El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad por cáncer en todo el mundo, y el progreso clínico se ve limitado por la diversidad celular intratumoral y la ausencia de marcadores robustos e informativos. Aprovechando la heterogeneidad de los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) dentro del microambiente tumoral, este estudio tiene como objetivo identificar y evaluar marcadores biológicos candidatos para respaldar la estratificación de pacientes y mejorar la predicción de respuestas terapéuticas. Aplicamos un enfoque multiómico que integra secuenciación de ARN de una sola célula, deconvolución computacional de células y evaluación a nivel de proteínas de tumores de pacientes, complementado con modelos preclínicos in vitro e in vivo, para caracterizar poblaciones estromales vinculadas a la progresión del CCR y resistencia al tratamiento. El análisis retrospectivo de más de 3000 muestras de pacientes en múltiples cohortes identificó un subconjunto distintivo de CAF que expresan collagen triple helix repeat containing 1 (CTHRC1).
Los CAF CTHRC1(+) se asociaron con aumento de la señalización de transforming growth factor-beta (TGF-beta) y malos resultados clínicos en estadios tempranos y avanzados de la enfermedad. Los CAF CTHRC1(+) permitieron la estratificación de tumores tanto con deficiencia de reparación de emparejamientos erróneo/inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI) como con reparación de emparejamientos erróneo proficiente/estabilidad de microsatélites (pMMR/MSS) en subtipos inmunoinflados e inmunogénicos deficientes. El análisis retrospectivo de varios ensayos clínicos reveló que los CAF CTHRC1(+) están vinculados a la resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunológico en tumores MSI y MSS, lo que sugiere un potencial terapéutico para combinar el bloqueo de TGF-beta con inmunoterapia. Los CAF que expresan CTHRC1 representan marcadores biológicos clínicamente relevantes que vinculan la caracterización molecular con la patología diagnóstica.
Nuestros hallazgos apoyan la incorporación potencial de la evaluación de CAF CTHRC1(+) en flujos de trabajo histopatológicos de rutina, pendiente de validación prospectiva, y sugieren un marco para estratificación del CCR informada por estroma, particularmente en pacientes con tumores ricos en estroma y resistentes al tratamiento, y pMMR/MSS con opciones terapéuticas limitadas.
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