datos de monoterapia se acercan o incluso superan parcialmente los datos del esquema de combinación de otros estudios internacionales, lo que indica que los investigadores chinos también han logrado avances significativos en la exploración del campo de KRAS G12C.
CRC HER-2 positivo: los fármacos ADC consolidan los estándares de tratamiento en líneas posteriores y se establece aún más su valor pronóstico en primera línea
La amplificación o sobreexpresión de HER-2 representa aproximadamente el 2%–5% de los mCRC, con una proporción mayor en pacientes con RAS/BRAF de tipo salvaje [[19]]. En 2025, con la maduración de los datos sobre los nuevos conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), el régimen de bloqueo dual de Her2 y la publicación de análisis pronósticos a gran escala, la vía de diagnóstico y tratamiento de precisión para este subtipo se ha vuelto más clara.
Tratamiento en líneas posteriores: T-DXd establece un nuevo punto de referencia, superando las limitaciones de la mutación RAS
En el tratamiento en líneas posteriores del mCRC HER-2 positivo, se ha consolidado aún más la posición del nuevo fármaco ADC fam-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) y la terapia de bloqueo dual de HER2.
DESTINY-CRC02, un ensayo de fase II (n = 122), que exploró la eficacia de T-DXd en mCRC HER-2 positivo con fracaso del tratamiento de primera línea, confirmó que 5,4 mg/kg es la dosis recomendada óptima para T-DXd. Los datos de supervivencia actualizados presentados en ESMO mostraron que, en pacientes con mCRC HER-2 positivo previamente tratados, el grupo de dosis de 5,4 mg/kg logró una ORR del 37,8% (IC del 95%: 27,3–49,2), una mediana de OS de 15,9 meses (IC del 95%: 12,6–18,8) y una mediana de duración de la respuesta (DOR) de 5,5 meses (IC del 95%: 4,2–8,1). El estudio demostró que T-DXd fue igualmente eficaz en pacientes con mutaciones RAS coexistentes con la amplificación de HER-2 [[20]]. Este hallazgo es clínicamente significativo, lo que sugiere que la amplificación de HER-2 puede ser un impulsor más dominante que las mutaciones RAS, y se espera que T-DXd sea un método de rescate eficaz para estos pacientes, que antes se consideraban refractarios.
Regímenes sin quimioterapia: el bloqueo dual de HER2 con tucatinib demuestra un beneficio clínico sostenido
MOUNTAINEER, un ensayo multicéntrico, abierto, de fase II (n = 84), ha explorado la utilidad clínica de un régimen sin quimioterapia, que consiste en tucatinib (un inhibidor de la tirosina quinasa HER2 oral, altamente selectivo) y trastuzumab (un anticuerpo monoclonal dirigido a HER2), en mCRC HER-2 positivo refractario a la quimioterapia. Con una mediana de seguimiento de 32,4 meses, el estudio informó una ORR del 39,3% y una mediana de DOR notablemente duradera de 15,2 meses [[21]]. Este estudio proporciona evidencia de que la combinación de tucatinib más trastuzumab, dirigida a HER2 y sin quimioterapia, es un régimen eficaz en el tratamiento en líneas posteriores de mCRC.
Valor pronóstico y predictivo: HER-2 es un factor negativo en la población RAS/BRAF de tipo salvaje
Un estudio combinó datos de pacientes con mCRC RAS/BRAF de tipo salvaje de ocho ensayos controlados aleatorios (n = 1604), y los resultados preliminares presentados en ASCO mostraron que la amplificación o sobreexpresión de HER-2 es un factor pronóstico negativo independiente. En comparación con los pacientes HER-2 negativos, los pacientes HER-2 positivos (n = 81) tuvieron una mediana de PFS significativamente más corta (9,8 frente a 12,2 meses, HR 1,31, p = 0,02) y una mediana de OS (28,0 frente a 34,9 meses, HR 1,37, p = 0,01). Además, el análisis de la eficacia anti-EGFR encontró que los pacientes HER-2 positivos tenían una menor sensibilidad a los anticuerpos anti-EGFR (por ejemplo, cetuximab, panitumumab), con una eficacia comparable a la de bevacizumab, sin demostrar la ventaja que los fármacos anti-EGFR suelen ofrecer en la población RAS/BRAF de tipo salvaje [[22]]. Esto apoya firmemente la necesidad de realizar pruebas obligatorias de HER-2 al diagnosticar mCRC RAS/BRAF de tipo salvaje y advierte contra el uso indiscriminado de anticuerpos anti-EGFR en primera línea en pacientes HER-2 positivos, lo que exige una reevaluación crítica de si las terapias dirigidas a HER-2 deberían trasladarse a líneas de tratamiento más tempranas en lugar de reservarse para etapas posteriores.
Subtipos pMMR/MSS negativos
Estrategia de tratamiento con anticuerpo anti-EGFR con quimioterapia en la terapia de primera línea de mCRC RAS de tipo salvaje: desintensificación y optimización
En 2025, la investigación se centró en la intensificación del tratamiento y en el valor de las estrategias de desintensificación e intermitentes.
TRIPLETE, un ensayo de fase III (n = 435), comparó la quimioterapia intensificada (mFOLFOXIRI, triple) más panitumumab frente a la quimioterapia estándar (mFOLFOX, doble) más panitumumab en pacientes con mCRC RAS/BRAF de tipo salvaje. Los resultados mostraron que la mediana de OS para el grupo intensificado fue inferior a la del grupo de control (33,3 frente a 41,1 meses; HR 0,79, IC del 95%: 0,63–0,99, p = 0,049) [[23]]. Los resultados de OS mostraron que el grupo intensificado no solo no demostró un beneficio en la supervivencia, sino que también limitó los tratamientos posteriores debido a una mayor toxicidad.
IMPROVE, un ensayo de fase II abierto (n = 69), exploró una estrategia intermitente: tratamiento de inducción seguido de una pausa en panitumumab después del control de la enfermedad, reintroduciéndolo al producirse la progresión. Los resultados mostraron que el grupo intermitente prolongó significativamente la PFS en tratamiento en comparación con el grupo de control (17,5 frente a 11,2 meses) y redujo significativamente la toxicidad cutánea (17,9% frente a 30,3% en la tasa general de efectos adversos cutáneos de grado > 2), lo que sugiere que es una estrategia segura y eficaz para retrasar la resistencia [[24]].
CAPCET, un ensayo de fase II abierto (n = 168), confirmó que la mediana de PFS de mCapOx (capecitabina 1000 mg/m2 por vía oral dos veces al día durante los días 1-7 y oxaliplatino 85 mg/m2 por vía intravenosa el día 1) más cetuximab fue comparable a la de la quimioterapia mFOLFOX6 tradicional más cetuximab (12,7 frente a 12,0 meses), según los datos preliminares presentados en ASCO [[25]]. El nuevo régimen mejora significativamente la comodidad al no requerir bomba.
Basándose en la evidencia actual, la quimioterapia doble estándar combinada con un anticuerpo anti-EGFR sigue siendo la prioridad preferida en primera línea para mCRC RAS/BRAF de tipo salvaje de lado izquierdo. Además, el régimen de mCapOx más cetuximab podría considerarse una alternativa prioritaria para los pacientes que prefieren la administración ambulatoria para evitar las molestias de las bombas de infusión, y se justifica un ensayo de fase III.
VEGFR-TKI oral en la terapia de primera línea para mCRC RAS/BRAF de tipo salvaje
ANCHOR, un ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, de fase III (n = 748), compara la eficacia de anlotinib (un VEGFR-TKI oral) frente a bevacizumab (un anticuerpo anti-VEGF) con la quimioterapia estándar de primera línea en pacientes con mCRC RAS/BRAF de tipo salvaje. Según los datos presentados en ASCO, la mediana de PFS en el grupo de anlotinib y bevacizumab fue comparable (11,04 frente a 11,04 meses, HR 1,00, IC del 95%: 0,84–1,18). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento graves (TRAE) se produjeron en 143 (38,34%) de 373 pacientes en el grupo de anlotinib y en 129 de 375 (34,40%) pacientes en el grupo de bevacizumab [[26]]. Los resultados proporcionan una nueva opción de tratamiento para pacientes con mCRC RAS/BRAF de tipo salvaje no resecable. Si bien el bevacizumab intravenoso o los anticuerpos anti-EGFR combinados con la quimioterapia doble siguen siendo los regímenes estándar convencionales de primera línea, el estudio ANCHOR eleva los VEGFR-TKI orales a una alternativa viable. Se recomienda especialmente anlotinib como opción de primera línea para los pacientes que prefieren la comodidad de la administración oral, aquellos con acceso venoso deficiente que buscan evitar los catéteres venosos centrales o los pacientes que requieren un programa de tratamiento ambulatorio más flexible, ofreciendo una eficacia no inferior a la de la terapia antiangiogénica intravenosa estándar.
Inmunoterapia en la terapia de tercera línea para mCRC pMMR/MSS
STELLAR-303, un ensayo aleatorizado, abierto, de fase III (n = 901), comparó la eficacia de zanzalintinib (un nuevo inhibidor de múltiples quinasas receptoras de tirosina) + atezolizumab (un anticuerpo anti-PD-L1) frente a regorafenib (un inhibidor de múltiples quinasas receptoras de tirosina). El grupo de zanzalintinib + atezolizumab mejoró significativamente la mediana de OS (10,9 frente a 9,4 meses; HR 0,80, IC del 95%: 0,69–0,93, p = 0,0045) y la mediana de PFS (3,7 frente a 2,0 meses, HR 0,68, IC del 95%: 0,59–0,79) en comparación con el grupo de regorafenib. Los TRAE de grado 3/4 se produjeron en el 59% del grupo de combinación y en el 37% del grupo de monoterapia [[27]]. Los resultados indicaron que la inmunoterapia con terapia dirigida podría proporcionar beneficios para la supervivencia en pacientes con fracaso de la terapia de segunda línea.
Integración de la terapia sistémica con cirugía y radioterapia
Radioterapia e inmunoterapia en el cáncer colorrectal localmente avanzado (LARC)
LARC se caracteriza por tumores clasificados como T3 o T4, o la presencia de enfermedad con metástasis en los ganglios, en ausencia de metástasis a distancia [[28]]. Las directrices actuales de ASCO abogan por la terapia neoadyuvante total (TNT), que integra un tratamiento quimioterapéutico de base CAPOX o FOLFOX con quimiorradioterapia (QRT), seguido de cirugía de resección mesorrectal total o vigilancia expectante, para pacientes con LARC pMMR/MSS [[29]]. A pesar de este enfoque multimodal, un metaanálisis reciente demuestra que la tasa de respuesta patológica completa (pCR) sigue siendo modesta, de aproximadamente el 20,9% [[30]]. Esta limitación ha impulsado las investigaciones sobre la eficacia de la incorporación de inhibidores de PD-1 en los regímenes de quimioterapia neoadyuvante.
POLARSTAR, un ensayo aleatorizado de fase II (n = 186), exploró la eficacia y seguridad de la combinación de radioterapia e inhibidor de puntos de control inmunitario. Los pacientes de ocho centros fueron asignados aleatoriamente para recibir quimiorradiación neoadyuvante + bloqueo de PD-1 concurrente/secuencial o quimiorradiación neoadyuvante sola. Los resultados mostraron que la tasa de respuesta patológica completa (pCR) en el grupo de quimiorradiación más bloqueo de PD-1 secuencial fue significativamente mayor que en el grupo de quimiorradiación sola (29,5% frente a 12,9%; RR 2,287, IC del 95%: 1,076–4,861, p = 0,024). Curiosamente, la administración concurrente no produjo una mejora estadísticamente significativa (25,4% frente a 12,9%; riesgo relativo [RR] 1,968, IC del 95%: 0,909–4,263, p = 0,076). Es importante destacar que la adición de bloqueo de PD-1 no planteó problemas de seguridad sustanciales, ya que no se observaron diferencias significativas entre los grupos experimental y control con respecto a las reacciones adversas, las complicaciones quirúrgicas o la progresión de la enfermedad [[31]]. Los resultados muestran que la adición de bloqueo de PD-1 después de la quimiorradiación neoadyuvante aumenta la tasa de pCR en pacientes con Cáncer Colorrectal Avanzado Localmente (LARC) y no plantea problemas de seguridad sustanciales.
SPRING-01, un ensayo aleatorizado, unicéntrico, de etiqueta abierta, de fase II (n = 98), evaluó la adición del inhibidor de PD-1 sintilimab a la radioterapia de curso corto (SCRT) seguida de CAPOX. El grupo que recibió sintilimab más CAPOX logró una tasa de pCR significativamente mayor que el grupo que recibió CAPOX solo (29% frente a 16%, p = 0,015). Además, la integración de la inmunoterapia no aumentó sustancialmente la toxicidad general; la incidencia de eventos adversos de grado 3-4 fue comparable entre los dos grupos (33% frente a 35%) [[32]].
UNION TNT, un ensayo multicéntrico, de un solo brazo, de etiqueta abierta, de fase II (n = 45), exploró la eficacia y seguridad de la adición del inhibidor de VEGFR fruquintinib y el inhibidor de PD-L1 adebrelimab a la SCRT seguida de CAPOX como una terapia de triple negatividad (TNT) para pacientes con LARC de alto riesgo. Los resultados mostraron que la estrategia de tratamiento proporcionó una impresionante tasa general de respuesta completa (CR) del 65% entre los pacientes evaluables. Específicamente, para el grupo que continuó con la cirugía, la tasa de pCR fue del 63,16%, junto con una tasa de resección R0 del 100%. En cuanto a la seguridad, los eventos adversos de grado 3-4 ocurrieron en el 47,1% de los pacientes. Cabe destacar que se informaron cuatro eventos adversos graves de perforación intestinal, aunque todos estos pacientes posteriormente se sometieron a una intervención quirúrgica y lograron una pCR [[33]], lo que indica que la adición de terapia antiangiogénica dirigida y bloqueo de PD-L1 a la SCRT neoadyuvante y la quimioterapia produce una tasa de pCR altamente favorable para el LARC de alto riesgo, mientras que el perfil de seguridad, particularmente con respecto a la toxicidad gastrointestinal grave, requiere una gestión y un seguimiento cuidadosos.
En conjunto, estos hallazgos respaldan firmemente la integración del bloqueo de PD-1 en el tratamiento neoadyuvante estándar para el LARC y justifican una mayor validación a través de ensayos de fase III a gran escala. Basándose en esta prometedora base, la optimización de estos regímenes mediante la incorporación de terapias dirigidas, como los agentes antiangiogénicos, representa un próximo paso crítico para maximizar aún más los resultados inmunoterapéuticos.
Terapia sistémica combinada con cirugía o ablación local para el CCRC metastásico
La eficacia del tratamiento médico sistémico está fundamentalmente ligada a su capacidad para facilitar las intervenciones locales con intención curativa para la enfermedad metastásica. En 2025, varios ensayos críticos delinearon aún más la integración óptima de los regímenes sistémicos con las estrategias quirúrgicas y de ablación local, particularmente para las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal.
COLLISION, un ensayo aleatorizado de fase III (n = 300), exploró la eficacia y seguridad de la ablación térmica frente a la resección quirúrgica estándar en pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal limitadas (≤ 10 lesiones) y de tamaño pequeño (≤ 3 cm). Con una mediana de seguimiento de 28,9 meses, el ensayo se detuvo prematuramente después de cumplir con los criterios preespecificados para la no inferioridad y la seguridad superior. Los resultados mostraron que la supervivencia global (OS) en el grupo de ablación térmica no fue inferior a la del grupo de resección quirúrgica (mOS no alcanzada en ambos grupos; HR 1,05, IC del 95%: 0,69–1,58, p = 0,83). Además, el control local fue comparable entre las dos estrategias de tratamiento (HR 0,13, IC del 95%: 0,02–1,06, p = 0,057). En cuanto a la seguridad, tanto los eventos adversos generales (19% frente a 46%, p < 0,0001) como los eventos adversos graves (7% frente a 20%) fueron significativamente menores en el grupo de ablación térmica, y se produjeron 3 muertes relacionadas con el tratamiento (2%) en el grupo de resección quirúrgica [[34]]. Los resultados muestran que la ablación térmica produce resultados de supervivencia no inferiores y un perfil de seguridad significativamente mejor en comparación con la resección quirúrgica, lo que indica que debe considerarse una opción de tratamiento individualizada preferida para los pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal de bajo volumen.
TransMet, un ensayo aleatorizado, de etiqueta abierta, de fase (n = 94), exploró la eficacia y seguridad del trasplante hepático combinado con quimioterapia frente a la quimioterapia sola. Los pacientes con metástasis hepáticas únicas y permanentemente irresecables de CCRC no mutado en BRAF y que respondían a la quimioterapia sistémica fueron asignados aleatoriamente para recibir trasplante hepático + quimioterapia o para continuar con quimioterapia sola. Los resultados mostraron que la tasa de supervivencia global (OS) a los 5 años en el grupo de trasplante hepático + quimioterapia fue significativamente mayor que en el grupo de quimioterapia sola (56,6% frente a 12,6%; HR 0,37, IC del 95%: 0,21–0,65, p = 0,0003). Es importante destacar que la integración del trasplante hepático no planteó problemas de seguridad adicionales sustanciales en comparación con la atención estándar, aunque se informó de una muerte posoperatoria debido a una insuficiencia multiorgánica en el grupo de trasplante [[35]]. Los resultados muestran que la combinación de trasplante hepático con quimioterapia mejora significativamente la supervivencia a largo plazo para los pacientes altamente seleccionados con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal permanentemente irresecables, lo que indica que es una nueva opción terapéutica estándar.
En conjunto, la integración de la quimioterapia sistémica con intervenciones locales personalizadas optimiza la supervivencia a largo plazo al tiempo que mantiene perfiles de seguridad aceptables. En el futuro, el papel preciso y el alcance de la consolidación local en entornos oligometastásicos justifican una mayor validación prospectiva. Se espera que el ensayo de fase III en curso Alliance A022101/NRG-GI009, que evalúa la terapia ablativa total combinada con regímenes sistémicos estándar [[36]], proporcione pruebas definitivas para establecer un paradigma curativo multimodal estándar en el CCRC metastásico limitado.
CCRC dMMR/MSI-H
El progreso de la investigación en 2025 indica que, para el CCRC dMMR/MSI-H, ya sea en el tratamiento metastásico de primera línea o en el manejo perioperatorio de la enfermedad localmente avanzada, la inmunoterapia se ha convertido indiscutiblemente en la piedra angular. Desde los datos de supervivencia ultra-larga de CheckMate 8HW hasta el excelente rendimiento de ATOMIC y NeoShot en el período perioperatorio, todo sugiere un cambio fundamental en la estrategia de tratamiento para este subtipo, desde un enfoque dominado por la quimioterapia a uno priorizado por la inmunoterapia.
CCRC metastásico (mCRC): la inmunoterapia dual establece un nuevo estándar de primera línea
En el tratamiento de primera línea del CCRC dMMR/MSI-H metastásico, los regímenes de inmunoterapia dual han demostrado beneficios duraderos que superan la monoterapia y la quimioterapia, redefiniendo el estándar de atención para esta población.
El estudio CheckMate 8HW es un ensayo global, multicéntrico, de fase III (n = 839) que compara la combinación de inmunoterapia con nivolumab e ipilimumab, la monoterapia con nivolumab y la quimioterapia en el entorno de primera línea [[1]]. Los datos preliminares mostraron que, en la población de tratamiento de todas las líneas, el grupo de combinación de inmunoterapia mostró una ventaja significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con el grupo de monoterapia con nivolumab (no alcanzada [NA] frente a 39,3 meses; razón de riesgo [HR] 0,62, p = 0,0003). En el análisis del tratamiento de primera línea, la mediana de SLP (mSLP) para el grupo de combinación de inmunoterapia alcanzó los 54,1 meses, en comparación con los 5,9 meses en el grupo de quimioterapia (HR 0,21, p < 0,0001) [[2]]. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 se produjeron en 78 (22%) y 50 (14%) pacientes, respectivamente. Se produjeron tres muertes relacionadas con el tratamiento: un evento de miocarditis y uno de neumonitis en el grupo de combinación de inmunoterapia y un evento de neumonitis en el grupo de monoterapia con nivolumab. Respaldado por estas sólidas pruebas de fase III, la inmunoterapia dual (nivolumab más ipilimumab) se recomienda firmemente como el estándar de atención preferido de primera línea para el CCRC dMMR/MSI-H, superando tanto la monoterapia anti-PD-1 como la quimioterapia tradicional. La monoterapia puede reservarse como una alternativa para los pacientes con contraindicaciones estrictas para los agentes anti-CTLA-4.
CCRC localmente avanzado: un hito en la inmunoterapia perioperatoria
La exploración de la inmunoterapia en las etapas temprana y localmente avanzada también ha logrado resultados notables, reemplazando gradualmente la quimioterapia tradicional como el tratamiento central en el entorno perioperatorio.
En el entorno adyuvante, el ensayo de fase III ATOMIC (n = 711) evaluó la combinación de atezolizumab más mFOLFOX6 frente a la quimioterapia sola para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III dMMR. Los resultados presentados en ESMO confirmaron que la combinación de inmunoterapia adyuvante mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 3 años, alcanzando el 86,4% frente al 76,6% en el grupo de quimioterapia (HR 0,50, IC del 95%: 0,35–0,72) [[3]]. Estos datos proporcionan un sólido respaldo basado en la evidencia para la inmunoterapia adyuvante en el cáncer de colon en estadio III dMMR, lo que está a punto de cambiar la práctica clínica.
En el entorno neoadyuvante, el ensayo chino NeoShot de fase II, prospectivo y aleatorizado (n = 101), evaluó sistemáticamente el valor del régimen de combinación de inmunoterapia Shu-Xin, que se basa en fármacos desarrollados en China. Este estudio comparó la combinación de IBI310 (un anticuerpo anti-CTLA-4) + sintilimab (un anticuerpo anti-PD-1) frente a sintilimab para el cáncer de colon localmente avanzado MSI-H/dMMR. Los resultados mostraron que la tasa de respuesta patológica completa (pCR) en el grupo de combinación de inmunoterapia fue tan alta como el 78,4%, significativamente superior al 46,7% en el grupo de monoterapia (p = 0,0015). Esta tasa de pCR supera significativamente los datos históricos de la monoterapia (~60%) y algunos estudios de inmunoterapia dual. Cabe destacar que el 76,2% de los pacientes incluidos pertenecían al grupo de alto riesgo, pero todos los pacientes lograron una resección R0. Durante una mediana de seguimiento de 21,4 meses, no se observaron recurrencias [[4]]. El estudio NeoShot establece un nuevo hito en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de colon MSI-H/dMMR.
Además, las comparaciones entre los ensayos RESET-C y NICHE-2/FOxTROT indican que la inmunoterapia neoadyuvante, con sus tasas de pCR extremadamente altas, está desafiando el modelo tradicional de cirugía más quimioterapia. Los resultados del estudio de fase II RESET-C mostraron que un solo ciclo de pembrolizumab neoadyuvante podría inducir altas tasas de respuesta patológica en pacientes con CCRC dMMR en estadio I-III (tasa de pCR del 61% para el estadio I-II, 33% para el estadio III) [[5]]. Un análisis combinado de NICHE-2 (inmunoterapia dual neoadyuvante) y FOxTROT (quimioterapia neoadyuvante) en ESMO reveló que la inmunoterapia neoadyuvante fue significativamente superior a la quimioterapia en términos de beneficio para la supervivencia. La tasa de SLE a los 3 años en NICHE-2 alcanzó el 100%, mientras que fue de solo el 80% para los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante (estudio FOxTROT) [[6]].
En conjunto, en el entorno adyuvante, la adición de atezolizumab a la quimioterapia estándar se recomienda encarecidamente para el cáncer de colon en estadio III dMMR. En el entorno neoadyuvante, a pesar de que los datos provienen principalmente de ensayos de fase II, las tasas de pCR sin precedentes posicionan la inmunoterapia neoadyuvante (con o sin bloqueo de CTLA-4) como una opción altamente prioritaria y que cambia el paradigma para los tumores dMMR/MSI-H localmente avanzados, particularmente para los pacientes que desean preservar el órgano o que se enfrentan a una alta morbilidad quirúrgica.
CCRC metastásico (mCRC): la inmunoterapia dual establece un nuevo estándar de primera línea
SPANISH TRANSLATION:
En el tratamiento de primera línea de cRPM/cMMR con MSI-H, los esquemas de inmunoterapia dual han demostrado beneficios duraderos, superando la monoterapia y la quimioterapia, redefiniendo el estándar de atención para esta población.
El estudio CheckMate 8HW es un ensayo global, multicéntrico, de fase III (n = 839) que compara la combinación de nivolumab e ipilimumab, la monoterapia con nivolumab y la quimioterapia en el entorno de primera línea [[1]]. Los datos preliminares mostraron que, en la población de pacientes tratados en diferentes líneas, el grupo de inmunoterapia combinada mostró una ventaja significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con el grupo de monoterapia con nivolumab (no alcanzada [NA] frente a 39,3 meses; razón de riesgo [RR] 0,62, p = 0,0003). En el análisis del tratamiento de primera línea, la mediana de SLP (mSLP) para el grupo de inmunoterapia combinada alcanzó los 54,1 meses, en comparación con los 5,9 meses en el grupo de quimioterapia (RR 0,21, p < 0,0001) [[2]]. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 ocurrieron en 78 (22%) y 50 (14%) pacientes, respectivamente. Hubo tres muertes relacionadas con el tratamiento: un evento de miocarditis y uno de neumonitis en el grupo de inmunoterapia combinada, y un evento de neumonitis en el grupo de monoterapia con nivolumab. Respaldado por esta sólida evidencia de fase III, la inmunoterapia dual (nivolumab más ipilimumab) se recomienda encarecidamente como el estándar de atención preferido de primera línea para cRPM/cMMR con MSI-H, superando tanto la monoterapia anti-PD-1 como la quimioterapia tradicional. La monoterapia puede reservarse como una alternativa para pacientes con contraindicaciones estrictas a los agentes anti-CTLA-4.
CRC Localmente Avanzado: Un Hito en la Inmunoterapia Perioperatoria
La exploración de la inmunoterapia en etapas tempranas y localmente avanzadas también ha logrado resultados notables, reemplazando gradualmente la quimioterapia tradicional como el tratamiento principal en el entorno perioperatorio.
En el entorno adyuvante, el ensayo ATOMIC de fase III (n = 711) evaluó la combinación de atezolizumab más mFOLFOX6 frente a la quimioterapia sola para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III con cMMR. Los resultados presentados en ESMO confirmaron que la combinación de inmunoterapia adyuvante mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 3 años, alcanzando el 86,4% frente al 76,6% en el grupo de quimioterapia (RR 0,50, intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,35–0,72) [[3]]. Estos datos proporcionan un sólido respaldo basado en la evidencia para la inmunoterapia adyuvante en el cáncer de colon en estadio III con cMMR, lo que está a punto de cambiar la práctica clínica.
En el entorno neoadyuvante, el ensayo chino NeoShot de fase II, prospectivo y aleatorizado (n = 101) evaluó sistemáticamente el valor del esquema de inmunoterapia combinada Shu-Xin, que se basa en fármacos desarrollados en China. Este estudio comparó IBI310 (un anticuerpo anti-CTLA-4) + sintilimab (un anticuerpo anti-PD-1) frente a sintilimab para el cáncer de colon localmente avanzado con MSI-H/cMMR. Los resultados mostraron que la tasa de respuesta patológica completa (RPC) en el grupo de inmunoterapia combinada fue tan alta como el 78,4%, significativamente superior al 46,7% en el grupo de monoterapia (p = 0,0015). Esta tasa de RPC supera significativamente los datos históricos de la monoterapia (~60%) y algunos estudios de inmunoterapia dual. Cabe destacar que el 76,2% de los pacientes incluidos pertenecían al grupo de alto riesgo, y todos los pacientes lograron una resección R0. Durante un seguimiento medio de 21,4 meses, no se observaron recurrencias [[4]]. El estudio NeoShot establece un nuevo hito en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de colon con MSI-H/cMMR.
Además, las comparaciones entre los ensayos RESET-C y NICHE-2/FOxTROT indican que la inmunoterapia neoadyuvante, con sus tasas de RPC extremadamente altas, está desafiando el modelo tradicional de cirugía más quimioterapia. Los resultados del estudio RESET-C de fase II mostraron que un solo ciclo de pembrolizumab neoadyuvante podría inducir altas tasas de respuesta patológica en pacientes con cMMR en estadio I-III (tasa de RPC del 61% para el estadio I-II, 33% para el estadio III) [[5]]. Un análisis combinado de NICHE-2 (inmunoterapia dual neoadyuvante) y FOxTROT (quimioterapia neoadyuvante) en ESMO reveló que la inmunoterapia neoadyuvante fue significativamente superior a la quimioterapia en términos de beneficio para la supervivencia. La tasa de SLE a los 3 años en NICHE-2 alcanzó el 100%, mientras que fue solo del 80% para los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante (estudio FOxTROT) [[6]].
En conjunto, en el entorno adyuvante, la adición de atezolizumab a la quimioterapia estándar se recomienda encarecidamente para el cáncer de colon en estadio III con cMMR. En el entorno neoadyuvante, a pesar de que los datos provienen principalmente de ensayos de fase II, las tasas de RPC sin precedentes posicionan la inmunoterapia neoadyuvante (con o sin bloqueo de CTLA-4) como una opción altamente prioritaria y que cambia el paradigma para los tumores localmente avanzados con cMMR/MSI-H, particularmente para los pacientes que desean preservar el órgano o que se enfrentan a una alta morbilidad quirúrgica.
CRC con Mutación BRAF V600E: La Combinación Dirigida de Primera Línea Reescribe el Pronóstico con un Beneficio Significativo para la Supervivencia
Las mutaciones BRAF V600E representan aproximadamente el 8%-15% de los cRPM y se caracterizan tradicionalmente por una alta agresividad, baja quimiosensibilidad y un pronóstico extremadamente desfavorable [[7], [8]]. En 2025, con la divulgación completa de los datos del estudio BREAKWATER, el panorama del tratamiento para este campo se ha transformado fundamentalmente, pasando de ser un subtipo refractario a un modelo de terapia de precisión que ofrece una supervivencia prolongada.
BREAKWATER, un ensayo de fase III, abierto, multicéntrico (n = 236), evaluó el inhibidor de BRAF, encorafenib, combinado con el anticuerpo anti-EGFR, cetuximab, y la quimioterapia (mFOLFOX6) (el grupo EC+Quimio) frente al tratamiento estándar actual (la elección del investigador de quimioterapia combinada con agentes antiangiogénicos o anti-EGFR) en el tratamiento de primera línea. El estudio mostró que la mSLP alcanzó los 12,8 meses, significativamente superior a los 7,1 meses en el grupo de control (RR 0,53, IC del 95%: 0,44–0,65, p < 0,0001), reduciendo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 47%. Es importante destacar que la mediana de supervivencia global (mSG) para el grupo EC+Quimio superó los 30,3 meses frente a los 15,1 meses en el grupo de control (RR 0,49, IC del 95%: 0,39–0,61, p < 0,001) [[9]].
Curiosamente, según los resultados presentados en ESMO, el análisis de la población china (n = 78) mostró que, para el grupo EC+Quimio frente al grupo de control, la mSLP fue de 10,0 meses frente a 7,1 meses (RR 0,63, IC del 95%: 0,33–1,21), y la mSG no fue estimable (NE) frente a 13,4 meses (RR 0,34, IC del 95%: 0,18–0,66), respectivamente [[10]]. Esto indica que las diferencias raciales no disminuyeron la eficacia de este esquema de combinación, lo que respalda su amplia aplicación en pacientes chinos con mutaciones BRAF V600E.
Basado en el ensayo de fase III definitivo BREAKWATER, el esquema de terapia dirigida triple (encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6) debe adoptarse rápidamente como el nuevo estándar de atención para el tratamiento de primera línea del cRPM con mutación BRAF V600E. La quimioterapia tradicional combinada con bevacizumab debe relegarse a una opción secundaria para este subtipo molecular específico.
CRC con Mutación KRAS: La Terapia de Combinación Supera el Desafío "Intratable" y el Dirigimiento a G12C Experimenta una Expansión Integral
Las mutaciones KRAS se han considerado durante mucho tiempo como un desafío terapéutico significativo en el CRC, representando el 40%-50% de los cRPM [[7], [8]]. En 2025, con la maduración de las estrategias de tratamiento de combinación para las mutaciones KRAS G12C y la aparición de inhibidores de nueva generación y fármacos originales nacionales, el panorama del tratamiento está experimentando una transición histórica, pasando de ser "intratable" a una combinación de precisión.
Inhibidores de KRAS G12C: La Combinación con la Terapia Anti-EGFR Establece un Papel Central
Estudios previos indicaron que el CRC tiene un mecanismo de retroalimentación significativo de activación de la vía de señalización EGFR, lo que limita la eficacia de la monoterapia con inhibidores de KRAS G12C [[11]]. Múltiples estudios publicados en 2025 solidificaron aún más la estrategia de combinación de inhibidor de KRAS + anticuerpo anti-EGFR ± quimioterapia.
CodeBreaK 300, un ensayo de fase III (n = 160), exploró la eficacia de sotorasib (un inhibidor de KRAS G12C, 960 mg) con panitumumab (un anticuerpo anti-EGFR) después del fracaso del tratamiento estándar. El resultado mostró que, para el grupo de combinación frente al tratamiento estándar de tercera línea (regorafenib o TAS-102), la mSLP fue de 5,7 frente a 2,0 meses (RR 0,45, IC del 95%: 0,29–0,72), y la mSG fue de NE frente a 10,3 meses (RR 0,70, IC del 95%: 0,41–1,18, p = 0,20) [[12]]. Además, CodeBreaK 101, un ensayo de fase 1b (n = 40), exploró sotorasib + panitumumab + quimioterapia (FOLFIRI) en cRPM con mutación KRAS G12C previamente tratados. Después de un seguimiento medio de 29,2 meses, el grupo de régimen triple logró una tasa de respuesta objetiva (TRO) tan alta como el 57,5% (IC del 95%: 40,9–73,0%), superior a los datos históricos de la monoterapia con inhibidores de KRAS (~20%) [[13]]. Los datos de supervivencia actualizados presentados en ASCO demostraron que la mSLP alcanzó los 8,2 meses (IC del 95%: 7,0–10,8), con una mSG de 17,9 meses (IC del 95%: 12,9–25,1) [[14]].
NCT04585035, un ensayo de fase II, abierto y no aleatorizado (n = 68), evaluó la seguridad y eficacia de garsorasib ± cetuximab en CRC con mutación KRAS G12C. En el grupo de monoterapia (n = 26), la TRO fue del 19,2% (IC del 95%: 6,6–39,4), la tasa de control de la enfermedad (TCE) fue del 92,3% (IC del 95%: 74,9–99,1), la mediana de SLP fue de 5,5 meses (IC del 95%: 2,9–11,6) y la mSG fue de 13,1 meses (IC del 95%: 9,5–NE). En el grupo de combinación (n = 42), la TRO fue del 45,2% (IC del 95%: 29,8–61,3), la TCE fue del 92,9% (IC del 95%: 80,5–98,5), la mSLP fue de 7,5 meses (IC del 95%: 5,5–8,1) y la mSG no se alcanzó [[15]].
Estos tres resultados validaron firmemente que el bloqueo dual (inhibición simultánea de KRAS y EGFR) con un soporte de quimioterapia puede superar parcialmente la resistencia, lo que se recomienda encarecidamente como el estándar de atención en el entorno de tercera línea o posterior.
Inhibidores de Nueva Generación: Olomorasib, MK-1084 y Fulzerasib Demuestran un Fuerte Potencial
Además de sotorasib, los inhibidores de KRAS G12C de nueva generación están intentando mejorar aún más la eficacia y la seguridad a través de estructuras moleculares optimizadas y características de unión.
NCT04956640, un ensayo de fase 1/2 (n = 93), exploró la eficacia de olomorasib, un inhibidor de KRAS G12C de nueva generación altamente selectivo y potente, con cetuximab en pacientes con fracaso del tratamiento de primera línea. Según los resultados preliminares de supervivencia presentados en ASCO, el grupo de combinación alcanzó una mSLP de 7,5 meses (IC del 95%: 6,6–8,8), con una TRO del 42% [[16]].
KANDLELIT-001, un ensayo de fase 1/2 (n = 153), exploró la eficacia de MK-1084, un inhibidor de KRAS G12C-GDP covalente de nueva generación, con o sin cetuximab y/o quimioterapia. Los resultados presentados en ASCO mostraron que la TRO fue del 50% en el grupo de MK-1084 más cetuximab y del 14% en el grupo de MK-1084 + cetuximab + mFOLFOX6 [[17]], ambos de los cuales mostraron un potencial de eficacia. Los datos de SLP y SG no están maduros.
Los datos combinados de dos estudios clínicos de fase I (NCT05005234 y NCT05497336, n = 56 en total) mostraron que fulzerasib, un inhibidor de KRAS G12C desarrollado en China, mostró una TRO del 44,6% (IC del 95%: 31,3–58,5%), una mSLP de 8,1 meses (IC del 95%: 5,5–13,8) y una mSG de 17,0 meses (IC del 95%: 12,6–NE) para cRPM [[18]]. Estos datos de monoterapia se acercan o incluso superan parcialmente los datos del esquema de combinación de pares internacionales, lo que indica que los académicos chinos también han logrado avances en la exploración del campo de KRAS G12C.
Inhibidores de KRAS G12C: La Combinación con la Terapia Anti-EGFR Establece un Papel Central
Estudios previos indicaron que el CRC tiene un mecanismo de retroalimentación significativo de activación de la vía de señalización EGFR, lo que limita la eficacia de la monoterapia con inhibidores de KRAS G12C [[11]]. Múltiples estudios publicados en 2025 solidificaron aún más la estrategia de combinación de inhibidor de KRAS + anticuerpo anti-EGFR ± quimioterapia.
CodeBreaK 300, un ensayo de fase III (n = 160), exploró la eficacia de sotorasib (un inhibidor de KRAS G12C, 960 mg) con panitumumab (un anticuerpo anti-EGFR) tras el fracaso del tratamiento estándar. Los resultados mostraron que, para el grupo de combinación en comparación con el tratamiento estándar de tercera línea (regorafenib o TAS-102), la mPFS fue de 5,7 frente a 2,0 meses (HR 0,45, IC del 95%: 0,29-0,72) y la mOS fue de NE frente a 10,3 meses (HR 0,70, IC del 95%: 0,41-1,18, p = 0,20) [[12]]. Además, CodeBreaK 101, un ensayo de fase 1b (n = 40), exploró la combinación de sotorasib + panitumumab + quimioterapia (FOLFIRI) en pacientes con CRC metastásico (mCRC) con mutación KRAS G12C previamente tratados. Tras un seguimiento medio de 29,2 meses, el grupo de pacientes que recibió el régimen triple logró una tasa de respuesta objetiva (ORR) tan alta como el 57,5% (IC del 95%: 40,9%-73,0%), superior a los datos históricos de la monoterapia con inhibidores de KRAS (~20%) [[13]]. Los datos de supervivencia actualizados presentados en ASCO demostraron que la mPFS alcanzó los 8,2 meses (IC del 95%: 7,0-10,8), con una mOS de 17,9 meses (IC del 95%: 12,9-25,1) [[14]].
NCT04585035, un ensayo de fase II abierto, no aleatorizado (n = 68), evaluó la seguridad y eficacia de garsorasib ± cetuximab en CRC con mutación KRAS G12C. En el grupo de monoterapia (n = 26), la ORR fue del 19,2% (IC del 95%: 6,6-39,4), la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 92,3% (IC del 95%: 74,9-99,1), la PFS mediana fue de 5,5 meses (IC del 95%: 2,9-11,6) y la mOS fue de 13,1 meses (IC del 95%: 9,5-NE). En el grupo de combinación (n = 42), la ORR fue del 45,2% (IC del 95%: 29,8-61,3), la DCR fue del 92,9% (IC del 95%: 80,5-98,5), la mPFS fue de 7,5 meses (IC del 95%: 5,5-8,1) y la mOS no se alcanzó [[15]].
Estos tres resultados validaron firmemente que el bloqueo dual (inhibición simultánea de KRAS y EGFR) con un tratamiento de quimioterapia de base puede superar parcialmente la resistencia, lo que se recomienda encarecidamente como el tratamiento estándar en tercera línea o posterior.
Inhibidores de nueva generación: olomorasib, MK-1084 y fulzerasib demuestran un gran potencial
Además de sotorasib, los inhibidores de KRAS G12C de nueva generación están intentando mejorar aún más la eficacia y la seguridad mediante estructuras moleculares y características de unión optimizadas.
NCT04956640, un ensayo de fase I/II (n = 93), exploró la eficacia de olomorasib, un inhibidor de KRAS G12C de nueva generación altamente selectivo y potente, con cetuximab en pacientes con fracaso del tratamiento de primera línea. Según los resultados preliminares de supervivencia presentados en ASCO, el grupo de combinación alcanzó una mPFS de 7,5 meses (IC del 95%: 6,6-8,8), con una ORR del 42% [[16]].
KANDLELIT-001, un ensayo de fase I/II (n = 153), exploró la eficacia de MK-1084, un inhibidor covalente de KRAS G12C-GDP de nueva generación, con o sin cetuximab y/o quimioterapia. Los resultados presentados en ASCO mostraron que la ORR fue del 50% en el grupo de MK-1084 más cetuximab y del 14% en el grupo de MK-1084 + cetuximab + mFOLFOX6 [[17]], ambos con potencial eficacia. Los datos de PFS y OS aún no están disponibles.
Los datos combinados de dos estudios clínicos de fase I (NCT05005234 y NCT05497336, n = 56 en total) mostraron que fulzerasib, un inhibidor de KRAS G12C desarrollado en China, mostró una ORR del 44,6% (IC del 95%: 31,3%-58,5%), una mPFS de 8,1 meses (IC del 95%: 5,5-13,8) y una mOS de 17,0 meses (IC del 95%: 12,6-NE) para mCRC [[18]]. Estos datos de monoterapia se acercan o incluso superan parcialmente los datos del esquema de combinación de otros centros internacionales, lo que indica que los investigadores chinos también han logrado avances significativos en la exploración del campo de KRAS G12C.
CRC HER-2 positivo: los fármacos ADC consolidan los estándares de tratamiento en líneas posteriores y se establece aún más su valor pronóstico en primera línea
La amplificación u sobreexpresión de HER-2 representa aproximadamente el 2%-5% de los mCRC, con una proporción mayor en pacientes con RAS/BRAF de tipo salvaje [[19]]. En 2025, con la maduración de los datos sobre los nuevos conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), el régimen de bloqueo dual de Her2 y la publicación de análisis pronósticos a gran escala, la vía de diagnóstico y tratamiento de precisión para este subtipo se ha vuelto más clara.
Tratamiento en líneas posteriores: T-DXd establece un nuevo punto de referencia, superando las limitaciones de la mutación RAS
En el tratamiento en líneas posteriores de mCRC HER-2 positivo, se ha consolidado aún más la posición del nuevo fármaco ADC fam-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) y la terapia de bloqueo dual de HER2.
DESTINY-CRC02, un ensayo de fase II (n = 122), que exploró la eficacia de T-DXd en mCRC HER-2 positivo con fracaso del tratamiento de primera línea, confirmó que 5,4 mg/kg es la dosis recomendada óptima para T-DXd. Los datos de supervivencia actualizados presentados en ESMO mostraron que, en pacientes con mCRC HER-2 positivo previamente tratados, el grupo de dosis de 5,4 mg/kg logró una ORR del 37,8% (IC del 95%: 27,3-49,2), una mOS de 15,9 meses (IC del 95%: 12,6-18,8) y una duración mediana de la respuesta (DOR) de 5,5 meses (IC del 95%: 4,2-8,1). El estudio mostró que T-DXd fue igualmente eficaz en pacientes con mutaciones RAS coexistentes con la amplificación de HER-2 [[20]]. Este hallazgo es clínicamente significativo, lo que sugiere que la amplificación de HER-2 puede ser un impulsor más dominante que las mutaciones RAS, y se espera que T-DXd sea un método de rescate eficaz para estos pacientes que antes se consideraban refractarios.
Regímenes sin quimioterapia: el bloqueo dual de HER-2 con tucatinib demuestra un beneficio clínico sostenido
MOUNTAINEER, un ensayo de fase II multicéntrico, abierto (n = 84), ha explorado la utilidad clínica de un régimen sin quimioterapia, que consiste en tucatinib (un inhibidor de la tirosina quinasa HER2 oral, altamente selectivo) y trastuzumab (un anticuerpo monoclonal dirigido a HER2), en mCRC HER-2 positivo refractario a la quimioterapia. Con un seguimiento medio maduro de 32,4 meses, el estudio informó una ORR del 39,3% y una DOR mediana notablemente duradera de 15,2 meses [[21]]. Este estudio proporciona evidencia de que la combinación de tucatinib más trastuzumab, dirigida a HER2, y sin quimioterapia, es un régimen eficaz en el tratamiento en líneas posteriores de mCRC.
Valor pronóstico y predictivo: HER-2 es un factor negativo en la población RAS/BRAF de tipo salvaje
Un estudio agrupó datos de pacientes con mCRC RAS/BRAF de tipo salvaje de ocho ensayos controlados aleatorizados (n = 1604), y los resultados preliminares presentados en ASCO mostraron que la amplificación u sobreexpresión de HER-2 es un factor pronóstico negativo independiente. En comparación con los pacientes HER-2 negativos, los pacientes HER-2 positivos (n = 81) tuvieron una mPFS significativamente más corta (9,8 frente a 12,2 meses, HR 1,31, p = 0,02) y una mOS (28,0 frente a 34,9 meses, HR 1,37, p = 0,01). Además, el análisis de la eficacia anti-EGFR encontró que los pacientes HER-2 positivos tenían una menor sensibilidad a los anticuerpos anti-EGFR (por ejemplo, cetuximab, panitumumab), con una eficacia comparable a la de bevacizumab, lo que no demostró la ventaja que los fármacos anti-EGFR suelen ofrecer en la población RAS/BRAF de tipo salvaje [[22]]. Esto apoya firmemente la necesidad de realizar pruebas de HER-2 obligatorias al diagnosticar mCRC RAS/BRAF de tipo salvaje y advierte contra el uso indiscriminado de anticuerpos anti-EGFR en primera línea en pacientes HER-2 positivos, lo que sugiere una reevaluación crítica de si las terapias dirigidas anti-HER2 deberían trasladarse a líneas más tempranas de tratamiento en lugar de reservarse para etapas posteriores.
Subtipos pMMR/MSS negativos
Estrategia de tratamiento con anticuerpo anti-EGFR con quimioterapia en la terapia de primera línea de mCRC RAS de tipo salvaje: desintensificación y optimización
En 2025, la investigación se centró en la desintensificación y las estrategias intermitentes en lugar de la intensificación del tratamiento.
TRIPLETE, un ensayo de fase III (n = 435), comparó la quimioterapia intensificada (mFOLFOXIRI, triple) más panitumumab con la quimioterapia estándar (mFOLFOX, doble) más panitumumab en pacientes con mCRC RAS/BRAF de tipo salvaje. Los resultados mostraron que la mOS para el grupo intensificado fue inferior a la del grupo de control (33,3 frente a 41,1 meses; HR 0,79, IC del 95%: 0,63-0,99, p = 0,049) [[23]]. Los resultados de OS mostraron que el grupo intensificado no solo no demostró un beneficio en la supervivencia, sino que también limitó los tratamientos posteriores debido a una mayor toxicidad.
IMPROVE, un ensayo de fase II abierto (n = 69), exploró una estrategia intermitente: tratamiento de inducción seguido de una pausa en panitumumab después del control de la enfermedad, reintroduciéndolo al producirse la progresión. Los resultados mostraron que el grupo intermitente prolongó significativamente la PFS en tratamiento en comparación con el grupo de control (17,5 frente a 11,2 meses) y redujo significativamente la toxicidad cutánea (17,9% frente a 30,3% en la tasa general de efectos adversos cutáneos de grado > 2), lo que sugiere que es una estrategia segura y eficaz para retrasar la resistencia [[24]].
CAPCET, un ensayo de fase II abierto (n = 168), confirmó que la mPFS de mCapOx (capecitabina 1000 mg/m2 por vía oral dos veces al día durante los días 1-7 y oxaliplatino 85 mg/m2 por vía intravenosa el día 1) más cetuximab fue comparable a la de mFOLFOX6 más cetuximab (12,7 frente a 12,0 meses), según los datos preliminares presentados en ASCO [[25]]. El nuevo régimen mejora significativamente la comodidad al no requerir bomba.
Basándose en la evidencia actual, la quimioterapia estándar con doble fármaco combinada con un anticuerpo anti-EGFR sigue siendo la opción de primera línea preferida para el cáncer colorrectal metastásico (mCRC) de lado izquierdo con RAS/BRAF salvaje. Además, el régimen mCapOx más cetuximab podría considerarse una alternativa prioritaria para los pacientes que prefieren el tratamiento ambulatorio para evitar las molestias de las bombas de infusión, y se justifica un ensayo de fase III.
Inhibidor de la tirosina quinasa del VEGFR (VEGFR-TKI) oral en la terapia de primera línea para el mCRC con RAS/BRAF salvaje
ANCHOR, un ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado de fase III (n = 748), compara la eficacia de anlotinib (un VEGFR-TKI oral) frente a bevacizumab (un anticuerpo anti-VEGF) con la quimioterapia estándar de primera línea en pacientes con mCRC con RAS/BRAF salvaje. Como se informó en ASCO, la mPFS en el grupo de anlotinib y bevacizumab fue comparable (11,04 frente a 11,04 meses, HR 1,00, IC del 95%: 0,84–1,18). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento graves (TRAE) se produjeron en 143 (38,34%) de 373 pacientes en el grupo de anlotinib y en 129 de 375 (34,40%) pacientes en el grupo de bevacizumab [[26]]. Los resultados proporcionan una nueva opción de tratamiento para pacientes con mCRC con RAS/BRAF salvaje no resecable. Si bien el bevacizumab intravenoso o los anticuerpos anti-EGFR combinados con la quimioterapia con doble fármaco siguen siendo los regímenes estándar convencionales de primera línea, el estudio ANCHOR eleva los VEGFR-TKI orales a una alternativa viable. Se recomienda particularmente anlotinib como opción de primera línea para los pacientes que prefieren la comodidad de la administración oral, aquellos con acceso venoso deficiente que buscan evitar los catéteres venosos centrales, o los pacientes que requieren un programa de tratamiento ambulatorio más flexible, ofreciendo una eficacia no inferior a la terapia antiangiogénica intravenosa estándar.
Inmunoterapia en la terapia de tercera línea para el mCRC pMMR/MSS
STELLAR-303, un ensayo aleatorizado, abierto, de fase III (n = 901), comparó la eficacia de zanzalintinib (un nuevo inhibidor de múltiples quinasas receptoras de tirosina) + atezolizumab (un anticuerpo anti-PD-L1) frente a regorafenib (un inhibidor de múltiples quinasas receptoras de tirosina). El grupo de zanzalintinib + atezolizumab mejoró significativamente la mOS (10,9 frente a 9,4 meses; HR 0,80, IC del 95%: 0,69–0,93, p = 0,0045) y la mPFS (3,7 frente a 2,0 meses; HR 0,68, IC del 95%: 0,59–0,79) en comparación con el grupo de regorafenib. Los TRAE de grado 3/4 se produjeron en el 59% del grupo de combinación y en el 37% del grupo de monoterapia [[27]]. Los resultados indicaron que la inmunoterapia con terapia dirigida podría proporcionar beneficios para la supervivencia en pacientes con fracaso de la terapia de segunda línea.
Estrategia de tratamiento con anticuerpo anti-EGFR con quimioterapia en la terapia de primera línea del mCRC con RAS salvaje: desintensificación y optimización
La investigación en 2025 cambió el enfoque de la intensificación del tratamiento al valor de las estrategias de desintensificación e intermitentes.
TRIPLETE, un ensayo de fase III (n = 435), comparó la quimioterapia intensificada (mFOLFOXIRI, triple) más panitumumab frente a la quimioterapia estándar (mFOLFOX, doble) más panitumumab en pacientes con mCRC con RAS/BRAF salvaje. Los resultados mostraron que la mOS para el grupo intensificado fue inferior a la del grupo de control (33,3 frente a 41,1 meses; HR 0,79, IC del 95%: 0,63–0,99, p = 0,049) [[23]]. Los resultados de la OS mostraron que el grupo intensificado no solo no demostró un beneficio para la supervivencia, sino que también limitó los tratamientos posteriores debido a una mayor toxicidad.
IMPROVE, un ensayo de fase II, abierto (n = 69), exploró una estrategia intermitente: tratamiento de inducción seguido de una pausa en panitumumab después del control de la enfermedad, reintroduciéndolo al momento de la progresión. Los resultados mostraron que el grupo intermitente prolongó significativamente la PFS durante el tratamiento en comparación con el grupo de control (17,5 frente a 11,2 meses) y redujo significativamente la toxicidad cutánea (17,9% frente a 30,3% en la tasa general de efectos adversos relacionados con la piel de grado > 2), lo que sugiere que es una estrategia segura y eficaz para retrasar la resistencia [[24]].
CAPCET, un ensayo de fase II, abierto (n = 168), confirmó que la mPFS de mCapOx (capecitabina 1000 mg/m2 por vía oral dos veces al día del día 1 al 7, y oxaliplatino 85 mg/m2 por vía intravenosa el día 1) más cetuximab fue comparable a la del mFOLFOX6 tradicional más cetuximab (12,7 frente a 12,0 meses), según los datos preliminares presentados en ASCO [[25]]. El nuevo régimen mejora significativamente la comodidad al no requerir bombas.
Basándose en la evidencia actual, la quimioterapia estándar con doble fármaco combinada con un anticuerpo anti-EGFR sigue siendo la opción de primera línea preferida para el mCRC de lado izquierdo con RAS/BRAF salvaje. Además, el régimen mCapOx más cetuximab podría considerarse una alternativa prioritaria para los pacientes que prefieren el tratamiento ambulatorio para evitar las molestias de las bombas de infusión, y se justifica un ensayo de fase III.
Inhibidor de la tirosina quinasa del VEGFR (VEGFR-TKI) oral en la terapia de primera línea para el mCRC con RAS/BRAF salvaje
ANCHOR, un ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado de fase III (n = 748), compara la eficacia de anlotinib (un VEGFR-TKI oral) frente a bevacizumab (un anticuerpo anti-VEGF) con la quimioterapia estándar de primera línea en pacientes con mCRC con RAS/BRAF salvaje. Como se informó en ASCO, la mPFS en el grupo de anlotinib y bevacizumab fue comparable (11,04 frente a 11,04 meses, HR 1,00, IC del 95%: 0,84–1,18). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento graves (TRAE) se produjeron en 143 (38,34%) de 373 pacientes en el grupo de anlotinib y en 129 de 375 (34,40%) pacientes en el grupo de bevacizumab [[26]]. Los resultados proporcionan una nueva opción de tratamiento para pacientes con mCRC con RAS/BRAF salvaje no resecable. Si bien el bevacizumab intravenoso o los anticuerpos anti-EGFR combinados con la quimioterapia con doble fármaco siguen siendo los regímenes estándar convencionales de primera línea, el estudio ANCHOR eleva los VEGFR-TKI orales a una alternativa viable. Se recomienda particularmente anlotinib como opción de primera línea para los pacientes que prefieren la comodidad de la administración oral, aquellos con acceso venoso deficiente que buscan evitar los catéteres venosos centrales, o los pacientes que requieren un programa de tratamiento ambulatorio más flexible, ofreciendo una eficacia no inferior a la terapia antiangiogénica intravenosa estándar.
Inmunoterapia en la terapia de tercera línea para el mCRC pMMR/MSS
STELLAR-303, un ensayo aleatorizado, abierto, de fase III (n = 901), comparó la eficacia de zanzalintinib (un nuevo inhibidor de múltiples quinasas receptoras de tirosina) + atezolizumab (un anticuerpo anti-PD-L1) frente a regorafenib (un inhibidor de múltiples quinasas receptoras de tirosina). El grupo de zanzalintinib + atezolizumab mejoró significativamente la mOS (10,9 frente a 9,4 meses; HR 0,80, IC del 95%: 0,69–0,93, p = 0,0045) y la mPFS (3,7 frente a 2,0 meses; HR 0,68, IC del 95%: 0,59–0,79) en comparación con el grupo de regorafenib. Los TRAE de grado 3/4 se produjeron en el 59% del grupo de combinación y en el 37% del grupo de monoterapia [[27]]. Los resultados indicaron que la inmunoterapia con terapia dirigida podría proporcionar beneficios para la supervivencia en pacientes con fracaso de la terapia de segunda línea.
Integración de la terapia sistémica con cirugía y radioterapia
Radioterapia e inmunoterapia en el cáncer colorrectal localmente avanzado (LARC)
El LARC se caracteriza por tumores clasificados como T3 o T4, o la presencia de enfermedad con afectación ganglionar, en ausencia de metástasis [[28]]. Las guías actuales de ASCO abogan por la terapia neoadyuvante total (TNT), integrando un tratamiento con CAPOX o FOLFOX como base de la quimioterapia con quimiorradioterapia (QRT), seguido de cirugía de resección mesorrectal total o vigilancia activa, para pacientes que presenten LARC pMMR/MSS [[29]]. A pesar de este enfoque multimodal, un metaanálisis reciente demuestra que la tasa de respuesta patológica completa (pCR) sigue siendo modesta, de aproximadamente el 20,9% [[30]]. Esta limitación ha impulsado las investigaciones sobre la eficacia de la incorporación de inhibidores de PD-1 en los regímenes de quimioterapia neoadyuvante.
POLARSTAR, un ensayo aleatorizado de fase II (n = 186), exploró la eficacia y la seguridad de la combinación de radiación e inhibidor del punto de control inmunitario. Los pacientes de ocho centros se asignaron aleatoriamente para recibir QRT neoadyuvante + bloqueo de PD-1 concurrente/secuencial o QRT neoadyuvante sola. Los resultados mostraron que la tasa de pCR en el grupo de QRT más bloqueo de PD-1 secuencial fue significativamente mayor que en el grupo de QRT sola (29,5% frente a 12,9%; RR 2,287, IC del 95%: 1,076–4,861, p = 0,024). Curiosamente, la administración concurrente no produjo una mejora estadísticamente significativa (25,4% frente a 12,9%; riesgo relativo [RR] 1,968, IC del 95%: 0,909–4,263, p = 0,076). Es importante destacar que la adición de bloqueo de PD-1 no planteó problemas de seguridad sustanciales, ya que no se observaron diferencias significativas entre los grupos experimental y de control con respecto a las reacciones adversas, las complicaciones quirúrgicas o la progresión de la enfermedad [[31]]. Los resultados muestran que la adición de bloqueo de PD-1 después de la QRT neoadyuvante aumenta la tasa de pCR para los pacientes con LARC y no plantea problemas de seguridad sustanciales.
SPRING-01, un ensayo aleatorizado, unicéntrico, abierto, de fase II (n = 98), evaluó la adición del inhibidor de PD-1 sintilimab a la radioterapia de curso corto (SCRT) seguida de CAPOX. El grupo que recibió sintilimab más CAPOX logró una tasa de pCR significativamente mayor que el grupo de CAPOX solo (29% frente a 16%, p = 0,015). Además, la integración de la inmunoterapia no aumentó sustancialmente la toxicidad general; la incidencia de eventos adversos de grado 3-4 fue comparable entre los dos grupos (33% frente a 35%) [[32]].
UNION TNT, un ensayo multicéntrico, de un solo brazo, abierto, de fase II (n = 45), exploró la eficacia y la seguridad de la adición del inhibidor del VEGFR fruquintinib y el inhibidor de PD-L1 adebrelimab a la SCRT seguida de CAPOX como TNT para pacientes con LARC de alto riesgo. Los resultados mostraron que la estrategia de tratamiento proporcionó una impresionante tasa general de respuesta completa (CR) del 65% entre los pacientes evaluables. Específicamente, para el grupo que se sometió a cirugía, la tasa de pCR fue del 63,16%, junto con una tasa de resección R0 del 100%. En cuanto a la seguridad, los eventos adversos de grado 3-4 se produjeron en el 47,1% de los pacientes. Es importante destacar que se informaron cuatro eventos adversos graves de perforación intestinal, aunque todos estos pacientes se sometieron posteriormente a una intervención quirúrgica y lograron una pCR [[33]], lo que indica que la adición de terapia antiangiogénica dirigida y bloqueo de PD-L1 a la QRT neoadyuvante y la quimioterapia produce una tasa de pCR muy favorable para el LARC de alto riesgo, mientras que el perfil de seguridad, particularmente con respecto a la toxicidad gastrointestinal grave, requiere una gestión y un control cuidadosos.
En conjunto, estos hallazgos respaldan firmemente la integración del bloqueo de PD-1 en la terapia neoadyuvante estándar para el LARC y justifican una mayor validación a través de ensayos de fase III a gran escala. Basándose en esta prometedora base, la optimización de estos regímenes mediante la incorporación de terapias dirigidas, como los agentes antiangiogénicos, representa un próximo paso fundamental para maximizar aún más los resultados inmunoterapéuticos.
Terapia sistémica combinada con cirugía o ablación local para el mCRC
La eficacia del tratamiento médico sistémico está fundamentalmente ligada a su capacidad para facilitar las intervenciones locales con fines curativos para la enfermedad metastásica. En 2025, varios ensayos clave delinearon aún más la integración óptima de los regímenes sistémicos con las estrategias quirúrgicas y de ablación local, particularmente para las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal.
COLLISION, un ensayo aleatorizado de fase III (n = 300), exploró la eficacia y la seguridad de la ablación térmica frente a la resección quirúrgica estándar en pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal limitadas (≤ 10 lesiones) y de pequeño tamaño (≤ 3 cm). Con una mediana de seguimiento de 28,9 meses, el ensayo se interrumpió prematuramente después de cumplir los criterios preespecificados de no inferioridad y mayor seguridad. Los resultados mostraron que la supervivencia global (SG) en el grupo de ablación térmica fue no inferior a la del grupo de resección quirúrgica (la mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los dos grupos; HR 1,05, IC del 95%: 0,69–1,58, p = 0,83). Además, el control local fue comparable entre las dos estrategias de tratamiento (HR 0,13, IC del 95%: 0,02–1,06, p = 0,057). En cuanto a la seguridad, tanto los eventos adversos generales (19% frente a 46%, p < 0,0001) como los eventos adversos graves (7% frente a 20%) fueron significativamente menores en el grupo de ablación térmica, y se produjeron 3 muertes relacionadas con el tratamiento (2%) en el grupo de resección quirúrgica [[34]]. Los resultados muestran que la ablación térmica ofrece resultados de supervivencia no inferiores y un perfil de seguridad significativamente mejor en comparación con la resección quirúrgica, lo que indica que debe considerarse una opción de tratamiento individualizada preferida para pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal de bajo volumen.
TransMet, un ensayo aleatorizado de fase, abierto (n = 94), exploró la eficacia y la seguridad del trasplante hepático combinado con quimioterapia frente a la quimioterapia sola. Los pacientes con metástasis hepáticas únicas, irresecables de forma permanente, de cáncer colorrectal (CCR) no mutado en el gen BRAF y que respondían a la quimioterapia sistémica, se asignaron aleatoriamente para recibir trasplante hepático + quimioterapia o para continuar con quimioterapia sola. Los resultados mostraron que la tasa de supervivencia global (SG) a los 5 años en el grupo de trasplante hepático + quimioterapia fue significativamente mayor que en el grupo de quimioterapia sola (56,6% frente a 12,6%; HR 0,37, IC del 95%: 0,21–0,65, p = 0,0003). Es importante destacar que la integración del trasplante hepático no planteó problemas de seguridad adicionales importantes en comparación con la atención estándar, aunque se informó de una muerte posoperatoria debido a un fallo multiorgánico en el grupo de trasplante [[35]]. Los resultados muestran que la combinación de trasplante hepático con quimioterapia mejora significativamente la supervivencia a largo plazo en pacientes altamente seleccionados con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal irresecables de forma permanente, lo que indica que es una nueva opción terapéutica estándar.
En conjunto, la integración de la quimioterapia sistémica con intervenciones locales personalizadas optimiza la supervivencia a largo plazo al tiempo que mantiene perfiles de seguridad aceptables. De cara al futuro, el papel preciso y el alcance de la consolidación local en entornos oligometastásicos requieren una validación prospectiva adicional. Se espera que el ensayo de fase III en curso, Alliance A022101/NRG-GI009, que evalúa la terapia ablativa total combinada con regímenes sistémicos estándar [[36]], proporcione pruebas definitivas para establecer un paradigma curativo multimodal estándar en el cáncer colorrectal metastásico limitado (mCRC).
Radioterapia e inmunoterapia en el cáncer colorrectal localmente avanzado (CCLAL)
El CCLAL se caracteriza por tumores clasificados como T3 o T4, o por la presencia de enfermedad con afectación ganglionar, en ausencia de metástasis [[28]]. Las guías actuales de la ASCO recomiendan la terapia neoadyuvante total (TNT), que integra un tratamiento de quimioterapia con CAPOX o FOLFOX con quimiorradioterapia (QRT), seguido de cirugía de resección mesorrectal total o vigilancia activa, para pacientes con CCLAL pMMR/MSS [[29]]. A pesar de este enfoque multimodal, un metaanálisis reciente demuestra que la tasa de respuesta patológica completa (RPC) sigue siendo modesta, de aproximadamente el 20,9% [[30]]. Esta limitación ha impulsado investigaciones sobre la eficacia de la incorporación de inhibidores de PD-1 en los regímenes de quimioterapia neoadyuvante.
POLARSTAR, un ensayo aleatorizado de fase II (n = 186), exploró la eficacia y la seguridad de la combinación de radiación e inhibidor del punto de control inmunitario. Los pacientes de ocho centros se asignaron aleatoriamente para recibir quimiorradiación neoadyuvante + bloqueo de PD-1 concurrente/secuencial o quimiorradiación neoadyuvante sola. Los resultados mostraron que la tasa de RPC en el grupo de QRT más anti-PD-1 secuencial fue significativamente mayor que en el grupo de QRT sola (29,5% frente a 12,9%; RR 2,287, IC del 95%: 1,076–4,861, p = 0,024). Es interesante destacar que la administración concurrente no produjo una mejora estadísticamente significativa (25,4% frente a 12,9%; riesgo relativo [RR] 1,968, IC del 95%: 0,909–4,263, p = 0,076). Es importante destacar que la adición de bloqueo de PD-1 no planteó problemas de seguridad adicionales importantes, ya que no se observaron diferencias significativas entre los grupos experimental y de control en cuanto a reacciones adversas, complicaciones quirúrgicas o progresión de la enfermedad [[31]]. Los resultados muestran que la adición de bloqueo de PD-1 después de la quimiorradiación neoadyuvante aumenta la tasa de RPC en pacientes con CCLAL y no plantea problemas de seguridad adicionales importantes.
SPRING-01, un ensayo aleatorizado, unicéntrico, abierto, de fase II (n = 98), evaluó la adición del inhibidor de PD-1 sintilimab a la radioterapia de curso corto (RCR) seguida de CAPOX. El grupo que recibió sintilimab más CAPOX logró una tasa de RPC significativamente mayor que el grupo que recibió CAPOX solo (29% frente a 16%, p = 0,015). Además, la integración de la inmunoterapia no aumentó sustancialmente la toxicidad general; la incidencia de eventos adversos de grado 3-4 fue comparable entre los dos grupos (33% frente a 35%) [[32]].
UNION TNT, un ensayo multicéntrico, de un solo brazo, abierto, de fase II (n = 45), exploró la eficacia y la seguridad de la adición del inhibidor de VEGFR fruquintinib y el inhibidor de PD-L1 adebrelimab a la RCR seguida de CAPOX como TNT para pacientes con CCLAL de alto riesgo. Los resultados mostraron que la estrategia de tratamiento proporcionó una impresionante tasa general de respuesta completa (RC) del 65% entre los pacientes evaluables. Concretamente, en el grupo que se sometió a cirugía, la tasa de RPC fue del 63,16%, junto con una tasa de resección R0 del 100%. En cuanto a la seguridad, se produjeron eventos adversos de grado 3-4 en el 47,1% de los pacientes. Es importante destacar que se informaron cuatro eventos adversos graves de perforación intestinal, aunque todos estos pacientes se sometieron posteriormente a una intervención quirúrgica y lograron una RPC [[33]], lo que indica que la adición de terapia antiangiogénica dirigida y bloqueo de PD-L1 a la RCR neoadyuvante y la quimioterapia produce una tasa de RPC muy favorable en el CCLAL de alto riesgo, al tiempo que el perfil de seguridad, en particular en lo que respecta a la toxicidad gastrointestinal grave, requiere una gestión y un control cuidadosos.
En conjunto, estos hallazgos respaldan firmemente la integración del bloqueo de PD-1 en el tratamiento neoadyuvante estándar para el CCLAL y justifican una validación adicional a través de ensayos de fase III a gran escala. Basándose en esta prometedora base, la optimización de estos regímenes mediante la incorporación de terapias dirigidas, como los agentes antiangiogénicos, representa un próximo paso fundamental para maximizar aún más los resultados inmunoterapéuticos.
Terapia sistémica combinada con cirugía o ablación local para el mCRC
La eficacia del tratamiento médico sistémico está fundamentalmente ligada a su capacidad para facilitar las intervenciones locales con fines curativos en la enfermedad metastásica. En 2025, varios ensayos clave delimitaron aún más la integración óptima de los regímenes sistémicos con las estrategias quirúrgicas y de ablación local, en particular para las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal.
COLLISION, un ensayo aleatorizado de fase III (n = 300), exploró la eficacia y la seguridad de la ablación térmica frente a la resección quirúrgica estándar en pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal limitadas (≤ 10 lesiones) y de pequeño tamaño (≤ 3 cm). Con una mediana de seguimiento de 28,9 meses, el ensayo se interrumpió prematuramente después de cumplir los criterios preespecificados de no inferioridad y mayor seguridad. Los resultados mostraron que la supervivencia global (SG) en el grupo de ablación térmica fue no inferior a la del grupo de resección quirúrgica (la mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los dos grupos; HR 1,05, IC del 95%: 0,69–1,58, p = 0,83). Además, el control local fue comparable entre las dos estrategias de tratamiento (HR 0,13, IC del 95%: 0,02–1,06, p = 0,057). En cuanto a la seguridad, tanto los eventos adversos generales (19% frente a 46%, p < 0,0001) como los eventos adversos graves (7% frente a 20%) fueron significativamente menores en el grupo de ablación térmica, y se produjeron 3 muertes relacionadas con el tratamiento (2%) en el grupo de resección quirúrgica [[34]]. Los resultados muestran que la ablación térmica ofrece resultados de supervivencia no inferiores y un perfil de seguridad significativamente mejor en comparación con la resección quirúrgica, lo que indica que debe considerarse una opción de tratamiento individualizada preferida para pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal de bajo volumen.
TransMet, un ensayo aleatorizado de fase, abierto (n = 94), exploró la eficacia y la seguridad del trasplante hepático combinado con quimioterapia frente a la quimioterapia sola. Los pacientes con metástasis hepáticas únicas, irresecables de forma permanente, de cáncer colorrectal (CCR) no mutado en el gen BRAF y que respondían a la quimioterapia sistémica, se asignaron aleatoriamente para recibir trasplante hepático + quimioterapia o para continuar con quimioterapia sola. Los resultados mostraron que la tasa de supervivencia global (SG) a los 5 años en el grupo de trasplante hepático + quimioterapia fue significativamente mayor que en el grupo de quimioterapia sola (56,6% frente a 12,6%; HR 0,37, IC del 95%: 0,21–0,65, p = 0,0003). Es importante destacar que la integración del trasplante hepático no planteó problemas de seguridad adicionales importantes en comparación con la atención estándar, aunque se informó de una muerte posoperatoria debido a un fallo multiorgánico en el grupo de trasplante [[35]]. Los resultados muestran que la combinación de trasplante hepático con quimioterapia mejora significativamente la supervivencia a largo plazo en pacientes altamente seleccionados con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal irresecables de forma permanente, lo que indica que es una nueva opción terapéutica estándar.
En conjunto, la integración de la quimioterapia sistémica con intervenciones locales personalizadas optimiza la supervivencia a largo plazo al tiempo que mantiene perfiles de seguridad aceptables. De cara al futuro, el papel preciso y el alcance de la consolidación local en entornos oligometastásicos requieren una validación prospectiva adicional. Se espera que el ensayo de fase III en curso, Alliance A022101/NRG-GI009, que evalúa la terapia ablativa total combinada con regímenes sistémicos estándar [[36]], proporcione pruebas definitivas para establecer un paradigma curativo multimodal estándar en el cáncer colorrectal metastásico limitado (mCRC).
Exploración de la terapia guiada por ctDNA y la enfermedad residual mínima (ERM)
Con la maduración de la tecnología de biopsia líquida, el ctDNA ha evolucionado de una herramienta de investigación a un biomarcador fundamental para la gestión integral del CCR. Se han desarrollado dos metodologías principales para la detección de ERM basada en ctDNA: estrategias informadas por el tumor, que identifican mutaciones específicas del tumor mediante el secuenciamiento inicial de tejidos para guiar el seguimiento del ctDNA, y enfoques agnósticos del tumor, que utilizan paneles predefinidos para detectar alteraciones genómicas o epigenómicas comunes asociadas al cáncer directamente a partir del plasma sin análisis previo de tejidos [[37]]. En 2025, la publicación de múltiples estudios clave consolidó aún más el ctDNA como un factor pronóstico robusto, al tiempo que reveló las complejidades de guiar la intervención clínica; es decir, si bien la estratificación pronóstica está establecida, la utilidad predictiva para la modificación del tratamiento sigue siendo un desafío.
Etapa de tratamiento adyuvante: el dilema de las estrategias de intervención
En el entorno adyuvante postoperatorio para el CCR en estadio temprano a medio, adaptar la intensidad del tratamiento en función del estado del ctDNA es un área importante de investigación. Sin embargo, varios estudios de fase III publicados en 2025 sugieren que el simple ajuste de la intensidad de la quimioterapia en función de la positividad de la ERM aún no se ha traducido en beneficios de supervivencia definitivos.
DYNAMIC‐III, un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase II/III (n = 961), puso a prueba los límites de la intensificación del tratamiento basada en el ctDNA en pacientes con cáncer de colon en estadio III. Para los pacientes de alto riesgo con ctDNA positivo en el período posoperatorio, se intentó mejorar la quimioterapia adyuvante, pasando de la quimioterapia estándar con FOLFOX a FOLFOXIRI (quimioterapia con tres fármacos). Desafortunadamente, el estudio presentado en ASCO no cumplió su objetivo primario. En 259 pacientes con ctDNA positivo, incluso con un tratamiento más intensificado (FOLFOXIRI), la supervivencia libre de recurrencia (SLR) a 2 años fue del 52% (n = 129), sin una diferencia significativa en comparación con el grupo de tratamiento estándar (61%, n = 130) (HR 1.11, IC del 90%: 0.83–1.48, p = 0.6) [[38]]. En 702 pacientes con ctDNA negativo, la reducción de la intensidad del tratamiento disminuyó el uso de oxaliplatino (34.8% frente a 88.6%, RR 0.41, p < 0.001) y las hospitalizaciones (8.5% frente a 13.2%, RR 0.64, p = 0.047), pero arrojó una SLR ligeramente inferior en comparación con el tratamiento estándar (85.3% frente a 88.1%, diferencia absoluta −2.8%, IC del 95%: −8%–2.3%), sin alcanzar el margen de no inferioridad, lo que impidió confirmar la no inferioridad. En comparación, sin embargo, para el subgrupo de bajo riesgo T1-3N1, el tratamiento con menor intensidad tuvo una SLR a 3 años comparable a la del grupo de tratamiento estándar (91.0% frente a 93.2%, diferencia absoluta −2.2%, IC del 95%: −7.2% a 2.7%) [[39]].
PEGASUS, un ensayo multicéntrico e iniciado por los investigadores (n = 135), exploró los beneficios adyuvantes guiados por el ctDNA en pacientes con CRC de alto riesgo en estadio II/III. En este estudio, 100 pacientes con ctDNA negativo recibieron 6 meses de monoterapia con capecitabina, mientras que 35 pacientes con ctDNA positivo recibieron 3 meses de terapia combinada con CAPOX. Según los resultados presentados en ESMO, después de un seguimiento medio de 33.5 meses, se produjeron 12 recurrencias en pacientes con ctDNA negativo (tasa de supervivencia libre de enfermedad a 2 años del 88%, sin alcanzar el umbral preespecificado del 92%). Entre los 35 pacientes con ctDNA positivo, se observaron 13 (37%) recurrencias. Aunque no se cumplió el objetivo primario de superioridad, el riesgo de recurrencia observado en los pacientes con ctDNA positivo fue mucho mayor que en los pacientes con ctDNA negativo (tasa de tiempo hasta la recurrencia a 2 años: 61.5% frente a 87.6%, HR 3.22, IC del 95%: 1.20–7.96, p = 0.0013), y los pacientes que pasaron a tener un resultado negativo con el tratamiento tuvieron un pronóstico significativamente mejor [[40]].
ALTAIR, un ensayo de fase III doble ciego, seleccionó a pacientes del estudio GALAXY que presentaban ctDNA positivo de forma persistente después de la cirugía, pero que estaban libres de recurrencia radiológica (n = 243), y los asignó aleatoriamente a TAS-102 o placebo. Los resultados mostraron que TAS-102 no logró mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en la población general (SLP mediana: 9.30 frente a 5.55 meses, HR 0.79, IC del 95%: 0.60–1.05, p = 0.107), según los datos presentados en ESMO. Sin embargo, se observó un beneficio significativo en el subgrupo de pacientes con estadio IV/M1a resecado (n = 66, HR 0.53, p = 0.012), lo que sugiere una sensibilidad diferencial a la intervención sobre la enfermedad residual mínima (ERM) en los diferentes estadios de la enfermedad [[41]].
El fracaso de los ensayos clave, como DYNAMIC‐III y PEGASUS, en alcanzar sus objetivos primarios de superioridad, exige una reevaluación crítica de las estrategias de intervención guiadas por la ERM. En primer lugar, estos resultados ponen de manifiesto que, si bien la positividad del ctDNA indica una alta agresividad biológica, la mera intensificación de la quimioterapia convencional puede haber alcanzado un límite de eficacia, lo que exige intervenciones como la terapia dirigida o la inmunoterapia. Lo que es más importante, un determinado grupo de pacientes con positividad del ctDNA en el período posoperatorio puede reflejar clones micrometastásicos inherentemente resistentes a la quimioterapia; por lo tanto, superar este obstáculo biológico puede requerir un cambio de paradigma, pasando de la intensificación citotóxica a la integración de nuevos mecanismos. En segundo lugar, los eventos recurrentes observados en los grupos de ctDNA negativo de estos ensayos ponen de manifiesto la limitación crítica de la sensibilidad actual de los ensayos. Confiar en un único umbral para la negatividad del ctDNA conlleva el riesgo de generar falsos negativos, especialmente en tumores que no se desprenden o en enfermedades con una carga extremadamente baja, lo que hace que la reducción brusca del tratamiento sea peligrosa. Por el contrario, la seguridad de la reducción de la intensidad del tratamiento en pacientes con ctDNA negativo requiere una cuidadosa selección de los pacientes, especialmente dentro de los subgrupos de bajo riesgo. En tercer lugar, confiar en una única instantánea posoperatoria puede no captar la ventana terapéutica óptima. Si está disponible, los diseños de ensayos futuros pueden incorporar la cinética longitudinal de la eliminación del ctDNA, como la evaluación de los cambios dinámicos durante y justo después de la intervención temprana, en lugar de depender de los resultados binarios iniciales.
Aunque los estudios de intervención con quimioterapia han arrojado resultados mixtos, el valor del ctDNA en el seguimiento de la recurrencia y la guía de las decisiones quirúrgicas se ha validado firmemente.
FIND, un ensayo aleatorizado multicéntrico prospectivo de fase III (n = 728), incluyó a pacientes con CRC no metastásico en el período posoperatorio, y comparó el seguimiento de la metilación del ctDNA con el seguimiento estándar tradicional. Los resultados presentados en ESMO mostraron que la estrategia de seguimiento guiada por el ctDNA aumentó significativamente la proporción de pacientes con recurrencia que recibieron una resección curativa de las metástasis (50% frente a 22.6%, RR 2.214, IC del 95%: 1.060–4.780, p = 0.034), lo que se tradujo directamente en posibles beneficios para la supervivencia [[42]].
INTERCEPT, un estudio prospectivo (n = 1301), analizó los cambios dinámicos en los pacientes con CRC en estadio I-IV con ctDNA positivo (n = 402). Según lo informado en ASCO, el estudio encontró que la terapia adyuvante podía convertir aproximadamente al 26% (20/77) de los pacientes con ctDNA positivo en el período posoperatorio a negativo, y esta eliminación del ctDNA se correlacionó fuertemente con una mejor supervivencia a largo plazo. En contraste, la eliminación espontánea del ctDNA fue poco frecuente (4%), y la eliminación persistente del ctDNA fue aún más rara (1.7%), lo que establece la eliminación del ctDNA como un objetivo principal de eficacia temprana para la terapia adyuvante [[43]].
En el CRC avanzado, el ctDNA se ha convertido en una herramienta crucial para guiar la toma de decisiones sobre el tratamiento, especialmente en lo que respecta a la reintroducción de las terapias anti-EGFR.
CITRIC, un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado de fase II (n = 114), confirmó que, tras la resistencia al tratamiento anti-EGFR de primera línea, la reintroducción de cetuximab + irinotecán mejoró los resultados, pero solo en los pacientes en los que las pruebas de ctDNA confirmaron un estado RAS/BRAF salvaje. Esta estrategia mejoró la tasa de control de la enfermedad (24% frente a 12%, p = 0.01), la SLP (4.8 frente a 2.7 meses, HR 0.6, IC del 95%: 0.35–1.03, p = 0.06) y la SO (11.3 frente a 7.4 meses, HR 0.8, IC del 95%: 0.44–1.57, p = 0.6), según los datos preliminares presentados en ESMO [[44]].
PARERE, un ensayo aleatorizado de fase II, abierto, multicéntrico (n = 213), comparó panitumumab con regorafenib en pacientes con CRC metastásico con resistencia al tratamiento anti-EGFR de primera línea, específicamente en aquellos en los que se confirmó el estado RAS/BRAF salvaje mediante ctDNA. Los resultados presentados en ESMO mostraron que panitumumab fue superior a regorafenib en la tasa de respuesta objetiva (TRO) (TRO1: 16% frente a 2%, p < 0.01; TRO2: 17% frente a 0%, p < 0.01), la DCR (DCR1: 59% frente a 32%, p < 0.01; DCR2: 56% frente a 37%, p = 0.02) y la SLP (SLP1: 4.2 frente a 2.3 meses, p = 0.128; SLP2: 3.9 frente a 2.7 meses, p = 0.026) [[45]].
Estos hallazgos ponen de manifiesto que la reintroducción indiscriminada de la terapia anti-EGFR ofrece pocos beneficios. La biopsia líquida sirve como una herramienta eficaz para la selección negativa. Solo cuando las pruebas de ctDNA confirman la desaparición completa de las mutaciones de resistencia (RAS/BRAF/dominio extracelular de EGFR) y el tumor vuelve a un estado salvaje, la estrategia de reintroducción puede traducirse verdaderamente en beneficios para la supervivencia.
En el entorno adyuvante para el CRC en estadio temprano a medio, la adaptación de la intensidad del tratamiento en función del estado del ctDNA es un área importante de investigación. Sin embargo, varios estudios de fase III publicados en 2025 sugieren que la simple adaptación de la intensidad de la quimioterapia en función de la positividad de la ERM aún no se ha traducido en beneficios definitivos para la supervivencia.
ALTAIR, un ensayo de fase III, doble ciego, incluyó a pacientes del estudio GALAXY que presentaban niveles persistentemente positivos de ctDNA tras la cirugía, pero que estaban libres de recurrencia radiológica (n = 243), y se les asignó aleatoriamente a recibir TAS-102 o placebo. Los resultados mostraron que TAS-102 no logró mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en la población general (SLP mediana: 9,30 frente a 5,55 meses, HR 0,79, IC del 95%: 0,60–1,05, p = 0,107), según los datos presentados en ESMO. Sin embargo, se observó un beneficio significativo en el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio IV/M1a resecada (n = 66, HR 0,53, p = 0,012), lo que sugiere una sensibilidad diferencial a la intervención sobre la enfermedad residual mínima (ERM) en los diferentes estadios de la enfermedad [[41]].
El fracaso de ensayos clave como DYNAMIC-III y PEGASUS al alcanzar sus objetivos primarios de superioridad exige una reevaluación crítica de las estrategias de intervención guiadas por la ERM. En primer lugar, estos resultados ponen de manifiesto que, si bien la positividad del ctDNA indica una alta agresividad biológica, la mera intensificación de la quimioterapia convencional puede haber alcanzado un límite de eficacia, lo que hace necesaria la aplicación de intervenciones como la terapia dirigida o la inmunoterapia. Más importante aún, un determinado grupo de pacientes con positividad del ctDNA postoperatorio puede reflejar clones micrometastásicos inherentemente resistentes a la quimioterapia; por lo tanto, superar este obstáculo biológico puede requerir un cambio de paradigma, pasando de la escalada de los agentes citotóxicos a la integración de nuevos mecanismos. En segundo lugar, los eventos recurrentes observados en los brazos con ctDNA negativo de estos ensayos ponen de manifiesto la limitación crítica de la sensibilidad actual de los ensayos. Confiar en un único umbral para la negatividad del ctDNA conlleva el riesgo de generar falsos negativos, especialmente en tumores que no se desprenden o en enfermedades con una carga extremadamente baja, lo que hace que la desescalada brusca del tratamiento sea peligrosa. Por el contrario, la seguridad de la desescalada en pacientes con ctDNA negativo requiere una cuidadosa selección de pacientes, especialmente dentro de los subgrupos de bajo riesgo. En tercer lugar, confiar en una única instantánea postoperatoria puede no captar la ventana terapéutica óptima. Si está disponible, los diseños de ensayos futuros pueden incorporar la cinética longitudinal de la eliminación del ctDNA, como la evaluación de los cambios dinámicos durante y justo después de la intervención temprana, en lugar de depender de los resultados binarios iniciales.
Monitorización e intervención temprana
Aunque los estudios de intervención con quimioterapia arrojaron resultados mixtos, el valor del ctDNA en la monitorización de la recurrencia y la orientación de las decisiones quirúrgicas quedó firmemente validado.
FIND, un ensayo aleatorizado, multicéntrico y prospectivo de fase III (n = 728), incluyó a pacientes con CRC no metastásico en el período postoperatorio, y comparó la monitorización de la metilación del ctDNA con la monitorización estándar tradicional. Los resultados presentados en ESMO mostraron que la estrategia de monitorización guiada por ctDNA aumentó significativamente la proporción de pacientes con recurrencia que recibieron una resección curativa de las metástasis (50% frente a 22,6%, RR 2,214, IC del 95%: 1,060–4,780, p = 0,034), lo que se tradujo directamente en posibles beneficios para la supervivencia [[42]].
INTERCEPT, un estudio prospectivo (n = 1301), analizó los cambios dinámicos en los pacientes con CRC en estadio I-IV con ctDNA positivo (n = 402). Como se informó en ASCO, el estudio encontró que la terapia adyuvante podía convertir aproximadamente al 26% (20/77) de los pacientes con ctDNA positivo en el período postoperatorio a negativos, y esta eliminación del ctDNA se correlacionó fuertemente con una mejor supervivencia a largo plazo. En cambio, la eliminación espontánea del ctDNA fue poco frecuente (4%), y la eliminación persistente del ctDNA fue aún más rara (1,7%), lo que establece la eliminación del ctDNA como un punto final clave de eficacia temprana para la terapia adyuvante [[43]].
Orientación de precisión para la reintroducción de la terapia dirigida en líneas posteriores
En el CRC avanzado, el ctDNA se ha convertido en una herramienta crucial para guiar la toma de decisiones terapéuticas, especialmente en lo que respecta a la reintroducción de las terapias anti-EGFR.
CITRIC, un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y de fase II (n = 114), confirmó que, tras la resistencia a la terapia anti-EGFR de primera línea, la reintroducción de cetuximab + irinotecán mejoró los resultados, pero solo en los pacientes cuyo análisis de ctDNA confirmó un estado RAS/BRAF salvaje. Esta estrategia mejoró la tasa de control de la enfermedad (24% frente a 12%, p = 0,01), la SLP mediana (4,8 frente a 2,7 meses, HR 0,6, IC del 95%: 0,35–1,03, p = 0,06) y la SO mediana (11,3 frente a 7,4 meses, HR 0,8, IC del 95%: 0,44–1,57, p = 0,6) [[44]], según los datos preliminares presentados en ESMO.
PARERE, un ensayo abierto, multicéntrico y aleatorizado de fase II (n = 213), comparó panitumumab con regorafenib en pacientes con CRC metastásico que presentaban resistencia a la terapia anti-EGFR de primera línea, específicamente en aquellos en los que se confirmó un estado RAS/BRAF salvaje mediante el análisis de ctDNA. Los resultados presentados en ESMO mostraron que panitumumab fue superior a regorafenib en la TR (TR1: 16% frente a 2%, p < 0,01; TR2: 17% frente a 0%, p < 0,01), la DCR (DCR1: 59% frente a 32%, p < 0,01; DCR2: 56% frente a 37%, p = 0,02) y la SLP (SLP1: 4,2 frente a 2,3 meses, p = 0,128; SLP2: 3,9 frente a 2,7 meses, p = 0,026) [[45]].
Estos hallazgos ponen de manifiesto que la reintroducción indiscriminada de la terapia anti-EGFR ofrece beneficios limitados. La biopsia líquida sirve como una herramienta eficaz para la selección negativa. Solo cuando el análisis de ctDNA confirma la desaparición completa de las mutaciones de resistencia (RAS/BRAF/dominio extracelular de EGFR) y el tumor vuelve a un estado salvaje, la estrategia de reintroducción puede traducirse verdaderamente en beneficios para la supervivencia.
Superando los desafíos de la gestión dinámica espacio-temporal
El objetivo principal de la evaluación de la ERM es lograr una estratificación precisa de los pacientes. Si bien la identificación de pacientes con ERM positiva se ha vuelto técnicamente factible, el principal desafío ahora radica en elegir la estrategia de escalada adecuada. Queda por explorar si perfiles mutacionales específicos o diferentes niveles de ctDNA requieren una intensificación personalizada, como la terapia dirigida o la inmunoterapia, en lugar de un simple aumento de la quimioterapia.
Para los pacientes con ERM negativa, el principal obstáculo ya no es solo la tecnología, sino la biología tumoral. Más allá de la necesidad de una secuenciación profunda y sofisticados algoritmos bioinformáticos [[46], [47]], el fenotipo de no desprendimiento sigue siendo un importante obstáculo. Las micrometástasis latentes pueden liberar tan poco ADN que quedan por debajo del límite de detección. Por lo tanto, la negatividad de la prueba no implica necesariamente una negatividad biológica o una cura biológica. Para definir verdaderamente a los pacientes de bajo riesgo, es importante ir más allá de la genómica e incorporar la historia clínica, la imagenología y la patología. En concreto, la IA patológica puede descifrar el microentorno tumoral a partir de las láminas quirúrgicas, identificando características de alto riesgo como la invasión vascular que el ctDNA podría pasar por alto [[48]], lo que puede identificar a los pacientes con ctDNA negativo de alto riesgo [[49]].
Lo que es más importante, el riesgo no es estático. Dado que los tumores y sus microentornos evolucionan bajo la presión del tratamiento, una única evaluación instantánea es insuficiente. El campo se está moviendo hacia una vigilancia longitudinal, en la que las pruebas repetidas capturan la naturaleza dinámica de la enfermedad. Este cambio de una decisión única a un modelo de intervención continua requiere un cambio fundamental en la forma en que diseñamos los ensayos clínicos. Los ensayos tradicionales y rígidos ya no son adecuados. En cambio, necesitamos protocolos maestros adaptativos, como los ensayos de tipo "paraguas" o "plataforma", que permitan realizar ajustes terapéuticos en tiempo real tan pronto como se detecte una recurrencia molecular.
Contribuciones únicas de la investigación clínica china a la gestión global del CRC
Si bien los resultados de eficacia detallados de los ensayos individuales se han analizado en sus respectivas secciones moleculares anteriores, un análisis macroscópico revela que la investigación clínica china en 2025 contribuyó sistemáticamente al panorama global del CRC a través de las siguientes dimensiones estratégicas.
Transición de "seguidor rápido" a "colíder" en el desarrollo de fármacos
En el ámbito de los nuevos objetivos y las inmunoterapias, las innovaciones nacionales chinas han demostrado una competitividad global. El desarrollo independiente de inhibidores nacionales de KRAS G12C (por ejemplo, fulzerasib) y nuevas combinaciones inmunitarias (como el régimen Shu-Xin en el ensayo NeoShot) ilustra un cambio de paradigma. En lugar de depender de agentes importados, estos fármacos patentados chinos lograron profundas respuestas patológicas que se igualan e incluso superan los puntos de referencia establecidos por los regímenes de combinación internacionales. Este rápido desarrollo nacional no solo diversifica el arsenal terapéutico mundial, sino que también desempeña un papel vital en la mitigación de la accesibilidad a los fármacos y las cargas económicas en los países en desarrollo.
Enfoque estratégico en la accesibilidad clínica y la optimización ambulatoria
Otra característica de los ensayos clínicos chinos es su fuerte énfasis en la adaptación de los tratamientos de vanguardia a las realidades clínicas de gran volumen. Si bien los estudios internacionales a menudo se centran estrictamente en la escalada de la eficacia, la investigación china ha defendido de forma única la desescalada y la comodidad. Ensayos como CAPCET y ANCHOR utilizaron estratégicamente agentes dirigidos orales y regímenes sistémicos sin bomba. Estas innovaciones abordan directamente el cuello de botella práctico de la escasez de camas de hospital, lo que reduce significativamente la dependencia de la hospitalización y mejora la calidad de vida de los pacientes sin sacrificar los resultados oncológicos.
Transición de "seguidor rápido" a "colíder" en el desarrollo de fármacos
En el ámbito de los nuevos objetivos y las inmunoterapias, las innovaciones nacionales chinas han demostrado una competitividad global. El desarrollo independiente de inhibidores nacionales de KRAS G12C (por ejemplo, fulzerasib) y nuevas combinaciones inmunitarias (como el régimen Shu-Xin en el ensayo NeoShot) ilustra un cambio de paradigma. En lugar de depender de agentes importados, estos fármacos patentados chinos lograron profundas respuestas patológicas que se igualan e incluso superan los puntos de referencia establecidos por los regímenes de combinación internacionales. Este rápido desarrollo nacional no solo diversifica el arsenal terapéutico mundial, sino que también desempeña un papel vital en la mitigación de la accesibilidad a los fármacos y las cargas económicas en los países en desarrollo.
Enfoque estratégico en la accesibilidad clínica y la optimización ambulatoria
Otra característica de los ensayos clínicos chinos es su fuerte énfasis en la adaptación de los tratamientos de vanguardia a las realidades clínicas de gran volumen. Si bien los estudios internacionales a menudo se centran estrictamente en la escalada de la eficacia, la investigación china ha defendido de forma única la desescalada y la comodidad. Ensayos como CAPCET y ANCHOR utilizaron estratégicamente agentes dirigidos orales y regímenes sistémicos sin bomba. Estas innovaciones abordan directamente el cuello de botella práctico de la escasez de camas de hospital, lo que reduce significativamente la dependencia de la hospitalización y mejora la calidad de vida de los pacientes sin sacrificar los resultados oncológicos.
Conclusión
2025 en retrospectiva: la maduración de la precisión y la inmunoterapia
El año 2025 representa un período de gran importancia y transformación en el tratamiento de precisión del CRC. Hemos sido testigos de que la población dMMR/MSI-H entra oficialmente en la era de la inmunoterapia curativa; los objetivos antes intratables, como BRAF V600E y KRAS G12C, se han logrado atacar con éxito; y las vías de diagnóstico y tratamiento para la amplificación de HER-2 y los pacientes con RAS salvaje han alcanzado un nivel de refinamiento sin precedentes. En particular, la investigación original de alta calidad de China, ejemplificada por los estudios Neoshot y CAPCET y el desarrollo de inhibidores nacionales de KRAS, ha marcado una transición de la emulación al liderazgo, aportando pruebas fundamentales al panorama mundial del CRC.
Perspectivas de futuro: superando los desafíos de la gestión dinámica espacio-temporal
De cara al futuro, el paradigma de tratamiento para el CCRC está evolucionando rápidamente, pasando de una clasificación estática a una gestión de precisión dinámica. La era de depender del ctDNA para ajustar la intensidad de la quimioterapia está llegando a su fin. La dirección futura radica en la integración profunda de la subtipificación molecular y el seguimiento dinámico del ctDNA. Debemos ir más allá de simplemente detectar la recurrencia mediante el ctDNA para aprovechar la elaboración de perfiles moleculares en tiempo real para una intervención precisa con inmunoterapia o potentes nuevos agentes dirigidos. Esta estrategia de gestión individualizada y dinámicamente espacial y temporal promete impulsar la transición de la monitorización de la recurrencia a la curación de la recurrencia, logrando en última instancia resultados óptimos de supervivencia para cada paciente.
2025 en retrospectiva: La maduración de la terapia de precisión e inmunoterapia
El año 2025 representa un período clave de progreso y transformación en el tratamiento de precisión del CCRC. Hemos sido testigos de cómo la población dMMR/MSI-H ingresa oficialmente en la era de la inmunoterapia curativa; objetivos que antes eran intratables, como BRAF V600E y KRAS G12C, se han dirigido con éxito; y las vías diagnósticas y terapéuticas para la amplificación de HER-2 y los pacientes con RAS de tipo salvaje han logrado una mejora sin precedentes. En particular, la investigación original de alta calidad procedente de China, ejemplificada por los estudios Neoshot y CAPCET y el desarrollo de inhibidores nacionales de KRAS, ha marcado una transición de la emulación al liderazgo, contribuyendo con pruebas fundamentales al panorama mundial del CCRC.
Perspectivas futuras: Navegando por los desafíos de la gestión dinámica espacio-temporal
De cara al futuro, el paradigma de tratamiento para el CCRC está evolucionando rápidamente, pasando de una clasificación estática a una gestión de precisión dinámica. La era de depender del ctDNA para ajustar la intensidad de la quimioterapia está llegando a su fin. La dirección futura radica en la integración profunda de la subtipificación molecular y el seguimiento dinámico del ctDNA. Debemos ir más allá de simplemente detectar la recurrencia mediante el ctDNA para aprovechar la elaboración de perfiles moleculares en tiempo real para una intervención precisa con inmunoterapia o potentes nuevos agentes dirigidos. Esta estrategia de gestión individualizada y dinámicamente espacial y temporal promete impulsar la transición de la monitorización de la recurrencia a la curación de la recurrencia, logrando en última instancia resultados óptimos de supervivencia para cada paciente.
Contribuciones de los autores
Zengzhi Cai: redacción – borrador original (principal), redacción – revisión y edición (igual). Fan Chen: supervisión (igual), redacción – revisión y edición (igual). Ying Jin: conceptualización (principal), supervisión (igual), redacción – revisión y edición (igual). Feng Wang: adquisición de financiación (principal), supervisión (principal), redacción – revisión y edición (principal).
Declaración ética
Los autores no tienen nada que declarar.
Consentimiento
Los autores no tienen nada que declarar.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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