Algunos fármacos oncológicos nuevos ofrecen un beneficio sustancial para la salud del paciente.
Sin embargo, debido a los altos costos, muchos siguen siendo inaccesibles para los pacientes en países de ingresos bajos y medios. Además de los precios de fármacos exorbitantes, la incertidumbre sobre la magnitud del beneficio de los nuevos tratamientos puede contribuir a diferencias en el acceso global a los tratamientos del cáncer, incluso en países de ingresos altos. Las organizaciones de evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) utilizan criterios predeterminados para evaluar si la eficacia de un fármaco es suficiente para la aprobación local, idealmente informadas por ensayos controlados aleatorizados (ECA) que proporcionen datos sobre los desenlaces clínicamente relevantes supervivencia global (SG) y calidad de vida (CdV). Los ECA oncológicos contemporáneos cada vez presentan más problemas de diseño e interpretación que conducen a datos inadecuados para las evaluaciones de ETS.
El ensayo Keynote-177 fue el estudio de referencia que demostró la superioridad del pembrolizumab sobre la quimioterapia en términos de supervivencia libre de progresión y posteriormente SG, como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer colorrectal (CCR) metastásico con inestabilidad de microsatélites alta (MSI).
Sin embargo, en un ensayo que evaluaba la eficacia inicial de la inmunoterapia en CCR avanzado con MSI, la autorización del cruzamiento retrasó la señal de SG. Junto con otras limitaciones relacionadas con el diseño, esto complica la determinación precisa del beneficio absoluto de la inmunoterapia de primera línea en SG o calidad de vida en CCR avanzado con MSI.
De los muchos fármacos nuevos contra el cáncer que están llegando al mercado, algunos ofrecen beneficios sustanciales a los pacientes. Sin embargo, muchos muestran pocos (o ningún) beneficios para los pacientes en los ensayos clínicos (eficacia) o, tras un análisis más exhaustivo, en la práctica clínica real (efectividad). No obstante, dado que los organismos reguladores, como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), han establecido un umbral bajo para la aprobación de fármacos, estos fármacos a menudo se aprueban de todos modos, seguido generalmente por su inclusión en las guías de tratamiento [[1]].
Está bien reconocido que las deficiencias en el diseño y la interpretación de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de oncología contemporáneos, como el uso de puntos finales sustitutivos no validados, brazos de control inapropiados, cruces inapropiados y censura informativa, han llevado a la generación de datos subóptimos para la toma de decisiones sobre políticas contra el cáncer. Esto complica la evaluación del valor de los fármacos o indicaciones contra el cáncer [[1]]. Debido al bajo umbral para la aprobación de fármacos por parte de los organismos reguladores, los nuevos tratamientos contra el cáncer sin una prueba adecuada de eficacia inundan el mercado.
En la última década, se han aprobado los inhibidores de puntos de control para el tratamiento de muchos tipos de cáncer y se han considerado un avance importante en el manejo de pacientes con cáncer avanzado. El entusiasmo colectivo por los inhibidores de puntos de control contrasta con el modesto aumento general de la supervivencia para el manejo de la mayoría de los cánceres avanzados (menos de 3 meses de ganancia en la supervivencia global (SG)), donde estos fármacos son costosos y, por lo tanto, para la mayoría de las indicaciones, deben considerarse tratamientos de bajo valor (siendo el valor del fármaco el beneficio clínico en relación con sus costos) [[2]]. Los altos costos de estos fármacos conducen a un gasto insostenible en la atención del cáncer, incluso para los países de altos ingresos. Desde una perspectiva de salud pública, el reembolso de cualquier intervención médica debe limitarse a los tratamientos de alto valor. Por lo tanto, es fundamental que los datos generados por ensayos clínicos aleatorizados (ECA) bien diseñados cuantifiquen la magnitud del beneficio en puntos finales clínicos sólidos, como la SG y la calidad de vida (CdV).
La cuantificación fiable de la magnitud del beneficio permite a las organizaciones de evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) priorizar de manera justa el reembolso de los tratamientos con un valor significativo en comparación con aquellos que demuestran un beneficio limitado o nulo tras la aprobación por parte de los organismos reguladores. El aumento absoluto en la SG y/o la CdV que se considera relevante para la ETS puede diferir entre países, culturas y grupos de edad [[1], [3]]. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido el beneficio en la SG como un criterio fundamental para la selección de medicamentos esenciales contra el cáncer desde 2015. Para que un fármaco se considere esencial en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS (LME-OMS), debe aumentar al menos la SG en 4 a 6 meses en comparación con el tratamiento estándar [[1], [4]]. Reconociendo los desafíos de la disponibilidad de fármacos costosos, especialmente en los países de bajos y medianos ingresos, en general y para los fármacos contra el cáncer, cuando se incluyen en la LME-OMS, la disponibilidad de estos fármacos es mayor en comparación con los fármacos que no se incluyen en la LME-OMS [[5], [6], [7]]. Aquí argumentamos que la falta de una evaluación adecuada de la eficacia en los ECA también puede limitar y/o retrasar indebidamente el acceso a fármacos o indicaciones contra el cáncer que podrían ser verdaderamente eficaces. El ECA Keynote 177 fue un estudio global fundamental que abordó la eficacia del inhibidor de puntos de control pembrolizumab como tratamiento de primera línea en comparación con la quimioterapia en pacientes recién diagnosticados con cáncer colorrectal metastásico con alta inestabilidad de microsatélites (MSI) [[8]]. Keynote 177 demostró tanto un beneficio en la supervivencia libre de progresión (SLP) como en la SG de pembrolizumab en comparación con la quimioterapia [[9]]. Sin embargo, los problemas de diseño específicos del ensayo no solo han retrasado la importante señal de SG, sino que también han dificultado su cuantificación.
Cáncer colorrectal metastásico con alta inestabilidad de microsatélites
Aproximadamente el 15% de los cánceres colorrectales presentan deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MMR), principalmente debido a causas esporádicas como la metilación del promotor del gen homólogo de la proteína MutL, con aproximadamente el 3% que presenta una mutación germinal en uno de los genes de MMR. Tanto las aberraciones germinales como las somáticas conducen a una carga mutacional sustancial en el tumor con MSI. La evidencia de los ensayos de fase I y II indica que los pacientes pretratados con cáncer colorrectal MSI-alto/MMR deficiente responden al bloqueo del punto de control inmunitario 1 (PD-1) en monoterapia, con una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 33% en los pacientes tratados con ≥ 2 líneas previas de quimioterapia y 33% (IC del 95%: 22%-46%) en los pacientes tratados con ≥ 1 línea previa, con una mediana de SLP de 2,3 meses (IC del 95%: 2,1-8,1 meses) y 4,1 meses (IC del 95%: 2,1-18,9 meses), respectivamente [[10], [11], [12]]. Basándose en esta actividad, el ECA KEYNOTE-177 evaluó la eficacia en primera línea de pembrolizumab (un inhibidor del receptor PD-1) en comparación con la quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-alto/MMR deficiente [[8]]. Los puntos finales coprimarios del ensayo fueron la SLP y la SG. El punto final primario de SLP en la población de intención de tratar demostró una mejora estadísticamente significativa en el grupo de pembrolizumab en comparación con el grupo de control (HR: 0,60 [IC del 95%: 0,45-0,80]; p = 0,0002), con una mediana de SLP de 16,5 meses (IC del 95%: 5,4-32,4) en el grupo de pembrolizumab en comparación con 8,2 meses (IC del 95%: 6,1-10,2) en el grupo de control [[8]]. En el análisis final (mediana de seguimiento de 44,5 meses [RIC 39,7-49,8]), la mediana de SG no se alcanzó (NA; IC del 95%: 49,2-NA) en el brazo de pembrolizumab (NA; IC del 95%: 49,2-NA) en comparación con el brazo de quimioterapia (36,7 meses (27,6-NA) (razón de riesgos [HR] 0,74; IC del 95%: 0,53-1,03; p = 0,036)), con la diferencia en la SG no alcanzando la significación estadística [[9]]. Informes posteriores de Keynote-177 también demostraron una mejora en la calidad de vida relacionada con la salud (CdV) para pembrolizumab [[13]]. Estos datos llevaron a la aprobación tanto de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA; junio de 2020) como de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA; enero de 2021) de pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-alto o MMR deficiente. Los resultados a largo plazo se han publicado recientemente, demostrando una tasa de SG a 5 años del 54,8% y una mediana de SG de 77,5 meses frente a 36,7 meses con quimioterapia (razón de riesgos, 0,73; IC del 95%: 0,53-0,99) [[9]]. Aunque pembrolizumab es claramente un tratamiento superior a la quimioterapia para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-alto, en nuestra opinión, la verdadera magnitud del beneficio (SG y/o CdV) de pembrolizumab para el cáncer colorrectal metastásico MSI-alto sigue sin estar clara.
Problemas de diseño e interpretación del ensayo KEYNOTE-177
Cruce en ausencia de datos de eficacia en líneas posteriores
El ensayo Keynote-177 estudió pembrolizumab como tratamiento de primera línea, sin pruebas de eficacia en líneas de tratamiento posteriores. Dada la gran expectación que genera la inmunoterapia en el cáncer, es comprensible que se argumente que la prohibición del cruce sería poco ética y podría limitar la participación de los pacientes en un ECA. Sin embargo, en un ECA que evalúa la eficacia fundamental de una nueva intervención, el cruce se considera inapropiado [[14]]. Los estudios de fase temprana tienen como objetivo identificar la actividad del fármaco y proporcionar datos para las pruebas de eficacia posteriores en ECA de seguimiento. Las comparaciones de los resultados obtenidos en los estudios de fase II con los ECA posteriores con regímenes de tratamiento idénticos en todas las clases de fármacos contra el cáncer han demostrado casi universalmente una sobreestimación de la eficacia en los ensayos de fase II [[15], [16], [17], [18]]. Sin una eficacia previamente demostrada, no existe una base ética para el cruce al inicio de un ECA [[14]]. Permitir el cruce sin demostrar la eficacia en las líneas de tratamiento posteriores puede enmascarar tanto el beneficio como el daño potencial. Además, una señal de mejora de la SG puede enmascararse y/o retrasarse y subestimarse. Esto puede complicar tanto la evaluación de la ETS como retrasar el reconocimiento formal como fármaco esencial y, posteriormente, la disponibilidad para los pacientes a nivel mundial [[3], [4]]. En el ECA que probaba la eficacia fundamental de la inmunoterapia para el tratamiento de primera línea del melanoma en estadio III (irresecable) o estadio IV, se comparó ipilimumab combinado con dacarbazina con placebo y dacarbazina. A pesar del sombrío pronóstico del melanoma avanzado y la actividad demostrada de ipilimumab en los ensayos clínicos de fase 2, se prohibió estrictamente el cruce a ipilimumab después de la progresión de la enfermedad [[18], [19], [20], [21]]. Además, se prohibió el uso de antagonistas anti-CTLA-4 y agonistas de CD137 durante la fase de seguimiento para que la magnitud del beneficio y el daño de la SG de ipilimumab pudiera determinarse de forma fiable.
Los datos previos de los ensayos de fase I-II en pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-alto previamente tratados con quimioterapia han demostrado la actividad del fármaco, no la eficacia. No obstante, el cruce de la quimioterapia a pembrolizumab se permitió según el protocolo inicial en el ensayo Keynote-177. Ciento cincuenta y siete de 154 pacientes (37%) recibieron pembrolizumab posterior dentro del ensayo y 39 (25,3%) recibieron un anticuerpo anti-PD-(L)1 fuera del ensayo, lo que resultó en una tasa de cruce del 62% para la población de intención de tratar [[9]]. De los 57 pacientes que se cruzaron para recibir pembrolizumab según el protocolo, 21 (36,8%) completaron 35 ciclos de pembrolizumab y 36 (63,2%) interrumpieron el tratamiento, sobre todo debido a la progresión de la enfermedad.
El cruce se permitió a discreción del médico tratante. Esto complica aún más la interpretación de los datos, ya que probablemente introdujo un sesgo de selección. Es poco probable que estos tratamientos para esta indicación estén igualmente disponibles fuera del ensayo. Por lo tanto, el cruce de pacientes seleccionados por el médico donde el tratamiento con anticuerpos anti-PD-(L)1 estaba disponible puede haber socavado los efectos de la aleatorización previa. Si se permite el cruce, este debe incorporarse como tal dentro del protocolo del ensayo y estar disponible para todos los pacientes participantes del grupo de control. Dado que los médicos eligen a quién exponer a pembrolizumab y la posible disponibilidad o acceso desigual al tratamiento anti-PD-(L)1 después de la progresión, es posible y probable que los pacientes que recibieron inmunoterapia en segunda línea fueran diferentes de los que no la recibieron. El cruce ha limitado tanto el potencial del Keynote-177 para cuantificar adecuadamente el posible beneficio en la SG y ha retrasado la señal de la SG. Además, falta una descripción detallada de todos los tratamientos recibidos finalmente después del protocolo, lo cual es crucial para interpretar los resultados de la SG informados [[9]].
Censura desequilibrada en el ensayo Keynote 177
Recálculo de la curva de estimación de la PFS mediante el método de Kaplan-Meier demostró un desequilibrio en el abandono de los pacientes en el brazo de control del ensayo (7,8% (n = 12) a los 4 meses en el brazo de control y 1,3% (n = 1) en el brazo experimental [analizado con Digitizelt 2.5.10 y R Studio versión 2023.12.1 + 402]), lo que sugiere que aproximadamente 12 pacientes en el brazo de control no recibieron ningún tratamiento (0 en el brazo experimental) [[8], [22]]. Una razón conocida para que los pacientes abandonen los brazos de control inmediatamente después de la aleatorización en estudios de etiqueta abierta es la decepción del paciente [[23]]. Se hipotetiza que la retirada inmediata del consentimiento es más probable que ocurra en pacientes con mayor nivel de alfabetización en salud, especialmente si tienen formas alternativas de acceder al tratamiento deseado fuera de un ensayo [[23]]. Un claro ejemplo fue el ensayo VISION en cáncer de próstata, en el que, al inicio del ensayo, el 56% de los pacientes del brazo de control retiraron su consentimiento debido a la decepción, ya que muchos recibirían tratamientos en los que ya habían progresado [[24], [25]]. No se han facilitado las características de los pacientes ni las razones precisas del abandono. Debido al desequilibrio temprano en el abandono, es posible que el brazo de control se haya enriquecido con una población de pacientes más vulnerable. El desequilibrio temprano en el abandono es informativo y altera el efecto de la aleatorización. Los estudios han demostrado que una alta tasa de desequilibrio temprano en el abandono, al asumir los mejores y peores escenarios posibles para los pacientes que abandonan el estudio, puede cambiar los resultados del ensayo para la PFS, pasando de positivos a negativos [[23], [25]]. El desequilibrio informativo en el abandono se reconoce cada vez más como una posible causa de la exageración de las mejoras en los puntos finales sustitutivos (por ejemplo, la PFS) en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en oncología y puede haber sesgado los resultados a favor del brazo experimental en el ensayo Keynote 177.
Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (hrQoL) en el ensayo Keynote 177
La mejora informada en la hrQoL con pembrolizumab en comparación con la quimioterapia estándar puede estar sobreestimada por varias razones. En primer lugar, los puntos finales subjetivos, como la hrQoL, a menudo se sobreestiman en el brazo experimental de los estudios de etiqueta abierta [[26]]. En segundo lugar, idealmente, la hrQoL debería medirse a lo largo de todo el proceso de la enfermedad para captar los posibles efectos perjudiciales tardíos en la hrQoL después de la interrupción del tratamiento [[27]]. En tercer lugar, el desequilibrio en el abandono, como ha ocurrido en el ensayo Keynote-177, también afecta a la validez de los resultados del análisis de la hrQoL. La diferencia en las tasas de cumplimiento para este punto final específico entre los grupos de tratamiento fue notable (88% para pembrolizumab y 77% para el grupo de quimioterapia). Dado que el estudio fue de etiqueta abierta, una posible explicación de la diferencia en las tasas de cumplimiento podría ser que los pacientes que recibieron pembrolizumab estuvieran más dispuestos a participar en las investigaciones relacionadas con el estudio debido a los beneficios esperados del tratamiento experimental, obviando el efecto de la aleatorización. A la luz de lo anterior, como se ha mencionado, los pacientes que abandonan el brazo de control inmediatamente después de la aleatorización (12 en el ensayo Keynote 177) probablemente difieren de los que permanecen en el estudio, lo que también podría influir en los resultados de la hrQoL. Por último, no se tiene en cuenta en los ECA, donde los fármacos son proporcionados por el patrocinador del ensayo, un posible efecto negativo en la hrQoL debido al gasto personal en la adquisición de los fármacos [[28]].
Consecuencias del diseño del ensayo Keynote 177
La inmunoterapia ha generado un gran interés y altas expectativas entre los médicos y los pacientes. Ha demostrado eficacia y efectividad en algunos cánceres, como el melanoma, pero ofrece beneficios limitados para muchos otros. De hecho, en un análisis reciente de todas las indicaciones de inmunoterapia aprobadas por la FDA entre 2011 y 2023, poco más de la mitad de los ensayos de registro informaron del impacto en la supervivencia global (OS), que fue una mediana modesta de menos de 3,0 meses en comparación con los brazos de control del ensayo [[2]]. Existe una sólida base biológica para aplicar la inmunoterapia en pacientes con CRC metastásico MSI-H o con deficiencia de MMR, y pembrolizumab es claramente superior a la quimioterapia en el tratamiento de primera línea [[8]]. Sin embargo, la magnitud del beneficio en la OS del tratamiento con un solo anticuerpo anti-PD-(L)1 en primera línea en comparación con la quimioterapia elegida por el investigador no se cuantifica y probablemente está subestimada debido a los problemas del ensayo Keynote 177 detallados anteriormente. La afirmación de que pembrolizumab parece ser más eficaz en primera línea en comparación con segunda línea en el CRC metastásico MSI-H o con deficiencia de MMR no puede ser corroborada dadas las cuestiones relacionadas con el cambio de tratamiento según la discreción del médico, como se ha detallado anteriormente [[9]].
Datos previos de ensayos de fase I-II en pacientes con CRC metastásico MSI-H o con deficiencia de MMR previamente tratados con quimioterapia han demostrado actividad del fármaco, pero no eficacia. No obstante, en el ensayo Keynote-177, se permitió el cambio de tratamiento de la quimioterapia a pembrolizumab al producirse la progresión de la enfermedad según el protocolo inicial. Ciento cincuenta y siete de 154 pacientes (37%) recibieron pembrolizumab posteriormente dentro del ensayo y 39 (25,3%) recibieron un anticuerpo anti-PD-(L)1 fuera del ensayo, lo que resultó en una tasa de cambio de tratamiento del 62% para la población de intención de tratar [[9]]. De los 57 pacientes que cambiaron al tratamiento con pembrolizumab según el protocolo, 21 (36,8%) completaron 35 ciclos de pembrolizumab y 36 (63,2%) interrumpieron el tratamiento, sobre todo debido a la progresión de la enfermedad.
El cambio de tratamiento se permitió a discreción del médico tratante. Esto complica aún más la interpretación de los datos, ya que probablemente introdujo un sesgo de selección. Es poco probable que dichos tratamientos para esta indicación estén igualmente disponibles fuera del ensayo. Por lo tanto, el cambio de tratamiento de los pacientes seleccionados por el médico, en los que el tratamiento con un anticuerpo anti-PD-(L)1 estaba disponible, puede haber disminuido los efectos de la aleatorización previa. Si se permite el cambio de tratamiento, este debe incorporarse como tal en el protocolo del ensayo y estar disponible para todos los pacientes participantes en el brazo de control. Dado que los médicos eligen a quién exponer a pembrolizumab y existe una posible disponibilidad o acceso desigual al tratamiento anti-PD-(L)1 después de la progresión, es posible y probable que los pacientes que recibieron inmunoterapia de segunda línea difieran de los que no la recibieron. El cambio de tratamiento ha limitado tanto el potencial del ensayo Keynote 177 para cuantificar adecuadamente el posible beneficio en la OS, como ha retrasado la señal de la OS. Además, falta una descripción detallada de todos los tratamientos recibidos posteriormente, lo cual es crucial para interpretar los resultados informados de la OS [[9]].
Desequilibrio en el abandono en el ensayo Keynote 177
Recálculo de la curva de estimación de la PFS mediante el método de Kaplan-Meier demostró un desequilibrio en el abandono de los pacientes en el brazo de control del ensayo (7,8% (n = 12) a los 4 meses en el brazo de control y 1,3% (n = 1) en el brazo experimental [analizado con Digitizelt 2.5.10 y R Studio versión 2023.12.1 + 402]), lo que sugiere que aproximadamente 12 pacientes en el brazo de control no recibieron ningún tratamiento (0 en el brazo experimental) [[8], [22]]. Una razón conocida para que los pacientes abandonen los brazos de control inmediatamente después de la aleatorización en estudios de etiqueta abierta es la decepción del paciente [[23]]. Se hipotetiza que la retirada inmediata del consentimiento es más probable que ocurra en pacientes con mayor nivel de alfabetización en salud, especialmente si tienen formas alternativas de acceder al tratamiento deseado fuera de un ensayo [[23]]. Un claro ejemplo fue el ensayo VISION en cáncer de próstata, en el que, al inicio del ensayo, el 56% de los pacientes del brazo de control retiraron su consentimiento debido a la decepción, ya que muchos recibirían tratamientos en los que ya habían progresado [[24], [25]]. No se han facilitado las características de los pacientes ni las razones precisas del abandono. Debido al desequilibrio temprano en el abandono, es posible que el brazo de control se haya enriquecido con una población de pacientes más vulnerable. El desequilibrio temprano en el abandono es informativo y altera el efecto de la aleatorización. Los estudios han demostrado que una alta tasa de desequilibrio temprano en el abandono, al asumir los mejores y peores escenarios posibles para los pacientes que abandonan el estudio, puede cambiar los resultados del ensayo para la PFS, pasando de positivos a negativos [[23], [25]]. El desequilibrio informativo en el abandono se reconoce cada vez más como una posible causa de la exageración de las mejoras en los puntos finales sustitutivos (por ejemplo, la PFS) en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en oncología y puede haber sesgado los resultados a favor del brazo experimental en el ensayo Keynote 177.
Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (hrQoL) en el ensayo Keynote 177
La mejora informada en la hrQoL con pembrolizumab en comparación con la quimioterapia estándar puede estar sobreestimada por varias razones. En primer lugar, los puntos finales subjetivos, como la hrQoL, a menudo se sobreestiman en el brazo experimental de los estudios de etiqueta abierta [[26]]. En segundo lugar, idealmente, la hrQoL debería medirse a lo largo de todo el proceso de la enfermedad para captar los posibles efectos perjudiciales tardíos en la hrQoL después de la interrupción del tratamiento [[27]]. En tercer lugar, el desequilibrio en el abandono, como ha ocurrido en el ensayo Keynote-177, también afecta a la validez de los resultados del análisis de la hrQoL. La diferencia en las tasas de cumplimiento para este punto final específico entre los grupos de tratamiento fue notable (88% para pembrolizumab y 77% para el grupo de quimioterapia). Dado que el estudio fue de etiqueta abierta, una posible explicación de la diferencia en las tasas de cumplimiento podría ser que los pacientes que recibieron pembrolizumab estuvieran más dispuestos a participar en las investigaciones relacionadas con el estudio debido a los beneficios esperados del tratamiento experimental, obviando el efecto de la aleatorización. A la luz de lo anterior, como se ha mencionado, los pacientes que abandonan el brazo de control inmediatamente después de la aleatorización (12 en el ensayo Keynote 177) probablemente difieren de los que permanecen en el estudio, lo que también podría influir en los resultados de la hrQoL. Por último, no se tiene en cuenta en los ECA, donde los fármacos son proporcionados por el patrocinador del ensayo, un posible efecto negativo en la hrQoL debido al gasto personal en la adquisición de los fármacos [[28]].
Consecuencias del diseño del ensayo Keynote 177
La inmunoterapia ha generado un gran interés y altas expectativas entre los médicos y los pacientes. Ha demostrado eficacia y efectividad en algunos cánceres, como el melanoma, pero ofrece beneficios limitados para muchos otros. De hecho, en un análisis reciente de todas las indicaciones de inmunoterapia aprobadas por la FDA entre 2011 y 2023, poco más de la mitad de los ensayos de registro informaron del impacto en la supervivencia global (OS), que fue una mediana modesta de menos de 3,0 meses en comparación con los brazos de control del ensayo [[2]]. Existe una sólida base biológica para aplicar la inmunoterapia en pacientes con CRC metastásico MSI-H o con deficiencia de MMR, y pembrolizumab es claramente superior a la quimioterapia en el tratamiento de primera línea [[8]]. Sin embargo, la magnitud del beneficio en la OS del tratamiento con un solo anticuerpo anti-PD-(L)1 en primera línea en comparación con la quimioterapia elegida por el investigador no se cuantifica y probablemente está subestimada debido a los problemas del ensayo Keynote 177 detallados anteriormente. La afirmación de que pembrolizumab parece ser más eficaz en primera línea en comparación con segunda línea en el CRC metastásico MSI-H o con deficiencia de MMR no puede ser corroborada dadas las cuestiones relacionadas con el cambio de tratamiento según la discreción del médico, como se ha detallado anteriormente [[9]].
El objetivo de la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS (WHO-EML) es proporcionar orientación para una prescripción racional y un acceso equitativo a los medicamentos, priorizando los medicamentos rentables que siempre deben estar disponibles en los sistemas de atención médica que funcionan correctamente. Con el seguimiento más prolongado del estudio Keynote 177 y la mejora en la supervivencia global (OS), pembrolizumab se ha considerado ahora un medicamento esencial para el cáncer colorrectal avanzado con MSI alto en la última lista de la WHO-EML, más de 5 años después de la aprobación de la FDA [[4], [9]]. Es interesante hipotetizar que, sin el cruce de pacientes en el estudio Keynote 177, el beneficio en la supervivencia global se habría detectado antes, lo que podría haber dado lugar a una designación más temprana como indicación de medicamento esencial.
Conclusión
Las aprobaciones regulatorias de los medicamentos contra el cáncer y sus indicaciones se basan a menudo en ensayos con limitaciones, lo que puede contribuir a la introducción de tratamientos oncológicos de menor valor. Con la creciente conciencia de las limitaciones de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) contemporáneos sobre el cáncer, nosotros, como defensores de la atención médica, debemos esforzarnos por mejorar la calidad de los ensayos oncológicos y establecer estándares más altos para las aprobaciones regulatorias [[1]]. Esto podría ayudar a que los procesos de evaluación de tecnologías sanitarias (HTA) a nivel mundial prioricen las intervenciones respaldadas por datos de eficacia sólidos de ECA de alta calidad.
Reconociendo que muchos países de ingresos bajos y medios se enfrentan a limitaciones de asequibilidad que restringen la aplicación de las recomendaciones de la Lista de Medicamentos Esenciales, la inclusión oportuna en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS sigue siendo importante para la HTA y puede apoyar los esfuerzos para alinear la capacidad del sistema con precios justos de los medicamentos, fomentando la defensa del acceso equitativo [[29]]. La inclusión de medicamentos en la lista de la WHO-EML aumenta la disponibilidad global en comparación con los medicamentos que no se consideran esenciales. En el caso del estudio Keynote-177, hipotetizamos que los factores relacionados con el ensayo pueden haber retrasado la observación de una señal de supervivencia global para el pembrolizumab en primera línea en el cáncer colorrectal metastásico con MSI-H o MMR deficiente, y que la magnitud real del beneficio podría incluso estar subestimada. Esto puede haber influido en el momento del reconocimiento de la WHO-EML y puede haber limitado o retrasado potencialmente el acceso de los pacientes a nivel mundial.
Contribuciones de los autores
S. L. Gerritse: conceptualización (equitativa), redacción: borrador original (equitativa), redacción: revisión y edición (equitativa). E. van Meerten: conceptualización (equitativa), redacción: revisión y edición (equitativa). A. J. Duits: conceptualización (equitativa), redacción: revisión y edición (equitativa). J. B. Schnog: conceptualización (equitativa), redacción: borrador original (equitativa), redacción: revisión y edición (equitativa).
Financiación
Los autores no tienen nada que declarar.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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