Una firma genética de estrés nucleolar para puntuación cuantitativa en contextos multiómicos

El nucleolo es esencial para la biogénesis de ribosomas y la homeostasis celular, y su disfunción puede inducir estrés nucleolar, que se ha implicado en el cáncer y otras enfermedades.

Sin embargo, el estrés nucleolar se infiere comúnmente a partir de alteraciones morfológicas o un conjunto limitado de ensayos funcionales, y faltan enfoques cuantitativos basados en perfiles de expresión génica. Aquí, integramos la curación bibliográfica con el cribado multi-conjunto de datos para definir una firma génica de estrés nucleolar y desarrollar una puntuación de estrés nucleolar (NuS) que sea aplicable en transcriptómica masiva, transcriptómica de células individuales, proteómica y transcriptómica espacial. Utilizando este marco, demostramos en modelos de cáncer colorrectal que oxaliplatino induce estrés nucleolar, suprime la síntesis de rRNA naciente y activa la señalización de p53, mientras que estas respuestas se atenúan en células resistentes a oxaliplatino. En combinación con una puntuación de actividad de biogénesis de ribosomas (RiboSis), NuS captura dimensiones relacionadas pero distintas de la función nucleolar y estratifica tumores en estados funcionales asociados con resultados clínicos distintos.

Además, el análisis basado en NuS de transcriptomas perturbacionales permite la priorización de compuestos con actividad potencial inductora de estrés nucleolar. En conjunto, este estudio establece un marco cuantitativo para evaluar el estrés nucleolar e ilustra sus aplicaciones en la estratificación de enfermedades y el descubrimiento del mecanismo de fármacos.