Integración epigenética y postranscripcional de los lncARN y EZH2 en la tumorigénesis del tracto gastrointestinal.

Los cánceres gastrointestinales (GI), en un sentido más amplio, como el cáncer colorrectal, gástrico, pancreático y esofágico, siguen siendo importantes contribuyentes a la mortalidad mundial por cáncer, debido al diagnóstico tardío, la metástasis y la resistencia a la terapia. Cada vez hay más evidencia que destaca el gen enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), la subunidad catalítica del complejo represor Polycomb 2 (PRC2), como un importante impulsor epigenético de la tumorigénesis GI a través de la deposición de H3K27me3 y el silenciamiento de los genes supresores de tumores.

Sin embargo, las funciones oncogénicas de EZH2 no son autónomas; los ARN no codificantes largos (lncRNA) moldean críticamente su especificidad de locus, el reclutamiento de la cromatina, la estabilidad y la integración en programas transcripcionales más amplios. Numerosos lncRNA en los cánceres GI, como LINC00337, LINC00673, ZFAS1, MSTO2P y HOXA-AS2, reclutan EZH2 para reprimir los principales reguladores del ciclo celular y la diferenciación. Otros lncRNA actúan a través de mecanismos de ceRNA para desreprimir la expresión de EZH2 o involucran a EZH2 en vías de señalización oncogénicas, como AKT, STAT3, Notch y Wnt/ -catenina. Estas interacciones contribuyen a la proliferación maligna, la invasión, la metástasis, la capacidad de formación de células madre cancerosas y la resistencia terapéutica.

A pesar de la intensa investigación, persiste la ambigüedad mecánica debido a las limitaciones para distinguir el reclutamiento directo de EZH2 de la asociación correlativa de la cromatina y para validar la actividad de ceRNA dentro de las limitaciones estequiométricas fisiológicas. No obstante, el eje lncRNA-EZH2 presenta una prometedora vía terapéutica, y las estrategias basadas en ARN ofrecen el potencial de interrumpir las asambleas patológicas de lncRNA-EZH2 con mayor precisión que los inhibidores catalíticos de EZH2 por sí solos. Esta revisión sintetiza los conocimientos actuales sobre los mecanismos y la función de la regulación de lncRNA-EZH2 en los cánceres GI, organizando estas interacciones en módulos biológicos clave y destacando las oportunidades emergentes para el desarrollo diagnóstico y terapéutico.