La fusión celular reprograma células tumorales y promueve la invasión y diseminación mediada por RUNX1 en cáncer colorrectal

La metástasis sigue siendo la causa principal de morbilidad y mortalidad relacionadas con el cáncer, a pesar de los avances significativos en terapias dirigidas. Aunque la diseminación metastásica requiere que las células tumorales escapen de la lesión primaria y colonicen órganos distantes, los mecanismos por los cuales las células del tumor primario adquieren competencia metastásica siguen siendo poco comprendidos. La evidencia creciente demuestra que la fusión de células tumorales (es decir, neoplásicas) e inmunológicas (por ejemplo, macrófagos) genera una población distinta de células híbridas tumor-inmune con capacidad funcional mejorada para migrar y diseminarse hacia la sangre periférica. En este estudio, investigamos células híbridas tumor-macrófago, una población poco explorada de células tumorales diseminadas, y su heterogeneidad intrínseca y adquisición de mecanismos moleculares subyacentes a su diseminación como efectores metastásicos en cáncer colorrectal (CCR).

Mediante fenotipificación de células híbridas utilizando secuenciación de ARN monocelular integrativa (scRNA-seq), inmunofluorescencia cíclica (cyCIF) y ensayos funcionales con un modelo in vitro de células híbridas de CCR, identificamos el factor de transcripción relacionado con Runt 1 (Runx1) como regulador central de la motilidad e invasión de células híbridas. El agotamiento de Runx1 en células híbridas suprimió la expresión funcional de proteasas, la actividad quimiotáctica y la invasión de la matriz extracelular (ECM).

Además, la inhibición farmacológica de RUNX1 en un modelo in vivo redujo el crecimiento del tumor híbrido y la diseminación hacia la sangre periférica, atributos clave de la diseminación metastásica de la enfermedad. En pacientes con CCR, se identificaron células híbridas RUNX1+ tanto en el tumor primario como en la sangre periférica, donde las células híbridas circulantes (CHCs) exhibieron fenotipos enriquecidos de migración y transición epitelial-mesenquimal (EMT). En conjunto, estos hallazgos revelan un papel mecanístico de RUNX1 en la conducción del comportamiento invasivo de híbridos tumor-inmune y destacan las CHCs diseminadas como un contribuyente poco reconocido a la diseminación metastásica y un biomarcador no invasivo prometedor para la progresión tumoral.