Antecedentes: El cáncer colorrectal (CCR) es una enfermedad molecularmente heterogénea moldeada por alteraciones genéticas y epigenéticas. Aproximadamente el 15% de los CCR muestran hipmetilación generalizada de islas CpG, conocida como Fenotipo Metilador de Islas CpG (CIMP). Los tumores CIMP-alto (CIMP-H) frecuentemente exhiben hipmetilación del promotor MLH1, lo que conlleva a deficiencia de reparación de desajustes (MMRd) e inestabilidad de microsatélites (MSI).
Sin embargo, los patrones de metilación del ADN asociados con MSI, independientes de CIMP y silenciamiento de MLH1, y la influencia de variables clínicas como la localización anatómica y la edad del paciente en el metiloma del CCR permanecen pobremente caracterizados. Métodos: Realizamos perfilado de metilación del ADN a nivel del epigenoma de 259 muestras de tejido primario de CCR utilizando el array Illumina EPICv2, comparando metilación diferencial entre CCR con MSI y microsatélites estables (MSS), ajustando por pureza tumoral, metilación del promotor MLH1, estado CIMP y localización anatómica, para tener en cuenta los factores de confusión conocidos.
Además, evaluamos los efectos independientes de la localización anatómica y la edad del paciente en los patrones de metilación global. Resultados: La metilación diferencial a nivel del epigenoma entre CCR MSS e MSI fue dominada por hipmetilación del promotor MLH1. Después de ajustar por hipmetilación de MLH1 y estado CIMP, identificamos un conjunto distinto de 656 sitios CpG asociados con MMRd independientes del silenciamiento de MLH1. Estos incluían hipmetilación en LRP6, GSK3? y CDK12, implicando vías alteradas de señalización WNT y regulación transcripcional. La comparación de subgrupos MSI reveló la coocurrencia de hipmetilación de MLH1 con hipmetilación del promotor en TXNRD1.
La localización anatómica mostró un efecto independiente fuerte en los patrones de metilación, mientras que observamos solo efectos modestos de la edad del paciente en el metiloma del CCR después del ajuste por factores de confusión. Conclusiones: Identificamos un perfil de metilación distinto que distingue el CCR MSS e MSI, incluyendo marcadores de MMRd independientes de MLH1, así como loci diferencialmente metilados novedosos dentro de subgrupos MSI.
Además, demostramos que la localización anatómica tiene un impacto independiente fuerte en el metiloma del CCR. En conjunto, estos hallazgos refinan la caracterización molecular del CCR e destacan posibles marcadores epigenéticos que podrían informar la estratificación de pacientes y oncología de precisión.
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