Descubrimiento y evaluación de la actividad in vitro e in vivo de nuevos derivados de baicaleína fosfonio que se dirigen a la MTHFD2 mitocondrial como agentes antitumores para el tratamiento del cáncer de colon.

Las mitocondrias son esenciales para la proliferación maligna de las células tumorales y su adaptación a microambientes hostiles. Utilizando la baicaleína como sustrato, diseñamos y sintetizamos una serie de nuevos derivados de baicaleína fosfonio dirigidos a las mitocondrias, y evaluamos sus actividades antiproliferativas in vitro contra cuatro líneas celulares tumorales (A549, HCT116, SW620, CT26) y la línea celular normal HEK293. El compuesto 2c mostró una potente actividad contra la línea celular de cáncer de colon HCT116, con una CI50 de 5,17 ± 0,48 µM y un índice de selectividad (IS) de 3,42, superando al control positivo doxorrubicina (DOX, IS = 2,19). El análisis por HPLC confirmó la acumulación de 2c en las mitocondrias tumorales, mientras que los estudios in silico sugirieron su unión a MTHFD2, una proteína localizada en las mitocondrias y cuya expresión se incrementa en las células cancerosas.

El ensayo de desplazamiento térmico celular (CETSA) y el ensayo de estabilidad del objetivo sensible a la afinidad del fármaco (DARTS) verificaron que 2c se une directamente a MTHFD2 intracelularmente, y los ensayos enzimáticos demostraron una CI50 de 0,066 ± 0,014 µM contra MTHFD2.

Además, 2c aumentó notablemente los niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno (ROS), indujo la despolarización del potencial de membrana mitocondrial, detuvo el ciclo celular en la fase G0/G1 y promovió la apoptosis. En un modelo de injerto de cáncer de colon en ratones, el compuesto 2c logró una tasa de inhibición tumoral del 49,70% a una dosis de 20 mg/kg, sin que se observaran anomalías evidentes en los órganos principales.

En conclusión, 2c es un inhibidor mitocondrial de MTHFD2 eficaz, con potencial para convertirse en un potente fármaco antitumoral para el tratamiento del cáncer de colon.