Trayectorias evolutivas de un solo criptón de precánceres colorrectales esporádicos y hereditarios en humanos

Nuestra comprensión de los primeros procesos genómicos y las trayectorias evolutivas que distinguen los cánceres humanos esporádicos de los hereditarios sigue siendo limitada, lo que impide el diagnóstico temprano y la estratificación del riesgo. Aquí, realizamos secuenciación del genoma completo de 319 criptas individuales disecadas de mucosa colorrectal normal, pólipos premalignosy cánceres colorrectales (CCRs) malignos de cinco pacientes esporádicos y tres pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF).

Encontramos que el 66% de las criptas premalignas de pólipos esporádicos no albergaban mutaciones de APC, pero acumulaban frecuentemente mutaciones impulsoras no canónicas pero seleccionadas positivamente, incluyendo KMT2C, CACNA1A y FBLN2. En contraste, la mayoría de las criptas premalignas (71%) en PAF adquirieron una o más mutaciones somáticas de APC o pérdida de heterocigosidad (LOH) de 5q. Los pólipos esporádicos fueron dominados por procesos mutacionales de tipo reloj a nivel de criptas individuales. En contraste, las criptas de PAF evolucionaron con procesos genómicos más diversos, incluyendo daños asociados a especies reactivas de oxígeno, mutagénesis asociada a APOBEC y mutagénesis asociada a Escherichia coli pks+.

Las criptas premalignas en PAF también exhibieron una carga 2 veces mayor de retrotransposiciones de LINE-1 que las esporádicas, a pesar de surgir a una edad sustancialmente más joven. Las estimaciones de sincronización filogenética mostraron que la primera mutación somática de APC en PAF ocurre frecuentemente prenatalmente. El análisis filogeográfico reveló además segregación de linaje espacial en pólipos policlonales tempranos, seguida de mezcla de linaje Big-Bang en posteriores monoclonales. En conjunto, estos datos demuestran que la tumorogénesis colorrectal temprana no obedece un modelo APC-primero universal, donde los precánceres esporádicos y hereditarios siguen trayectorias evolutivas distintas.

Nuestro estudio también destaca que la transición policlonal-a-monoclonal en estadios premalignosr representa el crecimiento Big-Bang de tumores colorrectales, ofreciendo una perspectiva crucial para el diagnóstico temprano y la estratificación del riesgo.