La metástasis hepática es una causa principal de mortalidad en el cáncer colorrectal (CCR), donde el microambiente tumoral inflamatorio, específicamente la infiltración de neutrófilos, promueve significativamente la colonización metastásica.
Este estudio revela un papel pro-metastásico para la alfa-1 antitripsina (A1AT) en la metástasis hepática del CCR a través de un mecanismo dual que involucra trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) y la proteína transmembrana que contiene el dominio coiled-coil 25 (CCDC25). Demostramos que A1AT, altamente expresada por una línea celular de CCR metastásica hepática establecida en un modelo de ratón, induce directamente la formación de NETs. Simultáneamente, A1AT intracelular se une a CCDC25, previniendo su degradación lisosomal y aumentando así su expresión superficial. Esta regulación positiva de CCDC25 mediada por A1AT sensibiliza las células tumorales al ADN de las NETs circundantes.
Una vez que se produce la interacción, la cascada de señalización ILK-RAC1-CDC42 se activa, impulsando un extenso remodelamiento citoesquelético y mejorando las capacidades migratorias e invasivas de las células de CCR. En conjunto, nuestros hallazgos elucidar un mecanismo por el cual las células tumorales explotan el eje A1AT-NET-CCDC25 para manipular la función de neutrófilos e incrementar el potencial metastásico. Este eje representa un impulsor crítico de la metástasis hepática del CCR, ofreciendo nuevos biomarcadores y objetivos terapéuticos prometedores.
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